NL8801411A - Uitwendig toepasbaar, antiviraal farmaceutisch preparaat dat zich ophoopt in de huid, alsmede werkwijze voor de vervaardiging daarvan. - Google Patents

Description

NL 35105-dJ/vD

X

#

Uitwendig toepasbaar, antiviraal farmaceutisch preparaat dat zich ophoopt in de huid, alsmede werkwijze voor de vervaardiging daarvan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op uitwendig toepasbare, antivirale farmaceutische preparaten die zich ophopen in de huid, alsmede een werkwijze voor de vervaardiging van dergelijke preparaten.

5 Het is alom bekend, dat het aantal infecties dat veroorzaakt wordt door herpesvirussen voortdurend toeneemt ondanks de uitgebreide medisch-opvoedkundige campagne en de huidige resultaten van de chemotherapie. Derhalve bestaat er een immer toenemende behoefte aan antivirale preparaten voor 10 inwendige toepassing, zoals tabletten, injecties, infusie-oplossingen enz. (Saral, R. et al.: N. Eng. J. Med. 305, 63-67 (1981)). Preparaten voor uitwendige toepassing worden eveneens aangewend in de therapie van herpesinfecties.

5-gesubstitueerde-2'-deoxyuridinen, welke eveneens 15 halogeenatomen in de substituent omvatten, zoals (E)-5-chloor-vinyl-21-deoxyuridine, (E)-5-broomvinyl-2'-deoxyuridine en (E)-5-joodvinyl-21-deoxyuridine zijn verbindingen die zeer effectief zijn tegen herpesvirus (De Clercq, E. en Walker, R.T.: Pharm. Therapy 26, 1 (1984)). Van de halogeen-houdende 20 5-gesubstitueerde-2'-deoxyuridinen is het 5-jood-2'-g-deoxy-uridine (IDU) ook in de medische praktijk ingevoerd als het werkzame bestanddeel in een aantal antivirale preparaten voor uitwendig gebruik, ondanks de lage chemische stabiliteit en toxische ontledingsproducten ervan (Prusoff, W.H. en Goz, B.: 25 in Sartorelli, A.C. en Jones, D.G.: Antineoplastic and

Immunosuppressive Agents, Part II, p. 272-347, Springer Verlag,

New York, 1975).

Onder de pyrimidinederivaten zijn 5-alkyl-gesubsti-tueerde-2'-3-deoxyuridinen ook beproefd op antivirale werk-30 zaamheid. Onder in vitro omstandigheden vertoonden deze verbindingen een veel lagere doelmatigheid dan de halogeenderi-vaten (De Clercq, E. et al.: Curr. Chemother., 352-354 (1978)).

E. De Clercq heeft in vitro proeven uitgevoerd met 5-gesubstitueerde-2'-deoxyuridinen tegen herpes simplex virus 35 type 1 (Proc. of the 4th Int. Round Table on Nucleosides, .8801411 t - 2 -

Nucleotides and Their Beiological Applications, Antwerpen, 1981). Vers van een menselijk embryo geïsoleerde fibroblast-celculturen werden geïnfecteerd met het herpesvirus HSV-1 (°HILrbelcËreven^Ïn^de literatuur) . Door variatie van de con-5 centratie van het infecterende virus heeft hij de dosis van het virus vastgesteld welke een cytopathogeen effect vertoonde in 50% van de geïnfecteerde celculturen (TCID^q (weefselcultuur-infecterende dosis 50%)). Celculturen werden geïnfecteerd met het testvirus in een concentratie overeen-10 komend met TCID^q, en oplossingen van elk 5-gesubstitueerd-2'-deoxyuridinecferivaat opgelost in het voedingsmedium in verschillende concentraties werden toegevoegd aan de geïnfecteerde celculturen. Voedingsmedium: Minimal Essential Medium Eagle (MEM, GIBCO) met Earles Salts. Dit werd aangevuld met 15 10% kalfsserum, 10 IE/ml penicilline en 100 yjg/ml streptomycine in zijn experimenten, bij pH 7,4. Langs deze methode kan de minimale concentratie van het werkzame bestanddeel, welke nodig is voor het doen afnemen van de TCID^q-waarde van het virus met één logaritmische eenheid, worden bepaald. De op 20 deze wijze verkregen resultaten welke de doelmatigheid van de verbindingen goed kenschetsen, zijn opgenomen in Tabel A.

TABEL A

beproefde verbinding minimum remmende concentra tie t.o.v. HSV-1 (^ig/ml) 25 5-broomvinyl-2'-deoxyuridine 0,008 (BVDU) 5-ethyl-2'-deoxyuridine 0,5 (EDU) 5-jood-2'-deoxyuridine 0,13 30 (IDU) 5-isopropyl-2'-deoxyuridine 4 (IPDU)

De gegevens in Tabel A wijzen erop, dat 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine met formule 1 (IPDU) een anti-herpesactivi-35 teit heeft die één orde van grootte lager is dan die van de andere 5-gesubstitueerde-2'-β-deoxyuridinen, en praktisch ineffectief is ten opzichte van herpes simplex virus sen in vitro. Deze vondst komt goed overeen met de bewering van K.K. Gauri en R.D. Walter (Chemotherapy J_8, 269 (1973)) , die concludeer- .8801411 ♦ - 3 - 4 den dat 5-isopropyl-2‘-8-deoxyuridine niet kan worden aangewend in de therapie van herpesvirus.

De onderhavige uitvinding beoogt thans een farmaceutisch preparaat voor uitwendige toepassing te verschaffen, 5 welk preparaat op een meer efficiënte wijze kan worden aangewend dan de eerdere preparaten voor dermatologische behandeling van de door diverse herpesvirussen veroorzaakte laesies.

De uitvinding is gebaseerd op het inzicht, dat 5-isopropyl-28-deoxyuridine, aangebracht op de huid in een 10 geschikte drager, zich ophoopt in de huid en op deze wijze uitstekende antivirale eigenschappen bezit.

Tabel B vat de resultaten van farmaceutische onder- 14 zoeken samen. Studies werden uitgevoerd met C-gelabeld 5-isopropyl-2t-6-deoxyuridine. De resultaten wezen uit, dat 15 een IPDü-bevattend zalfpreparaat, opgebracht op de huid, volledig wordt geresorbeerd in 15 minuten en, in tegenstelling tot de verwachtingen, 20-25% van het geresorbeerde werkzame bestanddeel zich ophoopt in de huid en de concentratie ervan praktisch onveranderd blijft gedurende ca. 8 uur.

20 De uitvinding is verder gebaseerd op het inzicht, dat de opeenhoping van het werkzame bestanddeel in de huid zeer selectief bleek te zijn. Dit betekent, dat 75-80% van de geresorbeerde dosis de bloedstroom binnentreedt en de organen van het lichaam, waaruit het snel wordt verwijderd. In de in 25 Tabel C opgesomde organen vermindert de concentratie van IPDU tot onder het detecteerbare niveau binnen 3-6 uur.

TABEL B

tijd totale geresorbeerde radioactiviteit gemeten (min) radioactiviteit in de huid 30 weergegeven als percentage van de toegepaste radioactiviteit 15 27,9 9,25 30 30,5 6,60 60 32,9 7,70 35 120 30,8 6,00 180 26,0 7,25 240 20,7 5,90 480 26,7 5,40 .8801411 i % - 4 -

TABEL C

tijd relatieve radioactiviteit dpm/mg orgaan _dpm/mg huid __ (uur) huid hersenen nier lever milt long 5 0,25 1,00 0,0006 0,01 0,008 0,005 0,008 0,50 1,00 0,0004 0,005 0,010 0,005 0,008 3.00 1,00 0,0001 0,003 0,002 0,002 0,002 6.00 1,00 0,0001 0,001 0,002 0,002 0,002 10 Uit de gegevens in Tabel C blijkt duidelijk, dat onder de opgesomde organen het radio-actieve middel zich hoofd-zakelijk ophoopt in de huid, d.w.z., dat de resorptie van IPDU in het huidweefsel selectief is.

Tenslotte is de uitvinding gebaseeerd op het in-15 zicht, dat IPDU, in tegenstelling tot de andere pyrimidine-nucleosiden die bekend zijn voor medische toepassing, opmerkelijk stabiel is t.o.v. ontledingsenzymen die nucleosiden splitsen in base en 2-deoxyribose-1-fosfaat. Dit werd aangetoond zowel door enzymatische reacties (zie figuur 1) alsook 14 20 in in vivo metabolische experimenten uitgevoerd met C-ge-labeld IPDU.

in fig. 1 is de splitsingssnelheid van thymidine, 5-ethyl-21-β-deoxyuridine (EDU) en 5-isopropyl-2'-β-deoxyuri-dine (IPDU) door het thymidinefosforylase-enzym weergegeven.

25 Fig. 2 toont de metabolische producten die geïden tificeerd zijn in de urine van muizen welke behandeld waren met IPDU (1) (i.p. 200 mg/kg). Deze figuur toont aan, dat 80-85% IPDU (1) uit het lichaam wordt verwijderd in ongewijzigde vorm, terwijl slechts 2-5% wordt verwijderd in de 30 vorm van 5-isopropyl-uracil en 10 - 15% in de vorm van 5—(1 — methyl-2-hydroxyethyl)-21-deoxyuridine.

In de onderhavige experimenten werd tevens vastgesteld, dat 5-isopropyl-21-β-deoxyuridine praktisch niet-toxisch is, dat het geen mutagene of teratogene werking heeft 35 en geen huidlaesie of -allergie veroorzaakt, zelfs bij gebruik in een dosis welke het veelvoud is van de therapeutisch effectieve dosis. Op basis van deze gunstige eigenschappen kan het 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine uitstekend worden gebruikt als een werkzaam bestanddeel van een antiviraal, in de eerste .8801411 - 5 - * plaats tegen herpesvirus, preparaat voor dermatologische toepassing.

Gebaseerd op de bovengenoemde inzichten, heeft de uitvinding betrekking op farmaceutische antivirale preparaten 5 voor uitwendige toepassing, die zich ophopen in de huid. Dit preparaat omvat 0,02-5 massa-% 5-isopropyl-21-β-deoxyuridine te zamen met dragers, verdunningsmiddelen en/of andere toevoegsels die gewoonlijk worden gebruikt in de bereiding van farmaceutische preparaten voor uitwendige toepassing.

10 Het antivirale preparaat van de uitvinding kan wor den bereid door 0,02-5 massa-% 5-iSopropyl-2'-β-deoxyuridine te mengen met dragers, verdunningsmiddelen en/of andere gewoonlijk in de bereiding van farmaceutische preparaten voor uitwendige toepassing gebruikte toevoegsels.

15 Het farmaceutische antivirale preparaat volgens de uitvinding omvat voor oftalmologische doeleinden 0,1-1 massa-% 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine te zamen met dragers, verdunningsmiddelen en/of andere gewoonlijk in de bereiding van farmaceutische preparaten gebruikte toevoegsels.

20 De farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding bezitten een opmerkelijke antivirale doelmatigheid.

Zij kunnen worden bereid in de vorm van zalf, gel, emulsie, suspensie, oplossing, spray, pleister, enz. Het gehalte aan het werkzame bestanddeel in de antivirale preparaten varieert 25 volgens de wijze van toepassing en behandeling. Bevredigende resultaten kunnen in het algemeen worden verkregen door 0,3-2 gew.% 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine aan te brengen op de te behandelen huid.

Voor de bereiding van de farmaceutische preparaten 30 volgens de uitvinding kunnen lanolien, vaseline, polyethyleen-glycol, wassen, bovendien water en organische oplosmiddelen zoals ethanol, in de eerste plaats worden gebruikt. Afhankelijk van het type van het preparaat kunnen tevens stabiliseer-middelen, emulgeermiddelen, oppervlakte-actieve en kleurstof-35 fen en andere toevoegsels worden gebruikt.

Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan tevens, naast het 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine, andere biologisch actieve stoffen bevatten, bijvoorbeeld antiflogis-tische middelen zoals chlooramfenicol, huid-kalmerende midde- .8801411 - 6 - len zoals azuleen, huid-siccativa zoals zinkoxide, enz..

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen worden bereid door middel van algemeen bekende farma-cotechnologische procedures.

5 5-isopropyl-2-β-deoxyuridine is een bekende ver binding en kan worden bereid door werkwijzen die beschreven staan in de literatuur, bijvoorbeeld: Szabolcs, A., Sagi, J. en Ötvös, L.: Carbohydrates, Nucleosides and Nucleotides 2, 197-211 (1975); Nucleic Acids Res. 49-52 (1975). De fy-10 sische eigenschappen van de verbinding luiden als volgt: het is een wit, kristallijn, reukloos poeder met een in geringe mate bittere smaak. Smelttemperatuur: 181-183°C. De verbinding is oplosbaar in water, methanol en ethanol, terwijl de oplosbaarheden bij kamertemperatuur respectievelijk 7,9 mg/ 3 3 3 15 cm , 25,4 mg/cm en 11 mg/cm bedragen. Zij is praktisch onoplosbaar in benzeen, chloroform en diethylether. Zij kan gedurende jaren worden opgeslagen bij kamertemperatuur zonder ontleding.

Dunne laag chromatografie van de verbinding op een 20 vel silicagel (Merck) met ethylacetaat-methanol (95:5) gaf een R^-waarde van 0,43 te zien. Het ultraviolet-absorptie-maximum bleek te liggen bij 267,4 ± 0,4 nm met een molaire extinctiecoëfficiënt van 9500 ± 400; n=50).

Onderzoeken omtrent toxicologie en huid-onschade- 25 lijkheid_

Acute toxiciteit

Acute toxiciteitswaarden werden bepaald voor muizen, ratten en konijnen. De verbinding werd intraperitoneaal toegediend aan de dieren gedurende 14 dagen, waarbij de volgende 30 LD^Q-waarden werden waargenomen: muizen: 920 mg/kg ratten: 820 mg/kg konijnen: 2000 mg/kg 30-dagen toxiciteit bij ratten 35 Aan de dieren werd intraperitoneaal een dagelijkse dosis van 5-50 mg/kg van het werkzame bestanddeel toegediend gedurende 30 dagen. Tijdens deze testperiode werd geen verschil waargenomen tussen behandelde en onbehandelde (contróle) dieren. Geen verschillen in gewichtstoename, voedselopname, .8801411 - 7 - « * noch laesies in het zenuwstelsel en sterfgevallen werden waargenomen. Autopsieresultaten gaven geen aanwijzing omtrent enig effect dat gepaard ging met toxische veranderingen.

6-weeks acute en subacute toxicologische proeven op 5 konijnen_

De dieren werden intraperitoneaal behandeld met een dagelijkse dosis van 3-30 mg/kg werkzaam bestanddeel. Geen toxische symptomen, veranderingen in lichaamsgewicht en geen sterfgevallen werden waargenomen noch gedurende de 6-weeks 10 behandelingsperiode noch gedurende een additionele 2-weeks observatieperiode. Geen histologische laesies werden gevonden bij het uit elkaar nemen.

Mutageen en carcinogeen effect van het werkzame bestanddeel zoals vastgesteld door de Ames-test_ 15 Proeven werden uitgevoerd onder gebruikmaking van mutanten van Salmonella typhimurium bacteriën. Een waterige suspensie of oplossing van 0,125-8,0 gew.% 5-isopropyl-2'-(3-deoxyuridine, en verder de vaste poedervorm van het werkzame bestanddeel werden gebruikt in de experimenten. De diffusie-20 reversietest, vloeistof-reversietest (Ames, B.N. et al.: Proc.

Natl. Acad. Sci. USA 71_, 2281 (1973)), en andere testen met S9 fracties werden uitgevoerd in de studies. Er werden noch mutagene noch carcinogene effecten waargenomen.

Onderzoek van de mutagene, teratogene en embryo-25 toxische eigenschappen onder in vivo omstandigheden

De experimenten werden uitgevoerd onder toepassing van Roussel's "Mouse Spot Test" (Roussel, L.B. en Majos, M.H.: Genetics 42:, 161-175 (157); Roussel, L.B. et al.: Mutation Res. 86, 355-359 (1981)) op C57/BL muizen. Een fysiologische 30 zoutoplossing van 5-isopropyl-2'-8-deoxyuridine werd gebruikt in 460 respectievelijk 230 mg/kg concentratie. In het geval van de dosis van 230 mg/kg, welke 45 maal hoger is dan de therapeutische dosis, werden noch mutagene en embryotoxische noch teratogene effecten waargenomen.

35 Resorptie-test

Proeven werden uitgevoerd op witte CFLP muizen van het mannelijke geslacht met een lichaamsgewicht van 23-25 g onder gebruikmaking van een zalf, bereid volgens Voorbeeld I, 14 welke 0,8 gew.% C-gelabeld 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine . 8 8 01411..

- 8 - * bevatte. De zalf werd gebruikt in een dosis van 50 mg/dier.

5-5 dieren werden benut voor elk experiment. De abdominale huid van de dieren werd onthaard met "Depilan" (geregistreerd handelsmerk, Hamol International, Krk, Joegoslavië). 24 uur 5 na de ontharing werden de dieren dorsaal gefixeerd en de zalf 2 werd opgebracht op een gebied van 2 cm van de onthaarde huid. De vastgelegde dieren werden gedurende 8 uur in een metabolis-mekamer gehouden, vervolgens werd het behandelde huidoppervlak schoongeveegd en liet men de dieren vrij bewegen tot aan het 10 einde van de observatieperiode. De observatietijden bedroegen 15, 30, 60, 120, 180, 360 en 480 minuten. De radioactiviteit van het afgeveegde materiaal en van het materiaal dat zich ophoopte in verschillende organen van de behandelde dieren (huid, bloed, lever, milt, nier, long en hersenen) werd vast-15 gesteld evenals de radioactiviteit in de urine van de dieren, welke urine gedurende 24 uur werd verzameld. De gegevens zijn opgenomen in Tabel D.

TABEL D

tijd radioactiviteit radioactiviteit 20 (min) afgewist geresorbeerd _(£)_(%)_ 0 100 0 15 72,1 27,9 60 67,1 32,9 25 120 68,2 30,8 180 74,0 26,0 240 79,3 20,7 480 73,3 26,7 30 Volgens de gegevens in Tabel D onderging de radio activiteit van het geresorbeerde materiaal praktisch geen verandering na de eerste 15 minuten, d.w.z. dat het radioactieve materiaal wordt geresorbeerd in de huid vanuit het zalfpreparaat gedurende 15 minuten en achterblijft in de huid 35 gedurende een zeer lange tijdsperiode. De som van de in de huid, bloed en andere organen gemeten radioactiviteit geeft aan, dat 20-35% van het werkzame bestanddeel wordt geresorbeerd uit de zalf en 65-80% van deze hoeveelheid snel wordt verwijderd uit de verschillende organen. Gegevens laten zien, 40 dat radioactief materiaal 3 uur na de behandeling slechts in .8801411 « - 9- ï sporenhoeveelheden kan worden gedetecteerd (Tabel C).

Anderzijds hoopt het radioactieve materiaal zich goed op in de huid en de concentratie ervan blijft ongeveer onveranderd gedurende 8 uur, zoals duidelijk wordt aangegeven 5 door de gegevens in Tabel B.

Tolerantietest

Onderzoeken werden uitgevoerd met witte muizen met een lichaamsgewicht van 25-30 g. De huid van de testmuis was gezond of vertoonde insnijdingen. 2-3 cm van het huidgebied 10 van de testmuis werd dagelijks behandeld met een zalf welke 2,5 massa-% 5-isopropyl-2'-8-deoxyuridine bevatte,gedurende 6 weken. De controlegroep van muizen werd behandeld met een zalf welke geen werkzaam bestanddeel bevatte (placebo).

Na de behandelingsperiode werden de dieren ter ob-15 servatie gehouden gedurende 2 weken. Geen veranderingen (huid-irritatie, allergische verschijnselen of ontsteking) werden waargenomen op behandelde muizen zowel gedurende de behande-lingsperiode alsook gedurende de observatieperiode. Noch konden histopathologische veranderingen worden waargenomen.

20 Klinische proeven

Klinische experimenten werden uitgevoerd op vrijwilligers met een gediagnostiseerde virusinfectie van herpes simplex, herpes genitalis respectievelijk herpes zoster. Afhankelijk van de aandoening, werden de patiënten 3-5 maal da-25 gelijks gedurende 5-10 dagen behandeld met het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding. Klinische proeven werden uitgevoerd volgens de dubbel-blind methode. De doelmatigheid van het preparaat van Voorbeeld I (A) werd onderzocht in vergelijking met de commercieel verkrijgbare zalf 5-jood-2'-8-30 deoxyuridine (C) en met de placebozalf, welke geen werkzaam bestanddeel bevatte (B). De resultaten van de klinische proeven zijn samengevat in Tabel E.

TABEL E

Effect Herpes simplex Herpes genitalis Herpes zoster MAH "B" “c" "A” nBf' "C11 ”A'* "B11 "C11 35 uitstékend 31 6 14 11 0 10 16 0 3 geschikt 910 13 7 2 6 7 2 1 natig 910 93 5 5 3 5 3 ondoelmatig 1 24 14 0 13 1 0 1 3 verslechtering 1 1 1 1 1_0_0_0 0 40 aantal patiënten —5-1------51-----Si---22------21--------22 - — 26 . 8 .10— .8801411 - 1Ö - k "A" 5-isopropyl-2'-ft-deoxyuridine-bevattende zalf "B" Placebozalf "C" 5-jood-2'-3-deoxyuridine-bevattende zalf (controle)

De belangrijkste voordelen van het preparaat en de 5 werkwijze volgens de uitvinding zijn de volgende: a) Het werkzame bestanddeel van het preparaat wordt snel en selectief geresorbeerd in de huid alwaar het zich ophoopt, en op deze wijze kan het gewenste effect worden bereikt door gebruik te maken van het preparaat met een laag 10 werkzaam bestanddeelgehalte.

b) Als gevolg van de topische aanwending van het preparaat, is de hoeveelheid van het te gebruiken werkzame bestanddeel minder dan in het geval van aanwending van een preparaat voor inwendige toepassing.

15 c) Het werkzame bestanddeel van het preparaat is opmerkelijk stabiel. Deze stabiliteit draagt tevens bij tot de gunstige resultaten die verkregen zijn met preparaten met een laag werkzaam bestanddeelgehalte.

Het preparaat en de werkwijze volgens de uitvinding 20 worden in detail toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden, VOORBEELD 1

Zalf voor dermatologische toepassing 5-isopropyl-21-g-deoxyuridine 8 g 25 polysorbaat 60 (Ph. Hg. VII. 731) 36 g vloeibare paraffine 50 g cetyl-stearylalcohol (Ph. Hg. VII. 731) 80 g witte vaseline 100 g glycerol 200 g 30 witte was 4 g p-hydroxybenzoëzure methylester 2 g gedestilleerd water 500 g

De zalf kon worden opgeslagen zonder ontleding ge durende tenminste 2 jaar bij kamertemperatuur.

35 VOORBEELD II

Gel voor dermatologische toepassing 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine 1,0 g methylcellulose 4,0 g glycerol 20,0 g .8801411 ji - 11 - X.

gedestilleerd water 73,9 g natriumbenzoaat 0,1 g ethanol (96%) 0,9 g p-hydroxybenzoëzure ethylester (nipagin) 0,1 g

5 VOORBEELD III

Zalf voor oftalmologische toepassing 5-isopropyl-2'“3-deoxyuridine 0,8 g occulentum simplex 999,2 g

De samenstelling van het occulentum simplex was als 10 volgt: lanae alcoholes (wolwasalcoholen) 50 g (Ph Hg VII; 1088) paraffinum liquidum (vloeibare paraffine) 250 g (Ph Hg VII; 1283) 15 vaselinum album ophthalmicum (witte vaseline) 700 g . 880141 1

Claims (3)

1. Farmaceutische antivirale preparaten voor uitwendig gebruik, welke zich ophopen in de huid, gekenmerkt door 0,02-5 massa-% 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine vermengd met dragers, verdunningsmiddelen en/of andere ge- 5 woonlijk in de bereiding van farmaceutische preparaten voor uitwendig gebruik gebruikte toevoegsels.

2. Antivirale farmaceutische preparaten voor oftal-misch gebruik, gekenmerkt door 0,1-1 massa-% 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine vermengd met dragers, verdun- 10 ningsmiddelen en/of andere in de bereiding van farmaceutische preparaten voor uitwendig gebruik gebruikte toevoegsels.

3. Werkwijze voor de bereiding van uitwendig toepasbare, antivirale farmaceutische preparaten die zich ophopen in de huid, met het kenmerk, dat 0,02-5 massa-% 15 5-isopropyl-2'-β-deoxyuridine te zamen met dragers, verdunningsmiddelen en/of andere in de bereiding van farmaceutische preparaten voor uitwendig gebruik gewoonlijk gebruikte toevoegsels worden omgezet in farmaceutische preparaten in de vorm van zalf, emulsie, suspensie, gel, oplossing, spray, 20 pleister etc. .8801411