DE3820270A1 - Verwendung von 5-(isopropyl)-2'-(ss-desoxy)-uridin - Google Patents

Verwendung von 5-(isopropyl)-2'-(ss-desoxy)-uridin

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin.
Bekanntlich nimmt die Zahl der Infektionen, die durch Herpes-Viren verursacht werden, trotz umfassender ärztlicher Aufklärungsprogramme und neuer Ergebnisse in der Chemotherapie, stetig zu. Aus diesem Grunde besteht ein ständig zunehmender Bedarf an antiviralen Präparaten für den inneren Gebrauch, wie Tabletten, Injektionslösungen und Infusionslösungen (Saral, R. et al: N. Eng. J. Med. 305 [1981], 63 bis 67). Auch äußerlich anwendbare Präparate werden in steigendem Maße in der Therapie von Herpes-Infektionen verwendet.
5-(Substituierte 2′-(Desoxy)-uridin, welche im Substituenten auch Halogenatome aufweisen, wie (E)-5-(Chlorvinyl)-2′-(desoxy)-uridin, (E)-5-(Bromvinyl)-2′-(desoxy)-uridin und (E)-5-(Jodvinyl)-2′-(desoxy)-uridin, sind sehr wirksame Verbindungen gegen Herpes-Viren (De Clercq, E. und Walker, R. T.: Pharm. Therapy 26 [1984], 1). Von den 5-(substituierten) 2′-(Desoxy)-uridinen, die Halogenatome aufweisen, wurde auch 5-(Jod)-2′-(β-desoxy)-uridin (IDU) als Wirkstoff, ungeachtet seiner ungenügenden chemischen Beständigkeit und der Toxizität seiner Zerfallprodukte, in zahlreichen antiviralen Präparaten in die medizinische Praxis eingeführt (Prusoff, W. H. und Goz, B.: in Sartorelli, A. C. und Jones, D. G.: Antineoplastic and Immunosuppressive Agents, Part II, pp. 272 bis 347, Springer Verlag, New York, 1975).
Unter den Pyrimidinderivaten wurden auch 5-(Alkyl)-2′-(β-desoxy)-uridine auf ihre antivirale Wirkung untersucht. Bei in vitro-Bedingungen zeigten diese Verbindungen eine viel niedrigere Wirksamkeit als die Halogenderivate (De Clercq. E. et al.: Curr. Chemother., [1978], 324 bis 327).
Von E. De Clercq wurden in vitro-Prüfversuche mit 5-(substituierten) 2′-(Desoxy)-uridinen gegen den Virus Herpes simplex Typ 1 (HSV 1) wie folgt durchgeführt (Proc. of the 4th Int. Round Table on Nucleosides, Nucleotides and Their Biological Applications; Antwerpen, 1981).
Aus humanen Embryo-Zellen frisch isolierte Fibroblast-Zellkulturen wurden mit dem Herpes-Virus HSV-1 (im Schrifttum auch als HIL bekannt) infiziert. Durch Verändern der infizierenden Virus-Konzentration wurde die Virus-Dosis bestimmt, die eine zytopathogene Wirkung bei 50% der infizierten Kulturen verursachte [TCID₅₀ (tissue culture infective dose 50%)]. Zellkulturen wurden in der Weise infiziert, daß die Virus-Konzentration der TCID₅₀ entsprach, und zu diesen infizierten Kulturen wurden Konzentrationsreihen der einzelnen 5-(substituierten) 2′-(Desoxy)-uridine in Lösung in der verwendeten Nährlösung zugegeben. (Nährlösung: Minimal Essential Medium Eagle [MEM, GIBCO] with Earles Salts, unter Zugabe von 10 Gew.-% Kalbserum, 10 IE/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, pH-Wert: 7,4). Mit dieser Verfahrensweise konnte die Mindesthemmkonzentration des Wirkstoffes bestimmt werden, die den TCID₅₀-Wert des Virenstammes um 1 logarithmische Einheit herabsetzte. Die mit dieser Verfahrensweise erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Untersuchte Verbindung
Mindesthemmkonzentration gegen HSV 1 in µg/ml
5-(Bromvinyl)-2′-(β-desoxy)-uridin [BVDU]
0,008
5-(Äthyl)-2′-(β-desoxy)-uridin [EDU] 0,5
5-(Jod)-2′-(β-desoxy)-uridin [IDU] 0,13
5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin [IPDU] 4
Die Daten der obigen Tabelle 1 zeigen, daß 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin der Formel I [IPDU] eine um 1 Größenordnung niedrigere Wirksamkeit gegen Herpes-Viren hat als die anderen 5-(Alkyl)-2′-(β-desoxy)-uridine, das heißt, daß es gegen den Virus Herpes simplex in vitro praktisch unwirksam ist. Diese Feststellung steht mit der Behauptung von K. K. Gauri und R. D. Walter (Chemotherapy 18 [1973], 269), nach der 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin in der Therapie gegen den Herpes-Virus unbrauchbar ist, in gutem Einklang.
Die bekannte Verbindung 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin kann nach Verfahren, die im Schrifttum zum Beispiel von Szabolcs A., Sági J. und Ötvös L. (Carbohydrates, Nucleosides and Nucleotides 2 [1975], 197 bis 211; Nucleic Acids Res. 1 [1975], 49 bis 52) beschrieben sind, hergestellt werden. Diese Verbindung zeigt die folgenden physikalischen Eigenschaften: Sie ist ein weißes, kristallines, geruchsloses Pulver mit einem leicht bitteren Geschmack. Schmelzpunkt: 181 bis 183°C. Löslichkeit bei Raumtemperatur: in Wasser (7,9 mg/ml), in Methanol (25,4 mg/ml) und in Äthanol (11 mg/ml) löslich; in Benzol, Chloroform und Diethyläther praktisch unlöslich. Sie kann jahrelang bei Raumtemperatur ohne Zersetzung aufbewahrt werden.
Dünnschichtchromatographie der Substanz auf Silicagel-Platten vom Typ Si60 (Merck) in einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 95 : 5 ergab einen Rf-Wert von 0,43. Das UV-Absorptionsmaximum wurde bei 267,4 nm gemessen. Der Extinktionskoeffizient beträgt 9500 ± 400; n = 50.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verwendung eines 5-(substituierten) 2′-(Desoxy)-uridines zur Herstellung von äußerlich anzuwendenden antiviralen Arzneimitteln, insbesondere gegen Herpes-Viren, mit höherer Wirksamkeit zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin auf die Haut aufgetragen in der Haut angehäuft wird und so ausgezeichnete antivirale Eigenschaften zeigt.
In der folgenden Tabelle 2 sind die Ergebnisse von pharmakokinetischen Untersuchungen zusammengestellt.
Die Versuche wurden mit ¹⁴C-markiertem 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin durchgeführt.
Tabelle 2
Die in der obigen Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß die ganze Menge des mit einem äußerlich anzuwendenden Präparat auf die Haut aufgetragenen 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridines in 15 Minuten in die Haut eindrang, also die Resorption sehr schnell war, und daß entgegen den Erwartungen 20 bis 25% der resorbierten Menge des Wirkstoffes in der Haut angehäuft wird und seine Konzentration über 8 Stunden praktisch konstant bleibt.
Ferner beruht die Erfindung auf der überraschenden Feststellung, daß sich das Anhäufen des Wirkstoffes in der Haut als sehr selektiv erwiesen hat. Dies bedeutet, daß 75 bis 80% der aufgenommenen Dosis in den Blutkreislauf und in die verschiedenen Organe eintritt, von wo es rasch entfernt wird. In den Organen, die in der folgenden Tabelle 3 aufgezählt sind, fällt die Konzentration von 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin in 3 bis 6 Stunden unter die Nachweisgrenze.
Tabelle 3
Die Daten der obigen Tabelle 3 zeigen deutlich, daß die radioaktiv markierte Substanz von den aufgezählten Organen hauptsächlich in der Haut angehäuft wird, das heißt, daß die Resorption von 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin in den Hautgeweben selektiv ist.
Weiterhin beruht die Erfindung auf der überraschenden Feststellung, daß 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin im Gegensatz zu anderen Pyrimidin-Nukleosiden, deren medizinische Anwendung bekannt ist, gegen solche Nukleoside spaltenden Enzyme, welche die Nukleoside unter Bildung der Base und von 2-(Desoxy)-ribose-1-phosphat spalten, auffallend stabil ist. Dies wurde sowohl durch enzymatische Reaktionen (siehe die Figur) als auch mit in vivo durchgeführten Metabolismus-Versuchen mit ¹⁴C-markiertem 5-(Isopropyl)-2′-(b-desoxy)-uridin nachgewiesen.
Die Figur zeigt die Spaltungsgeschwindigkeit vom Thymidin, 5-(Äthyl)-2′-(β-desoxy)-uridin (EDU) und 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin (IPDU) durch das Enzym Thymidin-Phosphorylase.
In der folgenden Darstellung werden die aus dem Urin von Mäusen isolierten Metabolite gezeigt. Die Versuchstiere wurden vorher mit 200 mg/kg 5-(Isopropyl)-2′-(b-desoxy)-uridin (IPDU) der Formel I intraperitoneal (i. p.) behandelt.
Darstellung der Verteilung der im Urin von mit 200 mg/kg 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin [IPDU] intraperitoneal behandelten Mäusen identifizierten Metabolite
Diese Darstellung zeigt, daß 80 bis 85 Gew.-% des 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridines ungespalten aus dem Organismus entfernt werden, während nur 2 bis 5 Gew.-% als 5-(Isopropyl)-uracil und 10 bis 15 Gew.-% als 5-[1′-(Methyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]-2-(desoxy)-uridin den Körper verlassen.
In den Versuchen wurde auch nachgewiesen, daß 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin praktisch nicht toxisch ist, und daß es keine Mutagenität oder teratogenen Wirkungen zeigt. Auch bei Verwendung der vielfachen Menge der therapeutischen Dosis konnten keine Hautverletzungen oder allergischen Reaktionen nachgewiesen werden. Auf Grund dieser vorteilhaften Eigenschaften kann das 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin als Wirkstoff von antiviralen, hauptsächlich gegen Herpes-Viren wirksamen, Arzneimitteln für dermatologische Zwecke verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin der Formel
zur Herstellung von äußerlich anzuwendenden antiviralen Arzneimitteln.
In diesen Arzneimitteln liegt das 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin zweckmäßig in Mengenanteilen von 0,02 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 bis 2,0 Gew.-% im Gemisch mit 1 oder mehr, in äußerlich anwendbaren Arzneimittelpräparaten üblichen Trägersubstanz(en), Lösungsmittel(n), Verdünnungsmittel(n) und/oder anderen Zusatzstoff(en) vor.
Sie können durch Vermischen der Bestandteile nach üblichen Verfahren der pharmakologischen Technik bereitet werden.
Nach einer speziellen Ausführungsform der Erfindung erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Herstellung von Ophthalmica.
In den letzteren Arzneimitteln liegt das 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin vorzugsweise in Mengenanteilen von 0,1 bis 1,0 Gew.-% zusammen mit 1 oder mehr in äußerlich anzuwendenden ophthalmologischen Arzneimittelpräparaten üblichen Trägersubstanz(en), Lösungsmittel(n), Verdünnungsmittel(n) und/oder anderen Zusatzstoff(en) vor.
Die durch die erfindungsgemäße Verwendung erhaltenen Arzneimittel zeigen eine bemerkenswerte antivirale Wirksamkeit. Sie können in verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen, wie in Form von Salben, Gelen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, Sprays und Pflastern, vorliegen. Der Wirkstoffgehalt wird der Behandlung und der Verfahrensweise des Auftragens entsprechend gewählt.
In den durch die erfindungsgemäße Verwendung erhaltenen Arzneimitteln kann beziehungsweise können als Trägerstoff(e) in erster Linie Lanolin, Vaseline, 1 oder mehr Polyäthylenglykol(e), Glycerin, 1 oder mehr Wachs(e), Wasser und/oder 1 oder mehr organische[s] Lösungsmittel, wie Äthanol, verwendet werden. Je nach der Art des Präparates kann beziehungsweise können auch 1 oder mehr Stabilisator(en), Emulgiermittel, oberflächenaktive Substanz(en), Farbstoff(e) und/oder andere[r] Zusatzstoff(e) eingesetzt werden.
Die durch die erfindungsgemäße Verwendung erhaltenen Arzneimittel können zusätzlich zum 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin auch andere biologisch aktive Substanzen, zum Beispiel Antiphlogistica, wie Chloramphenicol, die Haut beruhigende Substanzen, wie Azulen, und/oder die Haut trocknende Substanzen, wie Zinkoxyd, enthalten.
Toxikologie und Untersuchung der Haut-Unschädlichkeit Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen bestimmt. Das 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin wurde 14 Tage lang intraperitoneal verabreicht und es wurden die folgenden LD₅₀-Werte beobachtet:
Mäuse: 920 mg/kg
Ratten: 820 mg/kg
Kaninchen: 2 000 mg/kg
30tägige Toxizität an Ratten
Den Tieren wurde eine tägliche Dosis von 5 bis 50 mg/kg des 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridines intraperitoneal verabreicht. Während der Untersuchungsperiode (30 Tage) wurden keine Unterschiede zwischen den behandelten und unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltieren beobachtet. Es waren keine Unterschiede in Gewichtszunahme und Futtereinnahme und keine Schädigung des Nervensystemes und keine Todesfälle zu beobachten. Die Ergebnisse der Sektion zeigten keine toxische Wirkungen zuzuschreibenden Veränderungen.
6wöchige akute und subakute toxikologische Untersuchungen an Kaninchen
Den Tieren wurde eine tägliche Dosis von 3 bis 30 mg/kg des 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridines intraperitoneal verabreicht. Es wurden keine toxischen Symptome, Körpergewichtsveränderungen oder Todesfälle während der Behandlung (6 Wochen) und in der zusätzlichen 2 Wochen langen Beobachtungsperiode beobachtet. Bei der Sektion wurden keine histologischen Veränderungen gefunden.
Bestimmung der mutagenen und carcinogenen Wirkung mit dem Ames-Prüfversuch
Diese Untersuchungen wurden mit Mutanten von Bakterien Salmonella typhimurium durchgeführt. Sowohl wäßrige Lösungen oder Suspensionen mit Konzentrationen von 0,125 bis 8,0 Gew.-% des 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridines als auch die feste gepulverte Form dieses Wirkstoffes wurden bei den Versuchen eingesetzt. Es wurden der Diffusions-Reversions-Prüfversuch, der Flüssigkeits-Reversions-Prüfversuch (Ames, B. N. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 71 [1973]), 2281 und Prüfversuche mit anderen S9-Fraktionen (Ames, B. N. et al.: Mutation Res. 31 [1975], 347) bei diesen Untersuchungen durchgeführt. Es wurden weder mutagene, noch carcinogene Wirkungen festgestellt.
Untersuchung von mutagenen, teratogenen und embryotoxischen Wirkungen unter in vivo-Bedingungen
Diese Untersuchungen wurden durch Anwendung des Prüfversuches "Mouse Spot Test" von Roussel (Roussel, L. B. und Majos, M. H. Genetics 42 [1957], 161; Russel, L. B. et al.: Mutation Res. 86 [1981], 355) an C57/BL-Mäusen durchgeführt. Das 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin wurde in Konzentrationen von 460 beziehungsweise 230 mg/kg in physiologischer Kochsalzlösung eingesetzt. Bei der Dosis von 230 mg/kg, die das 45fache der therapeutischen Dosis ist, konnten weder teratogene, noch mutagene oder embryotoxische Wirkungen beobachtet werden.
Resorptions-Prüfversuch
Die Untersuchungen wurden an weißen männlichen CFLP-Mäusen mit Körpergewichten von 23 bis 25 g unter Verwendung einer Salbe, die nach dem Beispiel 1 hergestellt wurde und 0,8 Gew.-% ¹⁴C-markiertes 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin enthielt, durchgeführt. Die Salbe wurde in einer Dosis von 50 mg/Tier verwendet. Bei jedem Versuch wurden 5 Tiere eingesetzt. Die Bauchhaut der Tiere wurde mit "Depilan" (Produkt der Firma Hamol International, Krk, Jugoslawien) enthaart. 24 Stunden nach der Enthaarung wurden die Tiere auf dem Rücken liegend fixiert und die Salbe auf die enthaarte Fläche aufgetragen. Die fixierten Tiere wurden 8 Stunden lang in Metabolismus-Kammern gehalten, dann wurde die behandelte Fläche abgewischt und die Fixierung der Tiere aufgehoben. Die Tiere konnten sich nunmehr bis zum Ende der Beobachtungsperiode frei bewegen. Die Beobachtungszeiten waren 15, 30, 60, 120, 180, 360, und 480 Minuten. Die im abgewischten Material zurückgebliebene Radioaktivität und die in den verschiedenen Körperteilen und Organen der behandelten Tiere (Haut, Blut, Leber, Milz und Niere) aufgenommene Radioaktivität wurden zusammen mit der Radioaktivität im 24 Stunden lang gesammelten Urin bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4
Wie es die Daten in der obigen Tabelle 4 zeigen, hat sich die Radioaktivität der resorbierten Substanz nach den ersten 15 Minuten kaum verändert. Die Messung der Radioaktivität in der Haut, im Blut und in den anderen Organen zeigt, daß 20 bis 35 Gew.-% des Wirkstoffes der Salbe resorbiert wurden und 65 bis 80 Gew.-% der resorbierten Menge rasch aus den verschiedenen Körperteilen entfernt wurden. Die Ergebnisse zeigten, daß 3 Stunden nach der Behandlung nur Spuren des radioaktiven Materiales im Körper vorhanden waren.
Andererseits war das radioaktive Material in der Haut stark angehäuft und seine Konzentration blieb über 8 Stunden praktisch konstant, wie es aus der weiter oben stehenden Tabelle 2 hervorgeht.
Toleranz-Prüfversuch
Es wurden Untersuchungen an weißen Mäusen mit Körpergewichten von 25 bis 30 g durchgeführt. Sowohl Tiere mit intakter Haut als auch solche mit aufgeritzter Haut wurden bei diesem Prüfversuch eingesetzt. Über eine Periode von 6 Wochen wurden 2 bis 3 cm² der Haut der zu untersuchenden Tiere täglich mit einer durch die erfindungsgemäße Verwendung erhaltenen Salbe, die 2,5 Gew.-% 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin enthielt, behandelt. Die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe wurde mit einer Salbe, die keinen Wirkstoff enthielt (Placebosalbe), behandelt.
Nach der Behandlung wurden die Tiere noch 2 Wochen unter Beobachtung gehalten. Keine Veränderungen (Hautirritation, Allergie-Erscheinungen oder Entzündungen) konnten an den behandelten Tieren während der Behandlung oder der Beobachtungszeit nachgewiesen werden. Histopathologische Veränderungen konnten auch nicht nachgewiesen werden.
Klinische Untersuchungen
Es wurden klinische Untersuchungen an freiwilligen Patienten, die laut Diagnose mit Herpes simplex, Herpes genitalis oder Herpes Zoster infiziert waren, durchgeführt. Je nach der Krankheit wurden die Patienten 5 bis 10 Tage lang 3 bis 5mal täglich mit dem durch die erfindungsgemäße Verwendung erhaltenen Arzneimittel behandelt. Die klinischen Untersuchungen wurden nach der "Doppelblind"-Verfahrensweise durchgeführt. Die Wirksamkeit des Präparates des Beispieles 1 wurde mit einer handelsüblichen 5-(Jod)-2′-(β-desoxy)-uridin enthaltenden Salbe und mit einer Placebosalbe, die keinen Wirkstoff enthielt, verglichen. Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.
Aus der obigen Tabelle 5 geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verwendung gegenüber dem positiven Blind- beziehungsweise Kontrollversuch und der Verwendung der Placebosalbe hervor.
Die Hauptvorteile der erfindungsgemäßen Verwendung sind wie folgt:
  • a) Der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin wird rasch und selektiv von der Haut resorbiert und in dieser angehäuft, so daß die angestrebte Wirkung mit einem Präparat, das eine niedrige Konzentration des Wirkstoffes hat, erreicht werden kann.
  • b) Wegen der äußerlichen Anwendung ist die Menge des Wirkstoffes kleiner als im Falle eines innerlich anzuwendenden Arzneimittels.
  • c) Der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff ist sehr stabil. Diese Stabilität trägt auch zu den guten Ergebnissen, welche mit niedrigen Wirkstoffgehalten erreicht wurden, bei.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Salbe für dermatologische Zwecke
5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin|8 g
Polysorbat 60 (Ph. Hg. VII. 731) 36 g
Flüssiges Paraffin 50 g
Cetyl/stearyl-alkohol (Ph. Hg. VII. 731) 80 g
Weiße Vaseline 100 g
Glycerin 200 g
Glycerinmonostearat 20 g
Weißes Wachs 4 g
p-Oxybenzoesäuremethylester 2 g
Destilliertes Wasser 500 g
Die Salbe konnte bei Raumtemperatur mindestens 2 Jahre lang unverändert aufbewahrt werden.
Beispiel 2 Gel für dermatologische Zwecke
5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin|1,0 g
Methylcellulose 4,0 g
Glycerin 20,0 g
Destilliertes Wasser 73,9 g
Natriumbenzoat 0,1 g
Äthanol (96 gew.-%ig) 0,9 g
p-Oxybenzoesäureäthylester (Nipagin) 0,1 g
Beispiel 3 Salbe für ophthalmologische Zwecke
5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin|0,8 g
Occulentum simplex 999,2 g
Die Zusammensetzung von Occulentum simplex war wie folgt:
Lanae alcoholes (Wollwachsalkohole) (Ph Hg VII; 1088)|50 g
Paraffinum liquidum (flüssiges Paraffin (Ph Hg VII; 1283) 250 g
Vaselinum album ophthalmicum (weiße Vaseline) 700 g

Claims (2)

1. Verwendung von 5-(Isopropyl)-2′-(β-desoxy)-uridin der Formel zur Herstellung von äußerlich anzuwendenden antiviralen Arzneimitteln.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ophthalmica.
DE3820270A 1987-08-07 1988-06-14 Verwendung von 5-(isopropyl)-2'-(ss-desoxy)-uridin Ceased DE3820270A1 (de)

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