EP0085084A1 - Kombinationspräparat mit synergistischer wirkung - Google Patents
Kombinationspräparat mit synergistischer wirkungInfo
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- EP0085084A1 EP0085084A1 EP82902444A EP82902444A EP0085084A1 EP 0085084 A1 EP0085084 A1 EP 0085084A1 EP 82902444 A EP82902444 A EP 82902444A EP 82902444 A EP82902444 A EP 82902444A EP 0085084 A1 EP0085084 A1 EP 0085084A1
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Classifications
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Definitions
- the invention relates to a combination preparation with antiviral properties which promote wound healing, consisting of a component A and a component B according to claim 1, which work together in the sense of a synergism.
- the preparation is intended for the treatment of viral infections, e.g. herpetic infections, on the other hand for the treatment of peripheral circulatory disorders, exogenous tissue damage and cerebral circulatory and metabolic disorders.
- the preparation (A) is particularly characterized by pronounced antiulcerous and healing effects for ulcers from [Med.exp. 9 (1963), 202].
- Actihaemyl Bok-Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
- Solcoseryl Solco Basel AG
- component B comprises:
- a preferred embodiment of the invention is therefore a combination preparation of the above-mentioned dialysis concentrate (A) and a component (B), which consists of the subgroups (1 '), (2 ') and (3') with a ⁇ configuration at C 1 of the D-ribofuranosyl, 2-deoxy-D-ribofuranosyl and D-arabinofuranosyl group and corresponds to the following formulas I 'and II':
- the aliphatic substituent with 1 to 10 carbon atoms has a straight or branched carbon chain, which can be saturated or unsaturated. This includes alkyl groups such as the methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group, alkenyl groups such as the vinyl, allyl or butenyl group, and alkynyl groups such as the ethynyl or propargyl group. Furthermore, the aliphatic radical R can carry one or more substituents, in particular hydroxyl groups, cycloalkyl groups and oxo groups. Examples of radicals R substituted in this way are the 2-hydroxyethyl, cyclopropylmethyl, acetyl and propionyl group.
- R 2 means, inter alia, a C 2 -C 7 alkanoyloxy group, for example an acetyl, propionyl, butyryl or isobutyryl group. Of the possible meanings of R 2, however, the hydroxyl group is preferred.
- the halogen atom represented by the symbol R 3 is a fluorine, bromine or iodine atom, but in particular a chlorine atom. However, hydrogen atom is preferred among the important R 3 .
- 5-Aethyl-2'-deoxy-uridine which is known as a commercial preparation under the names Aedurid and Edurid (R) (Robugen GmbH), has proven particularly useful in the treatment of herpes infections.
- R Aedurid and Edurid
- 5-alkyl-2'-des oxy-uridine can normalize cancer-dysfunctional cell functions and / or increase the normal cells and thereby accelerate wound healing.
- results have shown that the combination of dialysis concentrate A and the nucleoside analogues of formulas I and II has a generally synergistic effect on the action of the components alone.
- the potentiation of the effect includes both the promotion of wound healing and the antiviral activity.
- the synergistic effect can be shown in particular by the following experiment.
- the animals are divided into six groups (with a total of six corneal wounds) and treated as follows:
- 5-ethyl and 5-n-butyl derivatives behave similarly to 5-isopropyl-2'-deoxy-uridine: the effectiveness in terms of accelerating wound healing in rabbits when the compounds are used in the same molar ratio , is comparable to that of 5-isopropyl-2'-deoxy-uridine.
- the second mentioned synergistic effect is illustrated by the combination with 5-ethyl-2'-deoxy-uridine.
- Using 1% 5-ethy1-2'-deoxyuridine alone in rabbit herpes keratitis on the 6th day after treatment resulted in 72% inhibition of the lesions compared to the control during treatment with the combination of 1% 5-ethyl-2'doxy-uridine in solcoseryl caused an inhibition of 87%.
- the synergistic effects are statistically significant.
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Description
Kombinat ionspräparat mit Synergistischer Wirkung
Gegenstand der Erfindung ist ein Kombinationspräparat mit antiviralen und die Wundheilung fördernden Eigenschaften, bestehend aus einer Komponente A und einer Komponente B gemäss Patentanspruch 1, welche im Sinne eines Synergismus zusammenwirken. Das Präparat soll einerseits zur Behandlung von Virusinfektionen, u.a. der herpetischen Infektionen, andererseits zur Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen, exogenen Gewebsschädigungen und zerebralen Durchblutungs- und Stoffwechselstörungen verwendet werden.
Im folgenden wird die Erfindung ausführlich beschrieben.
Die Komponente A und ihre Herstellung sind insbesondere in DE-PS 1.017.744 und 1.076.888 (Karl-Heinz Jaeger, H. Mittenzwei), DE-OS 1.949.195 (Istituto Nazionale Chimico Biologico Srl), 1.617-355 und 2.325-196 (Böttger KG), FR-PS 1.535.488 (W. Helmbold; Solco Basel AG), US-PS 2.912.359 (L. Anigstein et al), JP-AS 24.562/1976 (Taiho Yakuhin KK), 1281/1969 (T. Hirakawa) und 13-956/1969 (Yamakawa Boeki KK) beschrieben worden.
Das Präparat (A) zeichnet sich vor allem durch ausgeprägte antiulceröse und heilungsfördernde Wirkungen
auf Geschwüre aus [Med.exp. 9 (1963), 202]. Unter den Markennamen Actihaemyl (Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH) oder Solcoseryl (Solco Basel AG) hat es sich bereits während zwei Jahrzehnten bei den Indikationen periphere Durchblutungsstörungen arterieller und venöser Genese, Ulcus cruris arteriösum und varicosum, diabetische Gangrän, torpide Wunden, Dekubitus, Strahlenschäden, Verbrennungen, Hauttransplantationen und zerebrale Stoffwechselstörungen bewährt.
Die Komponente B umfasst, je nach der Bedeutung der Symbole a und b in den Formeln I und II:
(1) wenn a Hydroxyl und b Wasserstoff bedeuten, Verbindungen der Uridin- und der 1α-D-Ribofuranosyluracil Reihe (Formel I) sowie der 3β- und der 3α-D-Ribo furanosyluracil-Reihe (Formel II),
(2) wenn a und b je Wasserstoff bedeuten, Verbindungen der 2' -Desoxy-uridin- und der 2' -Desoxy-lα-D-ribo furanosyl-uracil-Reihe (Formel I) sowie der 2' -Desoxy 3β- und der 2' -Desoxy-3α-D-ribofuranosyl-urac il Reihe (Formel II), und
(3) wenn A Wasserstoff und b Hydroxyl bedeuten, Verbindungen der 1β- und der lα-D-Arabino furanosyl-uracil Reihe (Formel I) sowie der 35- und der 3α-D-Arabino furanosyl-uracil-Reihe (Formel II).
In jeder der obigen Gruppen (1), (2) und (3) werden jene Verbindungen bevorzugt, welche die Untergruppe mit ß-Konfiguration am. C1 des Zuckerrestes bilden. Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist also ein Kombinationspräparat aus den oben erwähnten Dialysekonzentrat (A) und einer Komponente (B), welche aus den Untergruppen (1'),
(2') und (3') mit ß-Konfiguration an C1 der D-Ribofuranosyl-, 2-Desoxy-D-ribofuranosyl- und D-Arabinofuranosyl- gruppe besteht und den folgenden Formeln I' und II' entspricht:
Der aliphatische Subs tituent mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (R1) weist eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette auf, welche gesättigt oder ungesättigt sein kann. Darunter fallen also Alkylgruppen, wie die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, Alkenylgruppen, wie die Vinyl-, Allyl- oder Butenylgruppe, und Alkinylgruppen, wie die Aethinyl- oder Propargylgruppe. Ferner kann der aliphatische Rest R einen oder mehrere Substituenten tragen, insbesondere Hydroxylgruppen, Cycloalkylgruppen und Oxogruppen. Beispiele derart substituierter Reste R sind die 2-Hydroxyäthyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- und Propionylgruppe.
Das Symbol R2 bedeutet unter anderem eine C2-C7- Alkanoyloxygruppe, beispielsweise' eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe. Allerdings wird von den möglichen Bedeutungen von R2 die Hydroxylgruppe bevorzugt.
Daraus ergeben sich in jeder der oben erwähnten Untergruppen (1'), (2') und (3') bevorzugte Verbindungen der
Formeln I' und II', in welchen R2 die Hydroxylgruppe darstellt. Am meisten bevorzugt wird also jenes Kombinationspräparat, in welchem die Komponente B aus einer Verbindung der Formel I' oder II', mit R2 = OH, besteht.
Das durch das Symbol R3 dargestellte Halogenatom ist ein Fluor-, Brom- oder Jodatom, insbesondere aber ein Chloratom. Von den Bedeutuigen von R3 wird jedoch das Wasserstoffatom bevorzugt.
Verbindungen der oben erwähnten Untergruppe (1') und ihre Herstellung sind u.a. von J. Shapira in
(1962), 1918, M. Muraoka et al. in Chem.Pharm.Bull. 18 (1970), 261 und 269, E.H. Hamamura et al. in J. Med.Chem. 15 (1972), 1061, U. Niedballa et al. in J.Org.Chem. 39 (1974), 3654 und neuerdings von C. Nakayama et al. und A. Szemzo et al. in J. Carbohydr. Nucleosides, Nucleotides 6 (1979), 295 bzw. 7 (1980), 365, beschrieben worden. Die Herstellung erfolgte zwecks Prüfung der Verbindungen auf Antitumor und antivirale Eigenschaften.
Verbindungen der Untergruppe (2') und ihre Herstellung sind in der DE-OS 1.620.185 (Robugen GmbH) und von A. Szabolcs et al. in J. Carbohydr.Nucleosides,
Nucleotides 2 (1975), 197, beschrieben worden. In dieser Reihe zeichnen sich gewisse Verbindungen durch antivirale Wirkung, u.a. gegen den Herpes-Virus, und Antitumorwirkungen aus. Besonders bewährt bei der Behandlung von Herpesinfektionen hat sich das 5-Aethyl-2'-desoxy-uridin, als Handelspräparat unter den Namen Aedurid bzw. Edurid (R) (Robugen GmbH) bekannt. Zudem ist in neuerer Zeit gefunden worden (DE-OS 2.918.260; Robugen GmbH), dass
5-Alkyl-2'-des oxy-uridine die Normalisierung krebsentarteter Zellfunktionen und/oder eine Vermehrung der normalen Zellen und dadurch eine Beschleunigung der Wundheilung bewirken können.
Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dass durch kombinierte Verabreichung des 5-Isopropyl-2'-desoxyuridins, welches allein verabreicht keine therapeutisch brauchbaren antiviralen Wirkungen hat, und des oben beschriebenen Dialysekonzentrates (Komponente A) eine aus- geprägte antivirale Wirkung zustande kommt. Ebenso unerwartet war aber auch die Feststellung einer ähnlichen Potenzierung der Wirkungen bei der Förderung der Wundheilung: wird die Komponente A mit einer Dosis des 5- Isopropyl-2'-desoxy-uridins kombiniert, welche an sich keine Förderung der Wundheilung bewirkt, so heilt die Wunde bedeutend rascher als unter der Wirkung der Komponente A allein.
Die weitere Untersuchung der oben geschilderten
Ergebnisse hat gezeigt, dass die Kombination des Dialysekonzentrates A und der Nucleosidanaloga der Formeln I und II, gegenüber der Wirkung der Komponenten allein, allgemein synergistisch wirkt. Die Potenzierung der Wirkung umfasst sowohl die Förderung der Wundheilung als auch die antivirale Aktivität.
Der synergistische Effekt kann insbesondere durch folgenden Versuch gezeigt werden.
Gemessen wird die Beeinflussung der Regeneration lamellär keratektomierter Kaninchen nach der Methode von Wollensak und Kypke [Albrecht von Graefes Arch.Klin. Ophthalmol. 168 (1965), 102]. Dabei werden 18 Kaninchen
durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbital-Natrium narkotisiert und deren Hornhäute werden unter dem Operationsmikroskop nach Einschneiden bis zur Hälfte der Hornhautdicke mittels eines 7,5 mm Trepanmessers präpariert; die Grosse der derart gesetzten künstlichen Wunden beträgt
50 mm2. Die Tiere werden in sechs Gruppen (mit insgesamt sechs Hornhautwunden) verteilt und folgendermassen behandelt:
Die Ergebnisse der Untersuchung sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. 5-Isopropyl-2'-desoxy uridin allein bewirkt in 0,1%iger Konzentration keine, in 0,5%iger Konzentration nur eine geringgradige, Solcoseryl allein in 20%iger Konzentration eine geringe Beschleunigung der Wundheilung. Wird aber eine 0,1%ige bzw. 0,5%ige Lösung von Isopropyldesoxyuridin in Solcoseryl gleicherweise, 7 mal im Tag auf die Experimentalwunden aufgetra gen, so kommt es zu einer raschen Abheilung der Hornhaut defekte. Die Wirkung der Kombination ist der Behandlung mit Solcoseryl allein ebenfalls überlegen.
Dem 5-Isopropyl-2'-desoxy-uridin ähnlich verhalten sich in diesem Versuch das 5-Aethyl- und das 5-n-Butylderivat: die Wirksamkeit inbezug auf die Beschleunigung der Wundheilung beim Kaninchen, wenn die Verbindungen im gleichen molaren Verhältnis angewendet werden, ist mit jener des 5-Isopropyl-2'-desoxy-uridins vergleichbar.
Der zweiterwähnte synergistische Effekt wird durch die Kombination mit 5-Aethyl-2'-desoxy-uridin erläutert. Unter der Anwendung von 1%igem 5-Aethy1-2'-desoxyuridin allein kommt es bei der Herpes-Keratitis des Kaninchens am 6. Tag nach der Behandlung zu einer Hemmung der Läsionen von 72% gegenüber der Kontrolle, während die Behandlung mit der Kombination von 1% 5-Aethyl-2'desoxy-uridin in Solcoseryl eine Hemmung von 87% bewirkt. Die Auswertung am 11. Tag führt zu einem ähnlichen Ergebnis: Hemmung durch die Kombination = 90%, durch 5-Aethyl2'-desoxy-uridin allein = 80%.
Die synergistischen Effekte sind statistisch signifikant.
Claims
1.) Kombinationspräparat mit antiviralen und die Wundheilung fördernden Eigenschaften, bestehend aus (A) einem Dialysekonzentrat aus deproteinisiertem Kälberblut, welches sämtliche Blutbestandteile mit einem Molekulargewicht unterhalb von 10' 000 enthält, und (B) einem Furanosyl-uracil der allgemeinen Formel I oder II:
in welchen Formeln die gewellte Linie α- oder β-Konfigura tion an C1 des Zuckerrestes angibt, eines von a und b Wasserstoff, das andere Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellt, R1 Wasserstoff oder eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R2 die Hydroxyl oder Phosphorsäuregruppe (-OPO3H2) oder eine Alkanoyloxy gruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten.
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente B einer der folgenden Formeln entsoricht:
in welchen a, b, R 1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen haben.
3. Kombinationspräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente B einer der Formeln I' und II' entspricht, in welchen a, b, R1 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R2 die Hydroxyl oder die Phosphorsäuregruppe darstellt.
4. Kombinationspräparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente B einer der Formeln I' und II' entspricht, in welchen a, b und R1 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, R2 die Hydroxylgruppe und
R3 Wasserstoff darstellen.
5. Kombinationspräparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente B einer der Formeln I' und II' entspricht, in welchen a Wasserstoff oder die
Hydroxylgruppe, b Wasserstoff und R2 die Hydroxylgruppe darstellen und R1 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
6. Kombinationspräparat nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente B der Formel I' entspricht, in welcher a wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, b wasserstoff und R2 die Hydroxylgruppe darstellen und R1 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat.
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