DE2918260A1

DE2918260A1 - Anwendung von 5-alkyl-2'-desoxyuridinen

Info

Publication number: DE2918260A1
Application number: DE19792918260
Authority: DE
Inventors: Kailash Kumar Dr Gauri
Original assignee: Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH
Priority date: 1979-05-07
Filing date: 1979-05-07
Publication date: 1980-11-27

Description

Anwendung von 5-Alkyl-2'-desoxyridinen
Dwe Erfindung betrifft die Anwendung von 5-Alkyl-2'-desoxyuridinen der allgemeinen Formel I: worin R fUr einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R' ein Wasserstoffatom oder einen H2PO3-Rest (ortho-Phosphatrest) bedeutet, gemaß PatG § 2(b) 2 zur Normalisierung krebsentarteter Zellfunktionen und/oder zur Beschleunigung der Wundheilung.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Anwendung der vorstehenden 5-Alkyl-2'-desoxyuridine der allgemeinen Formel I zur Förderung der Hämoglobinsynthese und/oder des retardierten Zellwachstums.
Die antimetabolische Wirkung von Alkyldesoxyuridinen, die als Thymidin-Analoga zu betrachten sind, ist bekannt. So hemmt beispielsweise das in der DE-OS 16 20 185 beschriebene 5-Athyl-2'-desoxyuridin die Virusvermehrung und wird als Arzneimittel bei der Behandlung von Herpesinfektionen eingesetzt. Außerdem ist bekannt, daß das Xthyldesoxyuridin in der Lage ist, das Wachstum der Maus-Melanomzellen vollständig zu unterbinden (vgl. Silagi et al).
Die vorstehend genannten Wirkungen des Xthyldesoxyuridlns stehen mit dem DNS-Metabolismus im Zusammenhang.. Sie kommen dadurch zustande, daß das Xthyluracil-desoxyribosid am 5'-Kohlenstoffatom phosphoryliert wird und gegebenenfalls auch in die DNS eingebaut wird.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß die 5-Alkyl-2'-tesox yuridine der vorstehenden allgemeinen Formel I auch andere Wirkungen aufweisen, die nicht auf den bekannten Wirkungen hinsichtlich der- Beeinflussung der DNS beruhen und auch nicht hieraus ableitbar waren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine RUckdifferenzierung maligner transformierter Zellen, beispielsweise durch das Friend-Virus krebsentarteter Mäusezellen, die als Friend-Zellen bezeichnet werden. Durch die maligne Entartung verlieren die genannten Zellen ihre eigentliche Funktion und produzieren nicht mehr das Hämoglobin oder produzieren es nur noch in wesentlich verringerten Menqen und unterscheiden sich in dieser Hinsicht von den normalen hämopoetischen Ausgangs-Zell-Linien.
Bei der erfindungsgemäßen Anwendung der 5-Alkyl-2'-desoxyuridin der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Behandlung der Zell-Linien, wird deren ursprüngliche Funktion wieder hergestellt. Dies manifestiert sich da-durch, daß die Zellen von neuem Hämoglobin synthetisieren.
Unabhängig von dieser Wirkung erfolgt durch die erfindungsgemäße Anwendung eine Vermehrung der normalen Zellen. Dieser Befund manifestiert sich durch eine Beschleunigung der Regeneration künstlich gesetzter Wunden bei Tieren. Daher kommt die erfindungsgemäße Anwendung auch bei retardiertem Zellwachstum in Betracht.
Der Rest R' in der vorstehenden allgemeinen Formel I umfaßt äthyl, n-Propyl Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl -und Decyl, sowie die Isomeren der zuletzt genannten Reste. Besonders bevorzugt sind die Reste äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Als besonders bevorzugte Verbindungen zur erfindungsgemäßen Anwendung sind die folgenden zu nennen: 5-Athyl-2'-desoxyuridin 5-n-Propyl-2'-desoxyuridin 5-Isopropyl-2'-desoxyuridin 5-Butyl -2' -desoxyuridin 5-n-Propyl-2'-desoxyuridin *5'-phosphat Die für die erfindungsgemäße Anwendung in Betracht kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können als s- und B-Anomere am Kohlenstoffatom 1 des Zuckerrests vorliegen. Diesem Umstand ist durch die zwei wellenförmigen Bindungslinien in der allgemeinen Formel I Rechnung getragen.
Die Herstellung der zur erfindungsgemäßen Anwendung bestimmten Verbindungen ist bekannt oder erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsweisen. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinei Formel I, in der R' für H steht ist beispielsweise in der DE-OS 16 20 185 beschrieben. Die Herstellung der entsprechenden 5'-Monophosphate ist in der deutschen Patentanmeldung P 28 41 898.6, eingereicht am 26. September 1978 (internes Aktenzeichen M/19 255) beschrieben.
Eine geeignete Arbeitsweise zur Oberführung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der-R' für H steht, in das entsprechende Phosphat ist eine 2-stufige Reaktion nach der Arbeitsweise von Nichelson und Todd, J.Chem.Soc. 951 (1953) und anschließende Behandlung nach der Arbeitsweise von Tener in J.Am.Chem.Soc. 83, 159 (1961). Nach dieser Arbeitsweise wird zuerst das 5-Alkyl-2'-desoxyuridin in sein 3'-Acetyljderivat Uberführt und dann dieses unter Verwendung von ß-Cyanoäthyl phosphat zum gewünschten Phospha-t umgesetzt.
Für die erfindungsgemäße Anwendung eignet sich grundsätzlich jede übliche Applikationsform. Besonders geeignet sind wäßrige Lösungen der Verbindungen oder Gele.
Beispiele I Die nachfolgende Tabelle I zeigt den Einfluß von verschiedenen Alkyldesoxyuridinen auf die Hämoglobinsynthese in B8 Frieden-transformierten Zellen. Das 5-Isopropyldesoxyuridin ist in einer Dosierung von 200 Mikrogramm/ml sehr wirksam.
Es ist darüber in der Lage, eine Superinduktion der mit DMSO behandelten Zellen hervorzurufen. Einen ähnlichen Effekt zeigt auch die Verbindung 5-Propyl-2'-desoxyuridin-5'-nionophosphat, die somit in dieser Hinsicht dem 5-Propyldesoxyuridin Uberlegen ist.
Das 5-Butyldesoxyuridin steigert zwar die durch.DMSO bedingte Wirkung, ist aber selbst nicht in der Lage, die Hämoglobinsynthese zu induzieren.
Diese Versuche zeigen, daß die Alkyldesoxyuridine die krebsentJ arteten Frieden-Zellen wieder normalisieren und daher auch für die Behandlung bestimmter Leukämieformen in Betracht kommen.

Tabelle 1 Einfuß von Nucleosid-Annnnaloga auf die DMSO-Induktion in B-8-Zellen

Hämoglobin per 108 Zellen
Konz. Brdü* EtdU PrdU Isopropyl dU Butyl dU PrdU-Phosphat
µg/ml µg % µg % µg % µg % µg % µg %
1 291 57a 442 90 -- -- 615 128 -- -- -- --
2 341 68 432 88 514 106 593 123 -- -- -- --
5 281 55 400 81 -- -- 594 123 -- -- -- --
10 -- -- 391 79 533 110 -- -- -- -- 597 124
+DMSO 100 98 15 331 66 542 112 611 127 709 115 552 114
200 107 17 450 92 455 92 616 128 806 176 -- --
100 52 5 222 42 -- -- 258 50 27 0 295 58
-DMSO 200 53 5 295 58 98 15 486 100 29 0 -- --
500 -- -- -- -- 181 33 -- -- -- -- -- --

a= %der maximalen Induktion mit DMSO (487,5 µg/108 Zellen) * = 5-Bromdesoxyuridin Pr=Propyl Et=Äthyl Die beschleunigende Wirkung von-Alkyldesoxyuridinen der allgemeinen Formel I auf die Heilung der künstlichen Wunden zeigt die Abbildung 1.

Während das Isopropyldesoxyurldin im gesamten Verlauf die Wundheilung beschleunigt, wirkt das als Vergleichssubstanz ein gesetzte 5-Trifluormethyldesoxyuridin hemmend auf die Wundheilung. Hierdurch wird die Regeneration entscheidend gehemmt.
Die den Angaben der Abbildung 1 zugrunde liegenden Versuche wurden an der Kaninchenhornhaut durchgeführt.
Die Tatsache, daß die Wirkung des Isopropyldesoxyuridins von der DNS abhängig ist, geht daraus hervor, daß das Isopropyl desoxyuridin nicht durch die Thymidinkinase phosphoryliert wird und auch nicht in die DNS eingebaut wird. Auch das Butyldesoxyuridin und das Xthyldesoxyuridin-monophosphat werden nicht in die DNS der Kaninchenhornhaut eingebaut.
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Claims

Patentansprüche 1. Anwendung von 5-Alkyl-2'-desoxyuridinen der allgemeinen Formel I: worin R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R' ein Wasserstoffatom oder einen H2P03-Rest (ortho-Phosphatrest) bedeutet, gemäß PatG § 2(b) 2 zur Nermalisierung krebsentarteter Zellfunktionen und/oder zur Beschleunigung der Wundheilung.
2. Anwendung nach Anspruch l.zur Förderung der Hämoglobinsynthese und/oder des retardierten Zellwachstums.
3. Anwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R in der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1 für die Reste Athyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl s-teht und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Anwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Propyl steht und R' für einen Phosphatrest steht.