Verfahren zur Herstellung von haltbaren übersättigten Calciumgluconatlösungen
| In der Patentschrift 472 3:1C ist ein Ver- |
| fahren zur Herstellu.ng von haltbaren über- |
| sättigten Lösungen von reinem Calciumgluco- |
| nat beschrieben. |
| In weiterer A.u:s:bild-un#a dieses Verfahrens |
| wurde mm diie überraschende Beobachtung |
| gemacht, daß es gelingt, auch bei Gegenwart |
| anderer gelöster Substanzen, sogar von star- |
| ken Elektrolyten, übersättigte Calei@timgIuco- |
| natlösun:gen herzustellen und nach :dem Ver- |
| fahren des Hauptpatents haltbar zu machen. |
| Die: erwartete aus:s.alziernde Wirkung :der Zu- |
| sätze als @"er;anlassti:n:g zur Kristallbildung |
| des ('alciti.m"lucon:ats tritt nicht ein. |
| Diese Erfindung ist für die Therapie be- |
| d,eutungsvoll, da sie erlaubt, die verschieden- |
| sten Injektionspräparate mit der reizlosen |
| und auch i:ntrav.enös im Vergleich zu Cal- |
| ciumchloriA weniger gefährlichen Calcium- |
| gluconatlös.ung in bequemer Weise zu koniibi- |
| nieren überall da, wo diese Medikamente, in- |
| tramusculär verabreicht, durch Calcium in |
| ihrer Wirkung entweder unterstützt oder in |
| ihren Nebenwirkungen abgeschwächt werden |
| sollen. |
| Unter ,d,;--n in Betracht kommenden Stoffen |
| sollen, uni die lUann.igfaltigkeit der Anwen- |
| äung des vorliegenden Verfahrens zu zeigen, |
| die folgenden angeführt werden: |
| Metallsalze der Alkalii- und Erdalkali- |
| gruppe, wie Natriumchlorid, Natriumsalicylat. |
| Natrittingly-cerinopliospliat, Nat.ri.tiinkal:ody- |
| lat, N atriumcholat. N atriunniucleinat,Lithiuin- |
| oitrat, Cialci@um:-lycer@inopliospliat, Strontittm- |
| gluconat; Schwermetalisalze: Cad:miumgluco- |
| nat, Eisentgliconat, ,die gebräuchlichen Kom- |
| binationen von Ei.s.en mit Arsen, Nickelgluco- |
| nat, :geeignete 1-Ian,ga.n-, Arsen-, Antimon-, |
| Quecksilber- und Siilberverl)in,d!ungen, Wis- |
| mut, ferner Alkaloidie, z. B. zeeigii;ete Salze |
| des Atropins, Chinins; Chinolinderivate, |
| wie Halogenoxychinolinsulfosäuren, sowie |
| j-Alkoxy-8-aminochinoline und ihre N-Sub- |
| stitut.ionsprodukte, Salze des Codeins. Cotar- |
| nins, Emetins, Ephedrins, Ergotamins, Hydr- |
| astins, Papaverins, Pilocarpins, Sparteins, |
| Stryclin(i,ns; Coffeiin und Theobromin und |
| ihre Doppelverbindungen mit N atr.i,um:beri- |
| zoat oder -salicylat; von chemisch-therapeu- |
| t:sch verweadeten Farbstoffen als Beispiele |
| @f,etlivlenblau, Trvpa.n.blau, die Acrn:dn.nfarb- |
| stoffe; von natürliclienGlycos:i;d,en: Digitoxin, |
| Strophant)in; auch löslicih.e Y,er.bnndungoe:n |
| substituierter Barbit.ursäuren und ,der Ant.i- |
| pyretica, ferner Lokalanästhetica vom Amino- |
| benzoesiiiur.etyptis, wie auch die verschioden- |
| sten andern @in dier In jekt@ionsthierapie ver- |
| wendeten Stoffe, wie Glyceriin, Glucose, Gela- |
| Mine, Paraldiehydi, Hexamethylentetramin, |
| Thyroxin, Pyridin-p-carbonsäurediäthylamid, |
| Pentamethylentetrazol, alkylierte zyklische |
| Ketone, Campher und viele Sterine, z. B. |
| Ergosterin, und andere mehr. |
| Ungeeignet isdnd natürlich Zuisätze, idiie ent- |
| weder selbst zu wenig löslich sind, oder solche, |
| die mit Calciu.mgliuconiat so reagieren, daß |
| schwer lösliche Verbindungen entstehen, und |
| solche, idie .bei idem notwendigen Erwärmen |
| der Calciumgliuconiatlösunagen, Idas für die |
| Haltbarkeit edler übersätfigten, Lösungen Vor- |
| aus-setzu.ng ist, an Wirksamkeit einbüßen. Es |
| hat sich übrigens gezeigt, daß es, nm die |
| Kristafisationskieime zu v.ern@ichten, nicht |
| nötig ist, .in jedem Fald auf höhere Tempera- |
| turen, z. B. auf ioo° C, zu erhitzen. Ein- |
| oder mehrfaches Erwärmen, z. B. auf 5o bis |
| 7o° C, genügt in manchen Fällen schon, um |
| den Eintritt der Kristallisation ides Calciium- |
| gluconats zu verhindern, was bei hitze- |
| empfinidilichen Substanzen wichtig ist. |
| Die folgenden Beispiele, die noch beliebig |
| vermehrt werden könnten, sollien zeigen, in |
| welcher Weise es gelingt, haltbare übersät- |
| tigte Calciumgluconiatlöisungen" die glenoh- |
| zeitig Substanzen aus verschiedensten Kör- |
| perklassen !enthalten, herzustellen. |
| In etwa i121 heißem Wasser werden |
| ziunächist Zoo g Calciiumgiluconat und hierauf |
| Zoo g chemisch reines Kochsulz aufgelöst. |
| Man ergänzt dias Flüsisigkaitsvolumen auf |
| 2,01, füllt die Lösung heiß in Ampullen |
| ab und erhitzt diesle nach idem Zusalimielzen |
| an zwei aufeinanderfolgenden Tagen je |
| 2 Stunden lang auf etwa 95°C. Die Lösung |
| in den Ampullen zeigt auch nach Monaten |
| noch keine Ausscheidung. |
10,0 g Calcium@gluconat und alsdann 2o,o g N,atrium,salicylat werden
in heißem Wasser ad ioo ccm aufgelöst, in Ampullen abgefüllt und diese an drei aufeinanderfol.genden
Tagen je i Stunde auf 70° C erwärmt; die Lösung bleibt auch nach dem Erkalten klar,
während nicht erhitzte Kontrollen bald auskristailliiisiiertes Calciiumigluconat
aufweisen.
Gleichie Teile von Magn.eisium- und Calciuüigluconat werden in so viel heißem Wasser
aufgelöst, daß die Lösung, kalt gemessen, in io ccm i,o g von jedem der Salze enthält.
Sie wind lmiß in, Ampullen abgefüllt und hierauf an zw.eii aufeinanderfolgenden
Tagen
| je 2 Stunden auf etwa 95°C erwärmt. |
| Die Lösung bleibt nach idem Erkalten ohne |
| Ausscheidung. |
| Beispiel d. |
| Eine haltbare Lösung ider beiden In iihrer |
| Wirkung in manchler Beziehung ähnlichen |
| Metalle Calcium und Strontium in Form |
| ihrer Gluconute ierhält man., wenn man 5,o g |
| Calciu@mgluconat und 5,o g Str.onti@uin;gIuco- |
| nat in heiß,em Wasser auflöst und ,die auf |
| ioo ccm eraä@nzte Lösung noch warm in Am- |
| pullen abfüllt und ein oder, wenn: not.ig. |
| mehrere Male auf 5o bis 9o° C erwärmt, bis |
| die Lösung beim Lagern klar bleibt. |
Be ispie15
| Wise in idem eben angeführten Beispiel ge- |
| lingt os, durch Auflösen von je i,o g Ca;d- |
| miiiumgIlucon:at oder N.ickelglucon at oder |
| Ferrogluconat in ioo ccm einer heißen io- |
| volumprozentigon Calciium@glnieouiiatilös:ung. Ab- |
| füllen edier heißen Lössiun;g in heißen Ampullen |
| usw., haltbare Lösungen zu erzeugen. |
o,5 g Brechweiinstein werden in ioo ccm einer heißen i ovolumprozentigen Calciumgluconatlösung
aufgelöst, die Lösung heiß in Ampullen oder Fläschchen. abgefüllt, idie Behälter
hermetisch verschlossen und mehrmals in kurzen Abständen i bi-s 2 Stunden auf 6o
bis 9o° C erwärmt. Die Lösung bleibt nach dem Erkalten klar.
o,3 g Codeinhydrochlorid oder 5,o g Chininhydrochlorid oder 2,o g Coffein oder 0.,2
g C.otarninliydrochlioriid -,verdien
11 1, ccm einer heißen Lösung von i
ovolumprozentigem Calciumgluconiat aufgelöst, die heiße Lösung in Ampullen oder
andere geeignete Behälter abgefüllt, lierinetiisch, z. B. ,durch Zuschme,lzen oder
mit Gummikappen, verschlossen und mehrere Male an aufeinanderfolgenden Tagen auf
6o bis 70° C je etwa i Stunde lang erwärmt. Die Lösungen zeigen diann beim Erkalten
keine Ausscheidungen, während nicht erhitzte, ebenfalls heiß gefüllte Behälter .schon
nach kurzer Zeit eine ,deichte Kri,stallnsation von Calciumgluconat zeigen. Beispiel
8
| Coffeinnatriumsalicylat (7,5 g) liefert mit |
| ioo ccm einer heißen iovolumprozentigen |
| Calci;urrngluconatlösung gleicherweise eine |
| haltbare Lösung. |
| Beispiel .-9 |
| Methylenblau med. (i,og) oder Trypanblaü |
| (i,o g) oder 2-Äthoxy-6, 9-diaminoakridi- |
| nium;Iaktat (z,o g) -in ioo ccm einer heißen, |
| iovolumprozentigen Calciumgluconatlösung |
| aufgelöst, «arm .in geeignete Behälter, wie |
| Fläschchen oder Ampullen, abgefüllt, herme- |
| tisch, z. B. durch Zuschm@elzen, verschlossen |
| und ein- oder, wenn xrötig, mehrmals auf |
| 5o bis 95°C erhitzt, liefern Lösungen, die |
| auch bei längerem Stehlen keine A@usisch,ei- |
| dun:gen von C',aleiumgluconat zeigen, während |
| clfe nicht erhitzten Kontrollen schon in kur- |
| zer Zeit kristallisieren. |
| i,0 g p-Aminobenzoesäurediäthylamino- |
| leuci@nole.st,erm,et>hanis@ulfonat wird in ioo ccm |
| einer heißen i ovolumprozentigen Calcium- |
| gluconatlösung aufgelöst. N:aehdreimaligem, |
| je ein- bis zweistündigem Erwärmen auf |
| 6o bis 70° C bleibt die Kr,istzillisation des |
| Calci,ti.mglticonats aus. |
| Beispiel ii |
| Auch Lösungen, die analog bereitet und |
| neben i ovolumprozentigem Calciumgluconat |
| in iooccm noch io,og Hexamethyle@ntetramin |
| oder io,o:g Glycerin oder io,og Gelatine |
| oder soggar 30,0:g Glucose enthalten, konnten |
| auf @diie beschriebene Weise haltbar gemacht |
| werden. |