HU196038B - Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine - Google Patents

Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine Download PDF

Info

Publication number
HU196038B
HU196038B HU873596A HU359687A HU196038B HU 196038 B HU196038 B HU 196038B HU 873596 A HU873596 A HU 873596A HU 359687 A HU359687 A HU 359687A HU 196038 B HU196038 B HU 196038B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
isopropyl
uridine
deoxy
skin
deoxyuridine
Prior art date
Application number
HU873596A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Csernus
Katalin Marossy
Sandor Jancso
Ferencne Medgyesy
Gyoergy Bacsa
Ottone Szabolcs
Laszlo Oetvoes
Janos Sagi
Ferencne Tuedoes
Attila Szemzoe
Zsuzsa Veres
Istvan Szinai
Miklos Vajda
Original Assignee
Mta Koezponti Kemiai Kutato In
Biogal Gyogyszergyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mta Koezponti Kemiai Kutato In, Biogal Gyogyszergyar filed Critical Mta Koezponti Kemiai Kutato In
Priority to HU873596A priority Critical patent/HU196038B/hu
Priority to FR888807341A priority patent/FR2619010B1/fr
Priority to DK299088A priority patent/DK299088A/da
Priority to NL8801411A priority patent/NL8801411A/nl
Priority to IT20871/88A priority patent/IT1217789B/it
Priority to NO88882491A priority patent/NO882491L/no
Priority to AU17413/88A priority patent/AU605875B2/en
Priority to GB8813392A priority patent/GB2207864B/en
Priority to BE8800651A priority patent/BE1001774A4/fr
Priority to CA000569083A priority patent/CA1286227C/en
Priority to DD88316660A priority patent/DD270656A5/de
Priority to US07/204,724 priority patent/US4880785A/en
Priority to SE8802193A priority patent/SE503261C2/sv
Priority to DE3820270A priority patent/DE3820270A1/de
Priority to JP63149285A priority patent/JPS6442437A/ja
Priority to CH2399/88A priority patent/CH675538A5/de
Priority to CS884413A priority patent/CS276467B6/cs
Priority to GR880100417A priority patent/GR1000139B/el
Priority to ES8802036A priority patent/ES2010559A6/es
Priority to KR1019880008222A priority patent/KR960015953B1/ko
Priority to SU884356280A priority patent/RU2035180C1/ru
Priority to CN88104902A priority patent/CN1034133A/zh
Priority to FI883692A priority patent/FI883692A/fi
Publication of HU196038B publication Critical patent/HU196038B/hu
Priority to US07/352,420 priority patent/US4937233A/en
Priority to SG422/92A priority patent/SG42292G/en
Priority to CY1655A priority patent/CY1655A/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás külső felhasználásra alkalmas, a bőrben akkumulálódó herpesz ellenes gyógyászati készítmény előállítására.
Ismeretes, hogy a herpesz vírus okozta fertőzések száma az orvosi felvilágosító munka és a kemoterápia eddigi eredményei ellenére egyre növekszik, és ezért a vírusellenes készítmények iránti igény is fokozódik. Ez. a betegség kezelhető belső felhasználású készítményekkel, így tablettákkal, injekciókkal, infúziós oldattal, stb. (Sarai R. et. al.: N. Engl. J. Med. 305, 63—67 /1981/), de a herpesz-terápiában alkalmaznak külsőleg felhasználható készítményeket is.
Az 5-szubsztituált-2’-dezoxi-uridinek, amelyek szubsztituense halogén atomot is tartalmaz, rnint pl. az (E)-5-klór-vinil-2’-dezoxi-uridin, az (E)-5-bróm-vinil-2’-dezoxi-uridin és az (E)-5-jód-vinil-2'-dezoxi-uridin jóhatású herpesz vírus ellenes szerek (De Clercq E. és Walker T.: Pharm. Therap. 26, 1 /1984/). A halogéntartalmú vegyületek közül az 5-jód-2’-/3-dezoxi-uridin (IDU) gyakorlati alkalmazást is nyert számos külsőleg használt vírusellenes készítményben annak ellenére, hogy az. IDU kémiai stabilitása csekély és bomlásterméke toxikus (Prusoff W. H. és Gőz B.: Sartorelli A.C. és Jones D.G.: Antineoplastic and Immunosuppressive Agents, II. rész, 272—347. o., Springer Verlag, New York, 1975).
A pirimidin származékok körében vizsgálták a 2’-(3-dezoxi-uridin 5-aIkil szubsztituált származékainak is a vírusellenes hatását. Ezek a vegyületek in vitro körülmények között általában lényegesen kisebb aktivitással rendelkeznek, mint a halogén-tartalmú származékok (De Clercq E. et. al.: Curr. Chemoter. 352-354 /1978/).
De Clercq E.: (Proc. of the 41·'1 Int. Round Table Antwerp 1981) vizsgálta az 5-szubsztituált-2'-dezoxi-uridinek antivirális hatását in vitro körülmények között herpes simplex 1 vírus ellen. Humán embrióból származó frissen izolált fibroblaszt sejtkultúrákat HSV—1 (a nemzetközi irodalomban H1L jelzéssel említett) herpesz vírussal fertőzve. A víruskoncentráció változtatásával meghatározta azt a vírusdózist /TCID50 /tissue culture infective dosis 50%)/, amely a beoltott sejttenyészetek 50%-ában hoz létre citopatogén hatást. A sejttenyészeteket megfertőzték a TCID50-nek megfelelő vírussal, és az egyes 5-szubsztituált-2’-dezoxi-uridinek tápfolyadékban képzett különböző koncentrációjú oldatait adták a fertőzött kultúrákhoz. Tápfolyadék: Minimál Essential Médium Eagle (MÉM, GIBCO) with Earles Salts. Kísérleteikben ezt 10%' újszülött boqúsavóval, 10 NE/ml penicillinnel és 100 pg/ml streptomicinne! egészítették ki, pH 7,4. Ezzel a módszerrel meghatározható az a legkisebb hatóanyag-koncentráció, amely a vírus TClD50-ben kifejtett titerét 1 lóg egységgel csökkenti. Az így kapott eredmények jól jellemzik a vegyületek hatásosságát, azokat az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Vizsgált vegyület HSV—1 vírussal szemben mért legkisebb gátló koncentráció (gg/ml)
5-Bróm-vinil-2’-dezoxi-uridin (BVdU) 0,008
5-Etil-2’-dezoxi-uridin (EDU) 0,5
5-Jód-2’-dezoxi-uridin (IDU) 0,13
5-Izopropil-2’-dezoxi-uridin (EPDU) 4
Az 1. táblázat adatai azt bizonyítják, hogy az (I) képletű 5-izopropil-2’-i3-dezoxi-uridin nagyságrendileg kisebb antiherpeszakti vitással rendelkezik, mint a többi 5-helyettesített 2’-0-dezoxi-uridin származék, és a herpesz simplex vírus ellen in vitro körülmények között gyakorlatilag hatástalan. Ez a megállapítás egybeesik Gauri K.K. és Walter R. D. azon véleményével (Chemotherapie 18, 269 /1973/), hogy az 5-izopropil-2’-/3-dezoxi-uridin nem alkalmas herpesz vírus elleni szerként való felhasználásra.
A találmány alapja az a felismerés, hogy az 5-izopropil-2'-0-dezoxi-uridin a gyógyászatban szokásos hordozóban a bőrre felvíve a bőrben akkumulálódik, és így kiváló antivirális tulajdonságokkal rendelkezik. Alkalmas a bőrön keresztül herpesz vírus okozta betegségek gyógyítására, így felhasználható a száj körül, a nemi szerveken előforduló herpesz, valamint övsömör esetében, továbbá a klinikai vizsgálatok szerint a szemherpesz gyógyítására is.
A 2. táblázatban farmakokinetíkai vizsgálataink eredményeit foglaljuk össze. A vizsgálatokat 14C-vel jelzett 5-izopropil-2’-0-dezoxi-uridinnel végeztük. A vizsgálati eredmények azt bizonyítják, hogy az IPDU-t tartalmazó l. példa szerinti kenőcskészítmény a bőrre kenve gyakorlatilag 15 perc alatt felszívódik és a várakozással ellentétben a felvett hatóanyag 20—25%-a bőrben felhalmozódik, koncentrációja mintegy 8 órán keresztül gyakorlatilag állandó marad.
2. táblázat
Idő A felvett össz- a bőrben mért (perc) radioaktivitás radioaktivitás (az alkalmazott radioaktivitás %-ban kifejezve)
27,9 9,25
30,5 6,60
32,9 7,70
120 30,8 6,00
180 26,0 7,25
240 20,7 5,90
480 26,7 5,40
A másik alapvető és meglepő felismerés, hogy a bőrben való akkumuláció igen szelektív. A felvett dózis 75—80%-a ugyanis a vérbe és a szervekbe kerül, ahonnan azonban az anyag igen gyorsan kiürül. A 3. táblázatban megnevezett szervekben az IPDU koncentrációja 3—6 óra eltelte után a mérési hiba hatására süllyed.
196.038
3. táblázat
Relatív rád.
dKtivitás dpm/mg szerv dpm/mg bőr
Idő (óra) bőr agy vese máj lép tüdő
0,25 1,00 0,0006 0,01 0,008 0,005 0,008
0,50 1,00 0,0004 0,005 0,010 0,005 0,008
3,0 1,00 0,0001 0,003 0,002 0,002 0,002
6,0 1,00 0,0001 0,001 0,002 0,002 0,002
A 3. táblázat szemléletesen bizonyítja, hogy a rádióaktiv hatóanyag a táblázatban felsorolt szervek közül döntő mértékben a bőrben akkumulálódik, vagyis felszívódása a bőrszövetekben szelektív.
A találmány további alapja az a felismerés, hogy az 1PDU- ellentétben az egyéb említett gyógyászati célból alkalmazott pirimidin-nukleozidokkal - rendkívül ellenálló a nukleázokkal szemben, melyek a nukleozidokat nukleo-bázisra és 2’-dezoxiribóz-l-foszfátra hasítják. Ez a tény mind enzimatikus in vitro eredményekkel (1. ábra), mint ,4C-vel jelzett IPDU in vivő mctabolizmus vizsgálatokkal bizonyítást nyert. A 2. ábrán látható, hogy az IPDU (I) 80—85 %-ban átalakulás nélkül, változatlan formában ürül ki a szervezetből.
Vizsgálataink során azt is megállapítottuk, hogy az 5-izopropil-2’-0-dezoxi-uridin gyakorlatilag nem toxikus, nem mutagén, nem teratogén, a bőrre nem ártalmas, még a terápiás dózis többszöröse sem vált ki bőrirritációt, vagy allergiát. E kitűnő tulajdonságok következtében e vegyület kiválóan alkalmas antivirális, elsősorban herpesz ellenes bőrgyógyászati készítményekben való felhasználásra.
Fentiekben leírt három, gyógyszertanilag váratlan felismerés alapján a találmány tárgya eljárás külső felhasználásra alkalmas, bőrben akkumulálódó antivitrális gyógyászati készítmény előállítására. E készítményt úgy állítjuk elő, hogy 0,02—5 tömeg% 5-izopropil-2’-Ű-dezoxí-uridint a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve külső felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
A találmány szerinti eljárással szemgyógyászati készítményt is előállíthatunk olyan módon, hogy 0,1-1 tömeg% 5-izopropiI-2’-/5-dezoxi-uridint elegyítünk a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények kiváló vírusellenes hatást mutatnak. Előállítható kenőcs, gél, emulzió, szuszpenzió, oldat, permet, tapasz, stb. alakjában. A készítmények hatóanyag-tartalma a felvitel módja és a kívánt kezelés szerint változik. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha a kezelendő bérfelületre 0,3-2,0 tömeg% 5-izopropil-2’-ű-dezoxi-uridint viszünk fel.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során hordozóanyagként elsősorban lanolint, vazelint, polietilén-glikolt, viaszt, valamint vizet és szerves oldószereket, pl. etanolt használhatunk. A készítmény típusától függően az előállítás során stabilizátort, emulgeátort, felületaktív anyagot, illatanyagot, színezéket és egyéb adalékanyagokat is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók az 5-izopropil-2’-ű-dezoxi-uridin mellett tartalmazhatnak egyéb biológiailag aktív anyagokat is, így pl, gyulladáscsökkentő anyagokat, pl. prednizolont, fenilbutazont vagy hídrokortizont, bőrnyugtató anyagokat, pl, azulént, pörkszárításra alkalmas anyagokat, pl. cink-oxidot, stb.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a gyógyszerkészítésben szokásos eljárásokkal állíthatók elő.
Az 5-izopropil-2’-ű-dezoxi-uridin ismert vegyület, előállítható az irodalomban leírt úton Szabolcs A., Sági J. és Ötvös L.: Carbohydr. Nucleosides, Nucleotides 2, 197—211 /1975/, Nucleic Acid. Rés. 1, 49-52 /1975/, Draminski M. és Zgit-Wroblewska A.; Pol. J. Chem. 54, 1085-1087 /1980/). Fehér, kristályos, szagtalan, enyhén kesernyés ízű anyag. Op.:
182—184 °C. Vízben 7,9 mg/cm3, metanolban 25,4 mg/cm3 és etanolban 11 mg/cm3 arányban oldódik szobahőmérsékleten. Gyakorlatilag oldhatatlan benzolban, kloroformban és éterben. Szobahőmérsékleten évekig eltartható.
VRK (Kieselgel HFIS« /Merck/etil-acetát:metanol 95:5) Rf= 0,43 UV abszorpció max. 267,4 + 0,4 nm (moláris extinkciós koefficiens: 9500 ± 400, n= 50).
Toxikológiai és börártalmatlansági vizsgálatok
Akut toxicitás
Az anyagot intraperitoniálisan adagoltuk 14 napon át és az alábbi LD50 értékeket kaptuk: egér; 920 mg/kg patkány: 820 mg/kg nyúl: 2000 mg/kg napos toxicitás patkányon
Az állatok 30 napon át napi 5—50 mg/kg dózist kaptak i.p. adagolással. A megfigyelési időtartam alatt a kezeletlen kontroli-állatokhoz képest semmilyen elváltozás nem mutatkozott. Nem tapasztaltunk sem súlyváltozást, táplálkozási vagy idegrendszeri elváltozást, sem elhullást. A boncolási eredmények sem utaltak toxikus elváltozást előidéző hatásra.
hetes akut és szubakut toxikológiai vizsgálat nyúlon
Az állatok napi 3-30 mg/kg hatóanyagot kaptak i.p. adagolással. Sem a kezelési idő, sem a 2 hetes utómegfigyelés alatt toxikus tüneteket, testsúly változást, Ul. elhullást nem figyeltünk meg. A boncolás során itt sem találtunk szövettani elváltozást.
Mutagenitás és karcinogén hatás vizsgálata Ames teszt alapján
A vizsgálatot Salmonella typhimurium baktérium-mutánsokkal végeztük. 0,125-8,0 tömeg% 5-izopropil-2’-dezoxi-uridint tartalmazó vizes szuszpenziót, Ul. oldatát, továbbá szilárd, finoman elporitott hatóanyagot alkalmaztunk. A vizsgálatokhoz diffúziós-reverziós tesztet és folyadék-reverziós tesztet (Ames B.N. et al. /1973/, Proc. Nat. Acad. Sci. USA
71, 2281—2285.), valamint más S9 frakcióval végzett tesztet (Ames B.N. et al., Műt. Rés. 31, 347— -364 /1975/) alkalmaztunk. Mindezek alapján sem mutagén, sem karcinogén hatást nem találtunk.
Mutagén, teratogén és embriotoxicitás vizsgálatok in vivő körülmények között
Ezen vizsgálatokat Roussel „Mouse Spot Test”-je (Roussel L.B. és Majos M.H.: Genetics 42, 161 — —175 /1957/, Roussel L.B. et al., Mutation Research 86, 355-379 /1981/) alapján végeztük C57/BL egereken 460 mg/kg, ill. 230 mg/kg 5-izopropil-2’-/J-dezoxi-uridin fiziológiás sóoldatát alkalmazva. 230 mg/kg dózis esetén, amely a terápiás adag 45-szőröse, sem mutagén, sem embriotoxikus, sem pedig teratogén hatást nem találtunk.
Felszívódási vizsgálatok
A vizsgálatokat fehér, 23-25 g súlyú hím CFLP egereken az 1. példa szerint készített, 0,8 tömeg% ' χ-jelzett 5-izopropil-2’-/3-dezoxi-uridint tartalmazó,
1. példa szerinti kenőccsel végeztük. Az alkalmazott dózis 50 mg/állat volt. Minden vizsgálathoz 5—5 állatot használtunk. Az állatok hasbőrét „Depil” epiláló készítménnyel szőrtelenítettük, majd 24 óra múlva hátoldalukon rögzítettük, és a szőrtelenített hasbőrön 2 cm? felületére felvittük a kísérleti kenőcsöt. Az állatokat 8 órán át a metabolizáló edényben, hátukon rögzítve tartottuk, majd a bőr letörlése után a vizsgálati idő leteltéig szabadon mozogni hagytuk. A vizsgálati idő 15, 30, 60, 120, 180, 360 és 480 perc volt. Megmértük a letörölt anyag és a szervekben (bőr, vér, máj, lép, vese, tüdő, agyvelő) felhalmozódott radioaktivitást és a 24 órán át gyűjtött vizeletben található radioaktív anyag összmennyiségét, ezeket a mérési adatokat mutatjuk be a 4. táblázatban.
A táblázatból látható, hogy az első 15 perc után a felszívódott radioaktivitás értéke gyakorlatilag nem változott, azaz az aktív anyag a készítményből 15 perc alatt a bőrbe felszívódik és igen hosszú ideig a bőrszövetekben marad. A bőrben, a vérben és egyéb szervekben mért radioaktivitás összértéke azt mutatja, hogy a készítményből a hatóanyagnak mintegy 20—25%-a szívódik fel, és ennek 75—80%-a vérből és a szervekből gyorsan távozik. Az anyag 3 órával a kezelést követően csupán nyomokban mutatható ki. (3. táblázat)
Ugyanakkor az aktív anyag a bőrben jól akkumulálódik, és koncentrációja miként a 2. táblázat adataiból látható, 8 órán át közel állandó.
4.táblázat
Idő Letörölt felvett (perc) radioaktivitás radioaktivitás (%) (%)
0 100 0
15 72,1 27,9
60 67,1 32,9
120 68,2 30,8
180 74,0 26,0
240 79,3 20,7
480 73,3 26,7
T olerancia-vizsgálat
A vizsgálatokat 25—30 g súlyú fehér egereken végeztük, egészséges és felületileg sértett (szkarifikált) bőrön egyaránt. Az egereket 2,5 tömeg% 5-izopropil-2’-0-dezoxi-uridint tartalmazó 1. példa szerinti kenőccsel kezeltük hat héten keresztül, napi egy alkalommal, 2—3 cm2 bőrfelületen. A kontroll egerek hatóanyagot nem tartalmazó placebó kenőcsöt kaptak.
A kezelést követően 2 hétig az állatokat megfigyeltük. Sem a kezelés idején, sem a megfigyelési periódus alatt nem látszott az állatokon elváltozás (bőrirritáció, allergiás tünetek vagy bőrgyulladás). A szövettani vizsgálatok alapján sem találtunk elváltozást.
Klinikai vizsgálatok
A vizsgálatokat herpesz szimplex, herpesz progenitálisz, ill. herpesz zoszter fertőzéssel diagnosztizált, önként jelentkező betegeken végeztük. A kezelés a betegségtől függően 5—10 napon át tartott, a találmány szerinti készítményt napi 3-5 alkalommal alkalmazva. Dupla vak módon az 1. példa szerinti készítményt (A), a forgalomban lévő 5—jód-2’-/3-dezoxi-uridin tartalmú kenőcs (C) és a hatóanyag nélküli placebo (B) alkalmazásával vizsgáltuk a készítmény hatékonyságát. A vizsgálati eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze.
A találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők:
a) Az eljárással előállított készítmény hatóanyaga a bőrben szelektíven és gyorsan szívódik fel, ott akkumulálódik, és így kis hatóanyag-koncentrációval is elérhető a kívánt hatás.
b) A lokális alkalmazás következtében a felhasználandó hatóanyag mennyisége eleve kisebb, mint belső felhasználású készítmények esetén.
c) A hatóanyag rendkívül stabil, és ez is hozzájárul ahhoz, hogy kis hatóanyag mennyiséggel kedvező hatást lehessen elérni.
196 038
5.táblázat
Hatás Herpesz szimplex Herpesz genitálisz Herpesz zoszter
Jó 31 6 14 11 0 10 16 0 3
Megfelelő 9 10 13 7 2 6 7 2 3
Mérsékelt 9 10 9 3 5 5 3 5 3
Hatástalan 1 24 14 0 13 1 0 1 3
Rosszabbodás 1 1 1 1 1 0 0 0 0
A betegek száma 51 51 51 22 21 22 26 8 10
;,A” — 5-izopropil-2'-0-dezoxi-uridin-tartalmú 1. példa szerinti kenőcs „B” - placebo kenőcs „C” — 5-jód-2’-/?-dezoxi-uridin-tartalmú kenőcs (kontroll)
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
Bőrgyógyászati kenőcskészftmény
A kenőcs összetétele:
5-izopropil-2 ’-dezoxi-uridin 8g
poliszorbát 60 (Ph.Hg.VI1.1327) 36 g
folyékony paraffin 50 g
etil-sztearil-alkohol (Ph.Hg.VII.731) 80 g
fehér vazelin 100 g
glicerin 200 g
glicerin-monosztearát 20 g
fehér viasz 4g
ρ-hidroxi-benzoesav metilészter 2g
desztillált víz 500 g
Szobahőmérsékleten legalább 2 évig eltartható.
3. példa
Szemgyógyászati célra az alábbi összetételű kenőcsöt állítottuk össze aszeptikus körülmények mellett
5-izopropil-2’-dezoxi-uridin 2 g
Oculentum simplex (Ph.Hg.VII.1777) 998 g
A kenőcskészítmény egy évig tárolható.
4. példa
Szemgyógyászati célra az alábbi szemcse ppet készítettük aszeptikus körülményeket alkalmazva
5-izopropil-2'-dezoxi-uridin 0,1 g bórsav 1,156 g nátrium borát 0,114 g nátrium klorid 0,220 g benzalkónium klorid (Ph.Hg.VH.801) 0,050 g desztillált víz 98,56 g
2. példa
Bőrgyógyászati felhasználásra az alábbi Összetételű gélt állítottuk elő:
5-izopropil-2’-/3-dezoxi-uridin l,0g
metil-cellulóz 4,0 g
glicerin 20,0 g
desztillált víz 73,9 g
nátrium-benzoát 0,1 g
etil-alkohol (96%) p-hidroxi-benzoesav etilészter 0,9 g
(nipagin) 0,1 g
Az oldat bontatlanul egy évig is eltartható, felbontás után 5 napig használható.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként 5-izopropil-2’-0-dezoxi-uridint tartalmazó herpesz vírus ellenes külső felhaszjc nálásra alkalmas gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és külső felhasználásra alkalmas gyógyászati készítménnyé — előnyösen kenőccsé, emul5Q zióvá, szuszpenzióvá, géllé, oldattá, permetté, tapaszszá, hintőporrá - alakítjuk.
  2. 2. Az 1) igénypont szerinti eljárás szemgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezv e, hogy 0,05—1 tömeg% hatóanyagot alkalma zunk.
HU873596A 1987-08-07 1987-08-07 Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine HU196038B (en)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU873596A HU196038B (en) 1987-08-07 1987-08-07 Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine
FR888807341A FR2619010B1 (fr) 1987-08-07 1988-06-02 Composition pharmaceutique antivirale comprenant de la 5-isopropyl-2'-b-deoxyuridine, s'accumulant dans la peau, applicable par voie externe et procede pour sa preparation
DK299088A DK299088A (da) 1987-08-07 1988-06-02 Udvortes anvendeligt, antiviralt farmaceutisk praeparat akkumuleres i huden og fremgangsmaade til fremstilling deraf
NL8801411A NL8801411A (nl) 1987-08-07 1988-06-02 Uitwendig toepasbaar, antiviraal farmaceutisch preparaat dat zich ophoopt in de huid, alsmede werkwijze voor de vervaardiging daarvan.
IT20871/88A IT1217789B (it) 1987-08-07 1988-06-06 Composizione farmaceutica cue si accumula nella pelle e procedimento per la sua preparazione
NO88882491A NO882491L (no) 1987-08-07 1988-06-06 Fremgangsmaate for fremstilling av anti-viralt farmasoeytisk preparat.
AU17413/88A AU605875B2 (en) 1987-08-07 1988-06-06 Externally applicable, antiviral pharmaceutical composition accumulating in the skin and process for the preparation of same
GB8813392A GB2207864B (en) 1987-08-07 1988-06-07 Antiviral composition comprising isopropyldeoxyuridine
BE8800651A BE1001774A4 (fr) 1987-08-07 1988-06-08 Composition pharmaceutique antivirale s'accumulant dans la peau, applicable par voie externe et procede pour sa preparation.
CA000569083A CA1286227C (en) 1987-08-07 1988-06-09 Externally applicable, antiviral pharmaceutical composition accumulating in the skin and process for the preparation of same
DD88316660A DD270656A5 (de) 1987-08-07 1988-06-10 Verfahren zur herstellung eines aeusserlich anwendbaren, antiviralen, in der haut akkumulierenden pharmazeutischen praeparates
US07/204,724 US4880785A (en) 1987-08-07 1988-06-10 Topical process for treating herpes infections using 5-isopropyl-2'-β-d
SE8802193A SE503261C2 (sv) 1987-08-07 1988-06-13 Användning av 5-isopropyl-2'-beta-deoxyuridin för framställning av en komposition för utvärtes användning mot herpesvirus
DE3820270A DE3820270A1 (de) 1987-08-07 1988-06-14 Verwendung von 5-(isopropyl)-2'-(ss-desoxy)-uridin
JP63149285A JPS6442437A (en) 1987-08-07 1988-06-18 Antiviral external drug and manufacture
CH2399/88A CH675538A5 (hu) 1987-08-07 1988-06-22
CS884413A CS276467B6 (en) 1987-08-07 1988-06-23 Pharmaceutical antiviral preparation
GR880100417A GR1000139B (el) 1987-08-07 1988-06-24 Μεθοδος παρασκευης εξωτερικως εφαρμοσιμης,φαρμακευτικης συνθεσεως κατα των ιων που συσσωρευεται στην επιδερμιδα.
ES8802036A ES2010559A6 (es) 1987-08-07 1988-06-29 Procedimiento de preparacion de composiciones farmaceuticas antivirales de aplicacion externa que se acumulan en la piel.
KR1019880008222A KR960015953B1 (ko) 1987-08-07 1988-07-02 피부에 축적하는 외용의 항바이러스성 약학적 조성물 및 그 제조방법
SU884356280A RU2035180C1 (ru) 1987-08-07 1988-08-05 Антивирусное средство
CN88104902A CN1034133A (zh) 1987-08-07 1988-08-06 聚集在皮肤内的外用抗病毒药及其制备方法
FI883692A FI883692A (fi) 1987-08-07 1988-08-08 Foerfarande foer framstaellning av ett utvaertes applicerbart, antiviralt farmaceutiskt preparat som accumuleras i huden.
US07/352,420 US4937233A (en) 1987-08-07 1989-05-16 Method of treating herpes eye infections with 5-propyl-2'-deoxyuridine
SG422/92A SG42292G (en) 1987-08-07 1992-04-16 Antiviral composition comprising isopropyldeoxyuridine
CY1655A CY1655A (en) 1987-08-07 1993-05-14 Antiviral composition comprising isopropyldeoxyuridine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU873596A HU196038B (en) 1987-08-07 1987-08-07 Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196038B true HU196038B (en) 1988-09-28

Family

ID=10964716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873596A HU196038B (en) 1987-08-07 1987-08-07 Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4880785A (hu)
JP (1) JPS6442437A (hu)
KR (1) KR960015953B1 (hu)
CN (1) CN1034133A (hu)
AU (1) AU605875B2 (hu)
BE (1) BE1001774A4 (hu)
CA (1) CA1286227C (hu)
CH (1) CH675538A5 (hu)
CS (1) CS276467B6 (hu)
CY (1) CY1655A (hu)
DD (1) DD270656A5 (hu)
DE (1) DE3820270A1 (hu)
DK (1) DK299088A (hu)
ES (1) ES2010559A6 (hu)
FI (1) FI883692A (hu)
FR (1) FR2619010B1 (hu)
GB (1) GB2207864B (hu)
GR (1) GR1000139B (hu)
HU (1) HU196038B (hu)
IT (1) IT1217789B (hu)
NL (1) NL8801411A (hu)
NO (1) NO882491L (hu)
RU (1) RU2035180C1 (hu)
SE (1) SE503261C2 (hu)
SG (1) SG42292G (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8904855D0 (en) * 1989-03-03 1989-04-12 Beecham Group Plc Pharmaceutical treatment
ZA927277B (en) * 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
HUP9602024A3 (en) * 1996-07-25 1999-05-28 Toth Sandor Pharmaceutical composition containing aminoacid for external use
MY136633A (en) * 2001-01-17 2008-11-28 Berlin Chemie Ag Stabilized brivudine topical formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2918260A1 (de) * 1979-05-07 1980-11-27 Robugen Gmbh Anwendung von 5-alkyl-2'-desoxyuridinen
DE3010397A1 (de) * 1980-03-18 1981-10-29 Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen Verwendung von 5-alkyl-pyrimidinnukleosiden als cytostatika
EP0085084A1 (de) * 1981-08-04 1983-08-10 Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Kombinationspräparat mit synergistischer wirkung
HU198393B (en) * 1984-03-06 1989-10-30 Sloan Kettering Inst Cancer Process for production of medical composition suitable for treatment of hepatitis containing as active substance derivatives of piramidin-nucleoside
HU197837B (en) * 1984-12-29 1989-06-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Composition with skin cleaning effect, particularly for treating pimpled skin of face

Also Published As

Publication number Publication date
DK299088D0 (da) 1988-06-02
NO882491L (no) 1989-02-08
GR1000139B (el) 1991-09-27
KR960015953B1 (ko) 1996-11-25
CA1286227C (en) 1991-07-16
FR2619010B1 (fr) 1992-02-14
DD270656A5 (de) 1989-08-09
RU2035180C1 (ru) 1995-05-20
DK299088A (da) 1989-02-08
BE1001774A4 (fr) 1990-03-06
NL8801411A (nl) 1989-03-01
ES2010559A6 (es) 1989-11-16
GR880100417A (en) 1989-05-25
AU1741388A (en) 1989-02-09
AU605875B2 (en) 1991-01-24
CY1655A (en) 1993-05-14
GB2207864B (en) 1992-01-15
CH675538A5 (hu) 1990-10-15
US4880785A (en) 1989-11-14
CS276467B6 (en) 1992-06-17
SE503261C2 (sv) 1996-04-29
SE8802193L (sv) 1989-02-08
SG42292G (en) 1992-09-04
FI883692A (fi) 1989-02-08
JPH0515694B2 (hu) 1993-03-02
KR890003380A (ko) 1989-04-14
SE8802193D0 (sv) 1988-06-13
GB2207864A (en) 1989-02-15
US4937233A (en) 1990-06-26
IT8820871A0 (it) 1988-06-06
CN1034133A (zh) 1989-07-26
GB8813392D0 (en) 1988-07-13
CS441388A3 (en) 1992-01-15
FR2619010A1 (fr) 1989-02-10
NO882491D0 (no) 1988-06-06
JPS6442437A (en) 1989-02-14
IT1217789B (it) 1990-03-30
DE3820270A1 (de) 1989-02-16
FI883692A0 (fi) 1988-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10137140B2 (en) Therapeutic composition
DE2728685A1 (de) Arzneimittel
US4990537A (en) Anti influenza agent
BR122021004504B1 (pt) Uso de um composto antimicrobiano
US5116949A (en) Benzoyl urea compound-albumin complex
HU196038B (en) Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine
CA1092510A (en) Compositions containing 5'-amino-5' deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS6011025B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
US20180133239A1 (en) Therapeutic composition
KR20030016426A (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법
JPS5915886B2 (ja) ウイルス感染症の進展を阻止する獣医用薬剤
HU226686B1 (en) Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol
WO1984003043A1 (en) Antiviral composition and method for administering the same
KR20020002242A (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제
JPH0193524A (ja) ウィルス性疾患の治療薬
JPS6160815B2 (hu)
US4230725A (en) Antiviral agent
WO2019136196A1 (en) Therapeutic composition
JP2004519460A (ja) 安定化ブリブジン局所用製剤
EP0082667A1 (en) Pharmaceutical compositions
CA2102518A1 (en) Antifungal agents
JPS6140206B2 (hu)
IL37889A (en) Indulamin inhibitors - N - methyl transferase
JPH0788304B2 (ja) 高アンモニア血症治療剤
JPH07106981B2 (ja) 安定な経口用アズレンスルホン酸ナトリウム製剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
FH91 Appointment of a representative

Representative=s name: MTA KOEZPONTI KEMIAI KUTATO INTEZETE, HU

HC9A Change of name, address

Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT., HU

Owner name: MTA KOEZPONTI KEMIAI KUTATO INTEZETE, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT., HU