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COnPOSmOH PHRRMCEUDQUE RHT I U I RRLE S'RCCUMULRMT DRNS Lfl PERU, APPLICABLE PAR UOIE EXTERNE ET PROCEDE POUR SR PREPRRRTIOn La présente inuention est relatiue à des compositions pharmaceutique3 antiviralea applicableo par voie externe, qui s'accumulent dans la peau et d un procédé pour les preparer.
On sait bien que le nombre d'infections provoquées par des virus de I jherpès ougeents en continu talgré t'importante compagne d'éducation tédicale et les reauttota actuela de la chimiothérapie. On a donc de plus en plus besoin de compositions untiuipoles d usage interne, comme des coeprieés, des inject ions, des solutions à infuser, etc. [R. Saral et coll. : n. Eng. J. fled.
305, 63-67 (1981)]. Des cotpositions 0 usage externe sont auso i appt ! quees dans le traltexent des InfecHons de type herpès.
Des 2'-désoxyuridines 5-substituées cOlprenant aussi des atones d'halogène dans le substituent, comme 10 (E) -5-chlorouinyl-2'-dé30xyuridine, la (E) -5-bro. ovinyl-2'-déoxyur et d (E)-5-) odov ! ntjl-2'-désoxyur) dtne, sont des cooposes très efficaces contre le virus de I'herpès [E. de Clercq et R. T. Ua I ker : Pharl. Therapy 26, 1 (198..) ]. Pari i I e8 2'-désoxyul" i d i nes S-subat ituees contenant dea atores d'halogènc,, on a auasi introduit 10 5-lodo-2'-ss-désoxyuridine (IDU) dans la pratique aédlcale en tant que composant actif dans un certain nombre de compositions antivirales à usage externe, malgré so faible stabilité chia ! que et ses produits de decotposition toxiques (U. H. Pruaoff et B. Goz ; R. C. Sortorelli et D. G. Jones : Anttneoplastlc and lMunosuppresslve Hgents, Part 11, pp 272-37, Springer Uerlag, Hel-York, 1975).
Pars i I es dér i véa de pgriaidine, des 2'-ss-desoxguridines S-atcot-aubatttueea ont été Quasi teateea pour) eur Qct ! u) te antiirote. Dans des condltlons In vitro, ces composts ont présenté une activité bien inferieureäcelledesd6riv6shalog6ns [E. de Clercq et cols. : Curr. Chelother. 352-354 (1978)].
E. ae Cleroq a effectué in vitro les tests des 2'-déaoxyur i d i nes 5-substItuées contre le ulrus de I'herpes simplex de type I (Proc. of the 1th Int. Round Table on Nucleosides, Hucleotides end Their Biologicol Rpplications, Rnuers, 1981). Des cultures de cellules
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fibroblastiques frolcheaent lsolées à partir d'eabryon husaln, ont été infectées avec le virus de l'herpès HSV-1 (HIL dans 1a littérature). En changeant la concentration du uirus infectant, il a detertine) Q dose de virua qui provoque un effet cytopathogénique
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dans 50X des cultures de ce !) u) ea ! nfectee3 EsstCTgo (dose infectant une culture tissululre d 501) 1.
Des cultures de cellules ont été infectées auec e uirus d'essai à une concentration correspondant d Ja DICT50 et des solutions de chaque dérivé de 2'-désoxyuridine 5-substitué dissous dans le all nutritif d différentes concentrations, ont été ajoutées aux cultures de cellules infectées. Milieu nutritif : Minimol Essential Medium Eagle (milieu
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eaaentiel tinitut Eagle, MEn, GIBCO) ouec des se ! a d'Earies. Celul-el 0 été cOlplété Qvec 101 de strum de veau, 10 lU/tt de penicilline et 100 #g/ml de streptomycine dans ces expériences, à pH 7,4. On a pu déterminer par cette méthode, la concentration miniaun de conposant actif requise pour ditinuer d'une unité
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logarlth. lque 10 valeur de DICTON du ulrus.
Les resultots obtenus de cette façon et caracterisant bien t'efficacité des cotposés, sont ro33etb ! e3 dan3 ! e Tabteau !.
TRDLEBU I
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<tb>
<tb> Composé <SEP> testé <SEP> Concetration <SEP> inhibitrice <SEP> minimum
<tb> contre <SEP> HSU-1 <SEP> (#g/ml)
<tb> 5-Bromovinyl-2'-désoxyuridine <SEP> 0,008
<tb> (BUDU)
<tb> 5-Ethyl-2'-désoxyuridine <SEP> 0,5
<tb> (EDU)
<tb> 5-lodo-2'-désoxyuridine <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> (IDU)
<tb> 5-Isopropyl-2'-désoxyurldine <SEP> 1
<tb> (IPDU)
<tb>
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Les données du Tobleau Mntrent que la 5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridine de for < u) e (t) (tPOU) exerce une activité antiherpetique infer teure d'un ordre de grandeur à colle des autres 2'-ss-désoxyuridine3 5-substituées et qu'elle est prattquetent Inefficcce contre les virus herpea slaplex In u) tro.
Cette constotation est en accord avec celle de K. K. Gauri et R. D.
Ualter [CheMtherap 18, 269 (1973) ], qui ont conclus que 10 5- ! 3oprop)-2'-ss-de3oxur'idine ne peut pas etre apptiquee dona te traltenent du virus de l'herpès La présente invention 0 pour objet de fournir une composition pharnaceutique à usags externe, qui peut etre appliquée plus efficccenent que t es copositions precédentes pour le traitetent derMtologique des esions provoquées par diuers virus de l'herpès La présente invention repose sur la constatation selon loquelle la 5-isopropgl-2'-ss-ddsoxguridine oppliqu6e sur 10 peau dans un support conuenable a'accutule dans la peau et possède de cette façon d'excellentes propriétés antivirales.
La Tableau U rassemble les résultats des examens phormaceutiques. Les itudes ont été effectuees avec de la 5- < sopropyl-2'-ss-desoxyurtdlne Mrquée au C. Les résultats ont montré qu'une composition de poMade contenant de PDU appliquée sur la peau est coptetetent resorbee en 15 einutes et, controirezent à toute attente, 20 à 251 du composant actif résorbe s'accuoutent dans la peau et so concentration reste pratiqueeent inchangée pendant enuiron B heures.
L'invention repose de plus sur l'abservation selon laquelle l'aeeu8ulation de l'agent actif dans la peau s'est révélée être tres sélective Ceci slgnifie que 75 d BOX de 10 dose résorbée pénètrent dans le courant sanguin et les organes du corps d'oü 'agent est rapidement éliminé Dans les organes énumérés dans le Tableau !, t o concentrotion de)') PDU est abaissée en dessous du niveau detectable en 3 6 heures.
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TABLEAU 11
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<tb>
<tb> Radioactivité <SEP> totale <SEP> Radioactivité <SEP> mesurée <SEP> dans
<tb> Temps <SEP> résorbée <SEP> dans <SEP> la <SEP> peau
<tb> (minute)
<tb> en <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> radioactivité <SEP> appliquée
<tb> 15 <SEP> 27, <SEP> 9 <SEP> 9, <SEP> 25
<tb> 30 <SEP> 30,5 <SEP> 6, <SEP> 60
<tb> 60 <SEP> 32, <SEP> 9 <SEP> 7,70
<tb> 120 <SEP> 30, <SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 00
<tb> 180 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 25
<tb> 240 <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 5, <SEP> 90
<tb> 160 <SEP> 26, <SEP> 7 <SEP> 5.40
<tb>
EMI4.3
TABLEAU 111
EMI4.4
<tb>
<tb> Radioactivité <SEP> relative <SEP> Cpm/mg <SEP> d'organe
<tb> cpm/mg <SEP> de <SEP> peau
<tb> Temps
<tb> (heures)
<tb> Peau <SEP> Cerveau <SEP> Rein <SEP> Foie <SEP> Rote <SEP> Poumon
<tb> 0,25 <SEP> 1,00 <SEP> 0,0006 <SEP> 0,01 <SEP> 0,008 <SEP> 0,
005 <SEP> 0,008
<tb> 0, <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 0004 <SEP> 0,005 <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 0, <SEP> 008
<tb> 3,00 <SEP> 1,00 <SEP> 0,0001 <SEP> 0,003 <SEP> 0,002 <SEP> 0,002 <SEP> 0,002
<tb> 6, <SEP> 00 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 0001 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002
<tb>
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Les données du Tableau lil sontrent nette. ent Qua t'agent rodioactif a'occututc prtncipateMnt dans 10 peou para i tous les organes énumérés, c'est-d-dire que In résorption de t' ! PDS dans le tissu cutané est sélective.
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Enftn, t'invention repose sur In constetation seion I oQue 11 e, cont ro i reaent aux out res pyr i. i d i ne nuc 1 éos i des connus pour l'application a6d ! cule, 1'IPDU est renurquabletent stable vi!-Åa-a-is des enzgoes dégradantes qui coupent des nucléosides en base et 2-désoxyrlbose-1-phosphate. Ceci 0 6t6 démontré d Ici fols par des réactions enzyaotiques (va ir 10 Figure 1) et par des experiences de tétabolisne in vivo effectuée8 avec de ''IPDU 1 ic. werquee pur du La Flgure 1 aontre la vltesse de coupure de la thy. i d i ne, de la 5-ethyl-2'-desoxyuridine (EDU) et de la 5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridina (IPDU) par "enzyae thyaidlne phosphorylase, La Figure 2 I nd I que I es produ i t s lét abo 1I Ques identifies dan3 t'urine de sour i s tro i tées auec I ' I POU ( I ) ( i . p .
200 *g/kg). Cette F ! guro dotontre que 80 a 85X de J'tPDU (i) 3ont sel usinés du corps sous une forte inchangée, tandis que seule. ent 2 d 5X sont éllalnés sous la forae de 5-lsopropyl-uraclle et 10 d 151 sous la forme de 5- (1-Mthyl-2-hydroxyethy))-2'-desoxyuridine. les expér i ences ont au33i aontre que ta 5-) 3opropu !- 2'-ss-desoxyur i d i ne est protiqueoent non-tox i quej qu'e < ! e n'exerce aucun effet autogène ou tératogène et qu'elle ne prouoque pas de lésion ou d'ollergie cutanée. ë. e lorsqu'elle est appliquée à raison de plusieurs fole la dose efficace du point de vue therapeutique. Grâce à ces propriétés avantageuses, la 5-) 30propu)-2'-ss-desoxuuridine peut être utHisée auantageuseoent comme composent actif d'une composition untiuipule ö usage deraatologique, principolexent contre les irus de t'herpee.
H partir de ces constatationo t'invention eat relatieve d des compositlons phernaceutlques antlulrales d usage externe, qui s'accuaulent dans 10 peou, Cette composition comprend 0, 02 à 5X en poids de 5-isopropyl-2'-O-disoxguridine auec des supports, des diluants et/ou d'autres additifs coura. aent utilisés dans la production des composltlons pharanceutiques d usage externe.
La composition antiuirale de J'inuention peut être
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préparée par melange de 0,02 à 5% en poids de 5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridine avec des supports, des diluants et/ou d'autres additifs couronnent utilisés dans la production des compositions pharmaceutiques à usage externe.
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La cotpos) t ! on pharMceutique anttu) ra) e conforM a ta présente invention comprend à des fins ophtamologiques, de 0,1 à 1% en poids de 5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridine avec des supports, des dituanto et/ou d'autres additifs couramment utilisés dans la production des compositions pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention exercent une activité antiuirale remarquablw. Elles peuvent etre prepcrees sous ta forte de poamade, gel, émulsion, suspension, solution, spray, adhésifs etc La teneur en composant actif des compositions antivirales de l'invention varie en fonction du mode d'application et du traite. ant, On peut en général obtenir des résultats satisfaisants en appliquant de 0, 3 à 2X en poids de 5-isopropyl-2'-ss-désoxyurldine sur la peau d treiter.
On peut en pretier lieu utiliser pour préparer les compositions pharmaceutiques de la présente invention, de la
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lanoline, de la voaeline, du po ! ueth ! ene gtuco), des cirea et aussi de l'eau et des solvants organiques comme l'éthanol. Des agents stabilisants, des émulsifiants, des agents tensio-actifs et des colorants et d'autres additifs peuvent aussi être appliqués en fonction du type de la composition
La complsition pharmaceutique selon l'invention peut aussi contenir, en plus de la 5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridine, d'autres substances biologiquement actives, par exemple des agents
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antiphlogiatiqueacoMetechloro*phénicol, des agentacaltant tes irritations cutanées, coae l'azulene, des agent s desséchant 10 peau coMe l'oxyde de zinc.
Les compositons pharanceutiquas seton l'inuention peuvent etre préparées par des procédures pharmacologiques généralement connues.
La 5-isopropyl-2'-ss-desoxyuridine est un composé connu, qui peut otre prepare pap des procedures decrites dans) Q
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t littérature) par exeeple R Szabolcs, J Sagi et L. Ötuös : Carbohydrates, Nucleosides and Nucleotides 2, 197-211 (1975); Nucleic Rcids Res. 1, 49-52 (1975). Les caractéristiques physiques du composé sont les suivantes : c'est une poudre cristalline blanche, inodore et de saveur légèrement amère Point de fusion :
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toc Le composé est soluble dansl'eau, le aethanol et l'ethanol, sa solubilite étant a la tetpérature ambiante de 7, 9 tg/c*, 25, tg/c et 11 *g/c respectiveaent. t) est prattque ent insoluble dons le benzène, le chloroforme et J'ether diéthylique. II peut être conservé pendant des années à la température ambinante sans se décomposer.
La chromatographie en couche eince du composé sur une feuille de gel de silice (nerck) avec un mélange 95/5 d'acétate d'ethyle/xethanol a donne une voleur Af de 0, 13. le pie d'absorption UU était à 267, ¯ 0,4 nm avec un coefficient d'extinction molaire de 9500 ¯ 400; n = 50.
Examens toxicologique et d'innocuité cutanee Toxicite aigus
Les valeurs de toxicité aigue ont été déterminées sur
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des sourls, des rats et des lapins, Le compose a été adelnistré par voie intropäritonöole pendant 11 jours et les valeurs de DLgn suivantes ont été observées.
Souri : 920 8g/kg
Rats : 820 mg/kg
Lapins : 2000. g/kg Toxicité après 30 jours chez les rats
Les animaux ont reçu une dose quotidienne de 5 d 50 og/kg de l'agent actif par voie intraperitoneale pendant 30 jours.
Pendant cette période d'essai, on n'a obserué aucune difference entre les anmaux traites et non-traités (témoins). On n'a noté aucune différence de gain de poids, de prise alimentaire et aucune lésion du système nerveux ou tort. Les résultats de l'autopsie ne ropportent aucun effet relie à des altérations toxiques.
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Tests de toxicologle a ! que et subatgue opres 6 seines chez les tapins Les animaux ont été traités par uoie intrapéritonéale à la dose quotidienne de 3 à 30 g/kg de composant actif On n'a obserué aucun sgeptöee toxlque, aucune altéraion du polds corporel et aucune lort pendant la periode de traitement de 6 semaines ou pendant une période d'observation de 2 sela supplémentaires Rucune lésion histologique n'a été trouuée à la ditsection, Effet utagene et carcinoene de !'agent actif detertine Dar) e test d'huas Les etudes ont été faites avec des mutants de la bacterie Salmonella typhinurius. Une suspension ou une solution aqueuse de OJ25 Q 8, OX en poids de 5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridine, ainsi qu'une forte pulvérulente solide de l'agent aetif ont été appliquées dans les expériences Les tests d'Ames (B. N. Ames et col1. : Proc. Nat 1. Aca. Sei.
USA , 2281 (1973) 1 eutnotamment avec les fractions 59 [B. N. Ames et coll. : Mutat. Res. , 347 (1975Ù ont été utilisés dans les etudes. On n'a observé ni effet mutagène, ni effet carcinogène Exogeen en da la 8utagénieité. de la tératQgénicité et de t'etbruotoxicité dans des conditions in vino Ces examens ont été effectues avec le 8Mouse Spot Test'de Rousse) [L. B. Rousse) et n. H. najos Genetics 2, 161-175 (157) ; L. B. Roussei et co 11. : nutation Res. , 355-359 (1981) ] sur des souris C57/BL. Une solution ion sol ine physiologique contenant. de la 5-isopropyl-2'-ss-desoxyurldlne a eté oppliquee d une concentration de 460 et 230 g/kg respectivetent.
Dans le cas de a dose de 230 g/kg, qui est 45 fois supérieure à la dose thérapeutique, on n'a obserué aucun effet ttutagène, etbryotoxique ou teratogene.
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lest de resorption Les exctena ont été effectués sur des souris blanches totes CFLP de 23 à 25 9 avec une poneade pr6par6e selon l'exempie 1 contenont 0, 8 < en potda de 5-isopropyl-2'-ss-dé3oxyuridine Mrquée avec du 1ie.
La pommade a été utilises d une dose de 50lg/anilal, On a etployé 5 animus pour chaque expérience La peau abdominale des aniaaux a 6t6 dpilöe auee du Depilan" (nurque commerciale dépo, ée, Hoto I I nt ernat i ona I, Krk, Yougo I ou i e), 2'1 heure aprè3 t'p i tot ton, on a fixd les aniegux sur le dos et on a applique la pOMade sur une région de 2 da2 de la peau épilée Les animaux attachés ont été laissés dans une chambre de tetaboliste pendant 8 heures, pu la surface de peau traitée a été essuyée et tes animaux ont pu se déplacer libretent jusqu'd la fin de la période d'observation.
Les durees d'observation étaient de 15, 30, 60, 120, 180, 360 et 480 einutes. La radioactivité de 10 tatière essuyée et celle qui était accumulée dans différents organes des animaux traités (peau, sang, foie, rate, rein, poumon et cerueau) ont été déterminées ainsi que la radioactivité dans l'urine des animus collectés pendant 24 heures. Les donnees sont montrées dans le ableau I IU.
TABLERUIV
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<tb>
<tb> Temps <SEP> Radioactivité <SEP> essuyée <SEP> Radioactivité <SEP> résorbée
<tb> (tinute) <SEP> (X) <SEP> (X)
<tb> 0 <SEP> 100 <SEP> 0
<tb> 15 <SEP> 72,1 <SEP> 27,9
<tb> 60 <SEP> 67,t <SEP> 32, <SEP> 9
<tb> 120 <SEP> 68, <SEP> 2 <SEP> 30, <SEP> 8
<tb> 160 <SEP> 11, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0
<tb> 240 <SEP> 79, <SEP> 3 <SEP> 20, <SEP> 7
<tb> 480 <SEP> 73, <SEP> 3 <SEP> 26, <SEP> 7
<tb>
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Les donnees du Tableau IU wontrent que la radiooctivité de la eatsere résorbée n'a pratiqueoent pas changé opres les premières 1S ointes, c'est-d-dire que la entière radioactive es t résorbee dano la peau en 15 minutes à partir de la composition de pommade et reste dans la peau pendant une très langue période de teaps.
La somme des radioactivités mesurées dans la peau, le sang et d'autres organes, indique que 20 à 3S1 de
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l'agent act ! f aont reaorbea a partir de la poneade et que 65 à 80X de cette quantité sont roptdement éliaines par les différents organes. les données ontrentque lo attere radiooctive eut n'être détectée qu'à fetat de traces 3 heures après le traitement (voirleTableauIII).
D'un autre cotre, la entière radioactive est bien accumulée dans la peau et so concentration reste pratiquement
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inehangee pendant 8 heures cotte ce ! a est c) aire < ent indique par les données du Tableau 11.
Test de tolérance
Les etudes ont été effectuées dvec des souris blanches pesant 25 à 30 g. La peau des souris d'essai était saine ou
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scarifiée. Une surface de 2 d 3 ct de la peau a été traitée quotidiennement ouec une pommade contenant 2,5% en poids de 5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridine pendant 6 se. aines. le groupe témoin de souris a été traité avec une pommade ne contenant pas de composant actif (placebo)
Après la période de traitement, les animaux ont été maintenus sous observation pendant 2 semaines. Rucune aodification
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(irritation cutanée, phenonene allergique ou inflamation) n'a été détectée sur les souris traitées, soit pendant la période de traitement, soit pendant la periode d'observation. Rucun changeeent histopathologique n'a pu etre détecté non plus.
Tests Tests cliniques
Lea experiences cliniques ont été effectuées sur des uotontaires auant un herpes simplex, un herpes genitalis et une
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Infectlon par un virus herpès zoster diagnostiqués, respectlvement. Les malades ont été traites en fonction de la maladie, 3 à 5 fois par jour pendant 5 à 10 jours avec I la coxpositton phortaceutique de
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to preoente inention. Leo teots cliniquea ont été conduits peton la methode du double aveugle L'efflcaclté de ia cospÏsltlon de I'exe. ple 1 (R) a été exo. inée par rapport ò celle d'une poMade disponible industrielletent contenant de lo 5-iodo-2'-C-dés- oxyuridine (C) et de la pommade placebo qui ne contenait aucun agent actif (B).
Les résultats des tests cliniques sont rosse. blés dans le Tableau U.
TABLEAU U
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<tb>
<tb> Effet <SEP> Herpes <SEP> simplex <SEP> Herpes <SEP> genitalis <SEP> Herpès <SEP> zoster
<tb> "A" <SEP> "B" <SEP> "C" <SEP> "A" <SEP> "B" <SEP> "C" <SEP> "A" <SEP> "B" <SEP> "C"
<tb> Excellent <SEP> 31 <SEP> 6 <SEP> 14 <SEP> 11 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 16 <SEP> 0 <SEP> 3
<tb> Convenable <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 13 <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> Modéré <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 3
<tb> Inefficace <SEP> I <SEP> 21 <SEP> 11 <SEP> 0 <SEP> 13 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> Détérioxation <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Malades <SEP> 51 <SEP> 51 <SEP> 51 <SEP> 22 <SEP> 21 <SEP> 22 <SEP> 26 <SEP> 8 <SEP> 10
<tb>
"A"Pommadecontenantla5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridine "B"Pommadeplacebo "C" Pommade
contenant la 5-iodo-2'-ss-désoxyurldine (témoin).
Les principaux avantages de la composition et du procédé de la présente invention aont lea auivanta : a) L'agent actif de In composition est rapldement et sélectivement résorbé dans la peau où il s'accumule et de cette façon, l'effet désiré peut être atteint par l'utillsation de la
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composition agent une faible teneur en coaposant actif. b) Grace d t'appNcation ! oca) e de) a coapositton to quant ite d'agent actif à uti I iser est inferieure Q celle qui est employée avec une composition 6 usage interne. c) Le coaposont actlf de ira composition est reaarquabletent stable.
Cette stabilité contribue aussi à t'obtention de résultats favorables ouec des cotpositions Q faibte teneur en composant actif.
La co. posltlon et le procédé de la présente invention
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sont illustrés en détail par les exemples non-limitatifs suivants.
EXEMPLE 1
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<tb>
<tb> Pommade <SEP> à <SEP> usgge <SEP> dermatologique
<tb> 5-lsopropyl-2'-ss-désoxyuridine <SEP> 8 <SEP> g
<tb> Polysorbat <SEP> 60 <SEP> (Ph. <SEP> Hg. <SEP> VII. <SEP> 731) <SEP> 36 <SEP> g
<tb> Paraffine <SEP> liquide <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Alcool <SEP> cétyl-stéarylique <SEP> (Ph. <SEP> Hg. <SEP> VII. <SEP> 731) <SEP> 60 <SEP> g
<tb> Vaseline <SEP> blanche <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Glycérol <SEP> 200 <SEP> g
<tb> Cire <SEP> blanche <SEP> 49
<tb> P-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 500 <SEP> 9
<tb>
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La poMade peut etr-e stockte sans subtr de décomposition pendant au < oina 2 années 6 lo tetpérature Qtbionte.
EXEMPLE2
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<tb>
<tb> Gel <SEP> pour <SEP> l'application <SEP> dermatologique
<tb> 5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridine <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Méthylcellulose <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Glycérol <SEP> 20,0 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> distillés <SEP> 73,9 <SEP> g
<tb> Benzoote <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,1 <SEP> 9
<tb> Ethanol <SEP> (96X) <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> g
<tb> P-hydroxybenzoote <SEP> d'éthyle <SEP> (nipagine) <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
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EXEMPLE 3
EMI13.2
<tb>
<tb> pomade <SEP> pour <SEP> application <SEP> ophtalmologique
<tb> 5-isopropyl-2'-ss-désoxyuridine <SEP> 0,8 <SEP> g
<tb> Occulentum <SEP> simplex <SEP> 999,2 <SEP> g
<tb> La <SEP> composition <SEP> de <SEP> l'occulentum <SEP> simplex <SEP> est <SEP> la <SEP> suivante:
<tb> Lance <SEP> alcoholes <SEP> (alcools <SEP> de <SEP> cire <SEP> de <SEP> laine) <SEP> 50 <SEP> g
<tb> (Ph <SEP> Hg <SEP> VII; <SEP> 1088)
<tb> Poraffinut <SEP> tiquidum <SEP> (paraffine <SEP> liquide) <SEP> 250 <SEP> g
<tb> (Ph <SEP> Hg <SEP> UN <SEP> ; <SEP> t283)
<tb> Voselinum <SEP> album <SEP> ophthalmicum <SEP> 700 <SEP> g
<tb> (vase) <SEP> ine <SEP> blanche)
<tb>