CH500200A

CH500200A - Verfahren zur Herstellung von 2-(Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazolen

Info

Publication number: CH500200A
Application number: CH1265267A
Authority: CH
Inventors: Kollonitsch Janos; Frank Verdi Vincent
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1966-09-12
Filing date: 1967-09-11
Publication date: 1970-12-15
Also published as: NL6711399A; GB1170176A; US3471511A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazolen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminophenyl)-4-(5)-nitroimidazolen aus entsprechenden 2-(Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazolen.

Die 2-Fluorphenyl-5-nitroimidazole, welche in l-Stel lung einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest aufweisen, be sitzen antiparasitische Aktivität und werden speziell für die Behandlung von durch Protozoen erregte Krankheiten verwendet. Sie sind daher wirksam bei der Behandlung einer unter dem Namen Histomoniasis bekannten Geflügelkrankheit, welche durch den Protozoenparasiten Histomonas Meleagridis hervorgerufen wird. Diese Krankheit, bekannt unter dem Namen Truthuhnkrankheit oder Enterohepatitis, ist für die industriell betriebene Truthuhnzucht ein ökonomisch ernst zu nehmendes Problem. Die genannten Nitroimidazolverbindungen sind zudem aktiv gegen den Mikroorganismus T. Vaginalis, weshalb sie auch zur Behandlung von durch diesen Protozoenparasiten hervorgerufenen Vaginalinfektionen verwendet werden können.

Bei der Herstellung dergenannten 2-(Fluorphenyl)-4 (5)-nitroimidazole wird die entsprechende 2-Aminophenyl verbindung halogeniert. Die erhaltene 2-Fluorphenylverbindung kann dann zur Einführung einer Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe in 1-Stellung mit solche Gruppen abgebenden Mitteln zur Herstellung der gewünschten 1-substituierten 2-Halogennitroimidazolen umgesetzt werden.

Verfahren zur Überführung von Aminophenylverbindungen zu den entsprechenden Fluorphenylverbindungen sind bereits bekannt. So kann diese Überführung z.B. nach einer in der Literatur (siehe Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Vol 5/3, S. 213) beschrie benen Modifikation der Sandmeyerreaktion durchgeführt werden. Diese Reaktion umfasst die folgenden Schritte: Auflösen des aromatischen Amins in flüssigem Fluorwasserstoff, Zugabe von NaNO2, dann Rühren der Lösung während ungefähr eines Tages bei Raumtemperatur. Das so erhaltene aromatische Fluorid kann dann aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Das eben beschrie bene Verfahren ist aber nicht allgemein anwendbar. Viele aromatische Amine können mittels dieser Methode nicht in die entsprechenden Fluoride übergeführt werden (siehe J. Chem. Soc., Vol 72, S. 4809 (1950)].

Im besonderen ist diese Methode unbrauchbar zur Umwandlung von 2 -(Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazol in das entsprechende 2-(Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazol. Wenn zu in flüssigem Fluorwasserstoff gelöstem 2-(Aminophenyl)-4(5)- nitroimidazol Natriumnitrit hinzugegeben und dann die Reaktionsmischung bis zu 3 Tagen stehengelassen wird, ist die Produktionsmenge an gewünschtem Material nicht erwartungsgemäss. Trotz Anwendung vorsichtiger Methoden zur Isolierung des gewünschten Stoffes aus obigem Reaktionsgemisch erhält man wegen der Bildung des entsprechenden Diazoniumsalzes nur ein Produkt bestehend aus ziegelroten Kristallen. Diese Umstände zogen nun die Suche nach einem verbesserten Verfahren zur gewünschten Überführung nach sich.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein verbessertes Verfahren zur Überführung von 2-(Aminophenyl)-4(5) -nitroimidazolen in 2-(Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazolen in guten Ausbeuten.

Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässe Überführung von aromatischen Aminen in entsprechende Fluorphenylverbindungen in flüssigem Fluorwasserstoff unter Verwendung von NaNO2 nicht ohne Erhöhung der Temperatur und somit Erhöhung des Druckes durchgeführt werden kann. Das erfindungsgemässe Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(Aminophenyl) -4(5)-nitroimidazol in einem Überschuss an flüssigem Fluorwasserstoff löst und anschliessend NaNO2 hinzugibt, dann die Mischung auf eine Temperatur von mindestens 500C erhitzt, wobei der Druck so eingestellt wird, dass das Reaktionsgemisch in flüssiger Phase verbleibt. Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt zweckmässig im Autoklaven bei Temperaturen, die zwi schen 50 und 1500C liegen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird beispielsweise wie folgt verfahren: Die Aminophenylverbindung wird zuerst in einem Überschuss an flüssigem Fluorwasserstoff gelöst, wobei der Fluorwasserstoffgehalt beispielsweise der 10 bis 100 fachen Menge, der zur Fluorierung nötigen stöchiometrischen Menge entspricht. Dann wird unter Kühlen eine stöchiometrische Menge NaNO hinzugegeben, worauf die Reaktionsmischung auf eine Temperatur, die oberhalb 500C liegt, gebracht und der Druck dermassen eingestellt wird, dass im Reaktionsgemisch die flüssige Phase beibehalten wird. Die erhöhte Temperatur wird bis zur Beendigung der Reaktion beibehalten.

Das erhaltene Endprodukt wird sodann aus der abgekühlten Reaktionsmischung isoliert. Z.B. wird das gebildete 2-(Fluorphenyl-4(5)-nitroimidazol aus der Reaktionsmischung isoliert, indem daraus das überschüssige HF abgedampft, und dann der Rückstand mit Wasser gewaschen und das Produkt getrocknet wird.

Beispiel
23 ml flüssiges HF werden in einen mit Teflon ausgefütterten 85 ml fassenden Kolben gegeben, danach werden 6,5 g 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazol (0,0319 Mol) darin aufgelöst, worauf verteilt über ein lOminütiges Intervall 2,2 g (0,0319 Mol) Natriumnitrit hinzugegeben werden. Während der Zugabe von NaNO2 wird die Lösung unter Kühlen auf einem Eisbad gerührt. Die so erhaltene Lösung wird dann in eine rostfreie Stahlbombe (stets mit Teflon ausgefüttert) gegeben und auf 1000C erhitzt und während ungefähr 16 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Der Dampfdruck von reinem HF liegt bei dieser Temperatur bei 100 psia, trotzdem der Druck in der Bombe durch die Stickstoffentwicklung während der Reaktion ansteigt (theoretischer Wert bei Standartbedingungen 0,0721 at).

Nachdem die Erwärmungsperiode in der Stahlbombe abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgut auf Raumtemperatur gekühlt, dann der überflüssige Fluorwasserstoff abgedampft und zum Rückstand 30 ml Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag welcher das gewünschte 2- (p-Fluorphenyl) -4(5) -nitroimid- azol ist, wird abgekühlt, dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 5,1 g des gewünschten Produktes mit einem Smp. von 219 - 2220C gewonnen werden. Die Ausbeute beträgt dabei ungefähr 77% des theoretischen Wertes. Die gleiche Arbeitsweise kann auch zur Überführung von 2-(o-Aminophenyl)-und von 2-(m -Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazol in 2-(o-Fluorphenyl)bzw. 2-(m-Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazol erfolgen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2- (Fluorphenyl)-4(5)- -nitroimidazolen aus den entsprechenden 2-(Aminophenyl)-nitroimidazolen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anlinophenylverbindung in einem Überschuss an flüssigem Fluorwasserstoff löst und anschliessend NUN02 zusetzt, die erhaltene Mischung auf mindestens 500C erwärmt und den Druck so einstellt, dass im Reaktionsgemisch die flüssige Phase erhalten bleibt, worauf die Reaktionsmischung gekühlt und die entstandene Fluorphenylverbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Erwärmung im Autoklaven bei Überatmosphärendruck auf 50 bis 1500C erfolgt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 2-(p-Fluorphenyl) -4(5)-nitroimidazol von 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazol ausgeht.