RU2452732C2 - Хлорпропоксипроизводные 7-окси-кумарина, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием - Google Patents
Хлорпропоксипроизводные 7-окси-кумарина, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2452732C2 RU2452732C2 RU2010112627/04A RU2010112627A RU2452732C2 RU 2452732 C2 RU2452732 C2 RU 2452732C2 RU 2010112627/04 A RU2010112627/04 A RU 2010112627/04A RU 2010112627 A RU2010112627 A RU 2010112627A RU 2452732 C2 RU2452732 C2 RU 2452732C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- chloropropoxy
- pyrone
- benzo
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым хлорпропоксипроизводным 7-окси-кумарина общей формулы
а) 7-(3'-хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6-бензо-α-пирон, где R=H и R1 и R2=-CH2-CH2-CH2-;
б) 7-(2'-метил-3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=CH3; R1=R2=H, которые обладают транквилизирующим и гепатопротекторным действием, а также к применению их в качестве транквилизирующих и гепатопротекторных препаратов. Они показали низкую токсичность при высокой биологической активности. 2 н.п. ф-лы, 10 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины. Оно касается биологически активных соединений, а именно хлорпропоскипроизводных 7-окси-кумарина, или умбеллиферона (7-окси-5,6-бензо-альфа-пирона).
У этих соединений в молекуле нет атома азота, они обладают транквилизирующим и гепатопротекторным действием при низкой токсичности (LD50 более 1 г/кг).
Известен препарат диазепам, он относится к группе бензодиазепинов, химическое название - 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, 1987, стр.72; «Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России», 1999, стр.Е70]. Препарат обладает транквилизирующим действием, его механизм действия связан с усилением тормозного влияния GABA в ЦНС за счет повышения чувствительности GABA-рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов. Ряд его побочных реакций связан именно с механизмом действия, с химической структурой вещества, молекула которого в семичленном цикле содержит два атома азота. Препарат проявляет, в частности, миорелаксирующее действие, что не всегда актуально в процессе лечения. Желательно иметь для лечения препараты с узконаправленным действием.
Препарат с гепатопротекторным действием Розанол взят в качестве препарата сравнения в испытаниях заявляемого изобретения. Розанол - препарат растительного происхождения [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, 1987, стр.517]. Он обладает способностью уменьшать спазмы желчевыводящих и мочевыводящих путей, обладает умеренной антибактериальной активностью. Препарат противопоказан при тяжелых поражениях паренхимальных органов, при острых воспалительных процессах в желче- и мочевыводящих путях.
Производные 5,6-бензо-альфа-пирона изучают давно с целью использования в качестве лекарственных препаратов. Так, известно, что циклические аминопроизводные 5,6-бензо-альфа-пирона обладают транквилизирующими и антидепрессивными свойствами [авт.св. №1623152, дата приор. 26.12.88 г.]. Соединения этого ряда имеют формулу
где радикал R2 всегда содержит атом азота.
Индивидуальная чувствительность пациентов к азотсодержащим препаратам ограничивает применение этих веществ.
Цель изобретения - поиск новых производных 7-окси-кумарина (умбеллиферона), обладающих повышенной транквилизирующей активностью и отчетливым гепатопротекторным действием, причем при низкой токсичности, чтобы быть применимыми на практике.
Задача решена с помощью синтетических соединений, содержащих в молекуле атом хлора при отсутствии в молекуле азота, общая формула этих соединений
где
1) 7-(3'-хлорпропокси)-4-метил-5,6-бензо-α-пирон, где R=R2=H; R1=СН3;
2) 7-(3'-хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6-бензо-α-пирон, где R=H; R1 и R2=-CH2-CH2-CH2-;
3) 7-(3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=R1=R2=H;
4) 7-(2'-метил-3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=СН3; R1=R2=H.
Поиск среди синтезированных производных 5,6-бензо-α-пирона был нацелен на соединения, молекулы которых не содержат азота.
Были изучены на проявление транквилизирующего и гепатопротекторного действия ранее синтезированные и описанные соединения 7-(3'-хлорпропокси)-4-метил-5,6-бензо-α-пирон и 7-(3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон(№1, №3).
У этих соединений (1, 3), ранее известных как флюоресцентная метка для определения третичных аминосоединений (АС №1149596, дата приор. 07.07.1983) и как вещества с антикальциевой активностью (патент РФ №2242471, дата приор. 31.07.2003), были выявлены искомые биологические активности. Таким образом, эти соединения являются препаратами с повышенной транквилизирующей активностью и заметным гепатопротекторным действием (результаты представлены в таблицах испытаний). Проверка их токсичности показала, что они низкотоксичны и, следовательно, могут быть применимы в практической медицине.
Химические соединения с аналогичной структурой, но разными радикалами-заместителями могут обладать разными биологическими свойствами.
Были синтезированы и изучены новые производные 7-окси-кумарина, а именно
2) 7-(3'-хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6-бензо-α-пирон, где R=H; R1 и R2=-CH2-CH2-CH2-
4) 7-(2'-метил-3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=СН3; R1=R2=H.
Новые синтезированные соединения проявляют транквилизирующие и гепатопротекторные свойства, т.е. задача решена положительно.
Общая методика синтеза
Метод O-алкилирования умбеллиферона и очистки продукта реакции модифицирован и отличается от стандартного способа по изобретению, описанного в авт. св. №1623152, что позволяет повысить выход конечного заданного продукта на 20% и снизить образование побочных соединений.
Реакцию алкилирования и получение 7-(3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирона проводят в спиртовой среде при кипячении и перемешивании, по окончании алкилирования реакционную массу упаривают от спирта. Остаток растворяют в бензоле и экстрагируют непрореагировавший умбеллиферон 2% водным раствором соды. Чистоту полученного продукта реакции определяют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ на силуфоле, УФ 254, в системе гептан:ацетон (3:2); Rf продукта 0,46). Раствор упаривают в вакууме и необходимые соединения выделяют с помощью разбавления остатка эфиром или гексаном. Получают белое кристаллическое вещество с выходом 70%.
Характеристики полученных соединений.
ЯМР-спектры соответствуют заявляемым структурам.
1. 7-(3'-Хлорпропокси)-4-метил-5,6-бензо-α-пирон, tпл 81-82°С.
ЯМР Н1 (ДМСО d6) δ, м.д.: 2,19-2,25 (М, 2Н, СН2), 2,38 (С, 3Н, СН3), 3,77-3,80 (т, 2Н, CH2), 4,17-4,20 (т, 2Н, СН2), 6,13 (С, СН), 6,90-6,91 (М, 2М, Av), 7,59-7,62 (М, 1М, Av).
2. 7-(3'-Хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6-бензо-α-пирон, tпл 129-130°С.
C15H15ClO3. Мол.вес 278,73. В %: С 64.64; Н 5.42; Cl 12.72; О 17.22.
Найдено: С 64.81, Н 5.31.
ЯМР Н1 (хлороформ d6) δ, м.д.: 2,16-2,30 (М, 4Н, CH2, CH2), 2,83-2,90 (М, 2Н, СН2), 2,98-3,06 (М, 2Н, CH2), 3,68-3,73 (М, 2Н, СН2), 4,13-4,20 (М, 2Н, CH2), 6,89-6,93 (М, 2Н, Av), 7,30-7,49 (М, 1Н, Av).
3. 7-(3'-Хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, tпл 54-56°С.
ЯМР Н1 (ДМСО d6) δ, м.д.: 2,19-2,25 (М, 2Н, СН2), 3,77-3,80 (т, 2Н, CH2), 4,19-4,22 (М, 2Н, СН2), 6,23-6,25 (Д, 1Н-СН=), 6,91-6,97 (М, 2H,-CH=, Av), 7,58-7,61 (д, 1Н, Av), 7,93-7,96 (д, 1Н, Av).
4. 7-(2'-Метил-3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, tпл 66-68°С.
C13H13ClO3. Мол.вес 252,69. В %: С 61.79; Н 5.19; Cl 14.03; О 18.99.
Найдено: С 61.32, Н 5.29.
ЯМР Н1 (ДМСО d6) δ, м.д.: 1,05-1,07 (д, 3Н, СН3), 2,29-2,34 (М, 1Н, СН), 3,72-3,73 (М, 2Н, СН2), 3,99-4,01 (М, 2Н, CH2), 6,25-6,27 (д, 1Н, -СН=), 6,92-6,96 (М, 2Н, -СН=, Av), 7,58-7,60 (д, 1Н, Av), 7,93-7,96 (д, 1Н, Av).
Испытания транквилизирующего действия соединений.
Новые соединения (1, 2, 3, 4) в пяти дозах (0,1-20 мг/кг массы животного) внутрибрюшинно вводят белым мышам по 12 особей в каждой группе. Контрольной группе животных вводят равновеликий объем физиологического раствора. Через 30 минут после этого мышам вводят внутривенно тиопентал натрия от пороговой дозы 15 мг/кг и учитывают количество уснувших животных (боковое положение), по которому рассчитывают 50%-ную эффективную дозу (ЭД50). Результаты испытания потенцирующего действия приведены в таблице 2.
Из данных этой таблицы рассчитывают по методу Личфильда и Уилкоксона ЭД50, которая составила в мг/кг: соединение 1 - 32,0t1,4; соединение 2 - 38,1t1,4; соединение 3 - 40,3t2,3; соединение 4 - 45,4t1,8.
В данных испытаниях вещества дозировались в величинах, составляющих 0,5 ЭД50. Из таблицы 3 видно, что предложенные соединения в большей степени, чем диазепам, восстанавливают вертикальную и горизонтальную составляющие двигательной активности в стрессовых условиях, нормализуют вегетативные проявления стресса, показателями которых являются число дефекаций и грумминг.
Данные о токсичности соединений 1-4 (по параметру средней летальной дозы ЛД50), получены в опытах на белых мышах при внутривенном и пероральном путях введения заявляемых соединений. Данные представлены в таблице 1.
Для оценки взаимосвязи между отдельными паттернами поведения в тесте «открытого поля» результаты испытаний, проведенные как и в предыдущем случае, с некоторым расширением учитываемых паттернов, обрабатывают на ЭВМ с вычислением коэффициента Спирмена между отдельными паттернами поведения индивидуально для каждого животного, затем усредняют их. Коэффициенты Спирмена приводятся при Р=0,05. Результаты испытания приведены в таблице 4. Из таблицы 4 следует, что соединение 1 усиливает корреляционную связь между «побежками» и «вставаниями», снижает корреляционную связь между паттернами «дефекация» и «побежки». Соединение 2 вызывает подобную зависимость между отдельными паттернами, но повышает корреляционную связь между паттернами «дефекация» и «вставание». Соединение 3 усиливает связь между «побежками» и вставанием». Соединение 4 вызывает увеличение связи между «вставанием» и «сидением на месте», уменьшение связи между паттернами «вставание» и «грумминг», что свидетельствует о преимущественно угнетающем действии соединения. Все соединения ослабляют корреляционную связь между паттернами «дефекация» и «сидение на месте», что дополнительно доказывает наличие транквилизирующего действия.
Анксиолитическую активность испытуемых соединений изучают по тесту конфликтной ситуации. В опытах на 12 мышах-самцах и таком же количестве контрольных животных учитывали количество подхода к поилке и наказуемых взятий воды. Для этого животных, лишенных воды, помещали в камеру, состоящую из двух отсеков, в одном из которых имеется электродный пол и поилка. Животное помещали в отсек без электродного пола, при перемещении его в отсек с электродным полом и подходе к поилке на пол подавали электрический ток с заданными параметрами, которые строго выдерживают в течение всего опыта. Результаты испытаний приведены в таблице 5. Соединения обладают более выраженной анксиолитической активностью, чем диазепам.
Миореласирующее действие оценивают по методу вращающегося стержня. В таблице 6 приведены данные об удержании на стержне мышей при введении различных доз испытуемых соединений (испытания в каждой группе проводятся на 12 мышах). Установлено, что новые соединения практически лишены миорелаксирующих свойств.
Гепатозащитное действие соединений.
Гепатозащитное действие хлорпропоксипроизводного 7-окси-кумарина (умбеллиферона) оценивали по
- выживаемости животных;
- изменениям антитоксической функции печени (продолжительность гексеналового сна);
- экскреторной функции печени (бромсульфалеиновая проба);
- активности ферментов (АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТ) в сыворотке крови;
- по изменениям белкового обмена;
- гистологическим изменениям ткани печени.
Выживаемость животных.
Гепатозащитное действие соединений 1-4 проявилось в том, что выживаемость животных, которым вводили ежедневно по 50 или 250 мг/кг на фоне введения CCl4, была почти в 2 раза выше (90%), чем в контроле (55%), и на 15% выше, чем у животных, получавших Розанол в дозе 30 мг/кг в течение месяца (таблица 8).
Состояние антитоксической функции печени (продолжительность гексеналового сна).
Соединения 1-4 в указанных дозах способствовали восстановлению антитоксической и секреторной функций печени: продолжительность гексеналового сна сократилась с 88±5 мин в контроле до 59±4 мин в опыте. Секреция бромсульфалеина у подопытных животных возросла в два раза по сравнению с контролем.
Состояние активности ферментообразовательной функции печени.
Соединения 1-4 в дозе 10 мг/кг и особенно 50 мг/кг достоверно проявили защитное действие, что сказалось на активности АсАТ, АлАТ, ЩФ и ГГТ. В этих опытах эффект соединений 1-4 в дозе 10 мг/кг был сопоставим с эффектом препарата сравнения Розанола в дозе 30 мг/кг (таблица 9).
О благоприятном влиянии соединений 1-4 на белковообразовательную функцию печени при длительном его применении можно судить по данным, представленным в таблице 10: соединения 1-4 при затравке CCl4 способны поддерживать белковообразовательную функцию печени практически на уровне интактных животных, предупреждать снижение концентрации альбуминов в крови и сохранять соотношение альбуминов и глобулинов на уровне, близком к таковому у интактных животных (таблица 10).
Морфологические показатели состояния печени.
Морфологические исследования печени крыс после введения CCl4 и лечения соединениями 1-4 показали отчетливые различия. Введение CCl4 у контрольных животных вызывал тяжелые дистрофические изменения в печени, выраженность которых начинала убывать с 15 суток, но не достигала полного восстановления даже к концу месяца, в то время как при лечении соединениями 1-4 параллельно с процессами повреждения уже на 7-9-й день отмечались компенсаторно-приспособительные процессы. Интенсивность их усиливалась и намного опережала картину восстановления у контрольных животных. У животных, получавших соединения 1-4, были отмечены более ранние сроки обратного развития процессов повреждения, которые сочетались с ядерными изменениями, отражающими интенсивность процессов компенсации.
Контрольная группа
7 дней. Тотальное поражение печени, выраженное с различной интенсивностью в пределах одного наблюдения. Повреждения преимущественно центральных отделов долек, реже - практически всей территории долек, исключая перипортальную зону. Гепатоциты - в состоянии мелко- и крупнокапельной жировой дистрофии, встречаются участки гидропической дистрофии. На этом фоне группы и отдельные гепатоциты в состоянии некробиоза, некроза, баллонной дистрофии. Клеточная реакция на некроз и дистрофию минимальна, в основном вокруг центральных вен. Портальные тракты - без особенностей. Кровенаполнение неравномерное, единичные диапедезные кровоизлияния. В некоторых участках периферических долек - гипертрофия ядер гепатоцитов и единичные митозы.
Подопытная группа - лечебное введение соединений 1-4
7 дней. Во всех наблюдениях преобладает мелко- и крупнокапельная жировая дистрофия, четко ограниченная центральными отделами долек. Некроз гепатоцитов отсутствует. В ряде случаев наряду с жировой имеется гидропическая дистрофия.
Контрольная группа
15 дней. Масштаб и интенсивность жировой дистрофии значительно снижены, имеет место очаговое распространение, четко ограниченное центром долек. Преобладает зернистая и очаговая гидропическая дистрофия. Встречаются очаговые внутридольковые лимфомакрофагальные инфильтраты. Отчетливо видно набухание и умеренная гиперплазия ретикулоэндотелия.
Подопытная группа - лечебное введение соединений 1-4
15 дней. Жировая дистрофия отсутствует или она носила мелкоочаговый характер в отдельных участках срезов. Преобладает очаговая гидропическая дистрофия. Значительно возрастает в сравнении с 7 днем исследования число клеток с гипертрофированными ядрами, которые расположены на протяжении всей дольки, но преобладают в периферических отделах. В портальных трактах небольшие лимфоидные инфильтраты.
Контрольная группа
21 день. Во всех наблюдениях на небольшом протяжении очаговая гидропическая дистрофия гепатоцитов. В большинстве участков сохранено радиальное расположение балок, лишь местами их дискомплексация. В периферических отделах долек значительное число гепатоцитов с гипертрофированными ядрами, встречаются группы двуядерных клеток. Портальные тракты несколько утолщены, подчеркивают границы долек, в них слабо выраженная лимфоидная инфильтрация.
Подопытная группа - лечебное введение соединений 1-4
21 день. Очаговая гидропическая и зернистая дистрофия, преимущественно в центральных отделах долек, там же слабо выраженные проявления дискомплексации гепатоцитов. По периферии долек большинство клеток с выраженной гипертрофией и гиперхромностью ядер, встречается значительное число двуядерных клеток. Портальные тракты со слабо выраженным склерозом, слабо выраженной лимфоидной инфильтрацией.
Контрольная группа
28 день. Преобладают дольки с радиальным расположением балок, в которых имеется слабо и умеренно выраженная зернистая дистрофия. В отдельных дольках - очаговая гидропическая дистрофия гепатоцитов. В периферических отделах долек - значительное число гепатоцитов с гипертрофией ядер, встречаются группы двуядерных клеток. Портальные тракты несколько утолщены, подчеркивают границы долек со слабо выраженной лимфоидной инфильтрацией. Признаки нарушения дольковой архитектоники и внутридолького склероза отсутствуют.
Подопытная группа - лечебное введение соединений 1-4
28 день. Явления дистрофии, в основном гидропической и зернистой, нерегулярны, слабо выражены. Еще более возрастает полиморфизм ядер периферических отделов долек за счет гипертрофии и гиперхроматоза ядер большинства гепатоцитов. Портальные тракты подчеркивают границы долек, благодаря тенденции к склерозу и лимфоидной инфильтрации.
Таким образом, при сравнительном изучении ткани печени животных контрольных и опытных групп в указанные сроки после введения четыреххлористого углерода и лечения соединениями 1-4 выяснились следующие особенности характера и течения патологических процессов:
- четыреххлористый углерод в использованной дозировке и сроках воздействия вызывал в паренхиме печени повреждения, которые проявлялись в виде дистрофических, некробиотических и в меньшей степени некротических изменений. Преобладающим и интенсивно выраженным видом дистрофии в контрольной группе была жировая дистрофия с поражением центральных отделов долек. При лечебном введении соединений 1-4 и, особенно при введении этого вещества с профилактической и лечебной целью, преобладающим типом дистрофии были зернистая и гидропическая;
- наиболее интенсивными дистрофические изменения были на 7-й день исследования; на 15-й день их выраженность была значительно снижена, даже в контрольной группе;
- наименее выраженными дистрофические изменения были в группе животных с профилактическим и лечебным применением соединений 1-4, к 15 дню они были уже слабо выраженными и непостоянными;
- в сроки 21, 28 дней во всех группах опыта и в контроле проявления повреждения практически отсутствовали или имели мелкоочаговый характер;
- параллельно с процессами повреждения в ткани печени развивались компенсаторно-приспособительные процессы. Однако в контрольной группе они возникали только на 15 день, а в опытных - уже на 7 сутки. В опытных группах, особенно при введении соединений 1-4 с профилактической и лечебной целью, интенсивность их значительно нарастала и ядерные изменения в виде гипертрофии, гиперхроматиз ма, двуядерности имели распространенный характер;
- стромальные и клеточные реакции были выражены незначительно как в контроле, так и в опытных группах. В контрольной группе, в отличие от опытных, на 15 сутки возникала активность ретикулоэндотелия, и был выражен склероз портальных трактов с их лимфоидной инфильтрацией.
Таким образом, степень повреждения и динамика течения патологических процессов в сравниваемых группах свидетельствовали о более интенсивных и тяжелых формах повреждения ткани печени CCl4 в контрольной группе, более поздних сроках обратного их развития, менее выраженных ядерных изменениях гепатоцитов, характерных для компенсаторно-приспособительных реакций в ответ на повреждение. При сравнении опытных групп характерным являются менее тяжелые, обратимые формы повреждения гепатоцитов, меньшая степень их распространения, отсутствие некроза, более ранние сроки обратного развития процессов повреждения и постоянное сочетание повреждения с ядерными изменениями, отражающими интенсивность процессов компенсации. Наиболее отчетливо эти явления наблюдались в серии опытов с введением соединений 1-4 в качестве профилактического и лечебного средства.
Вариабельность количественных и качественных характеристик описанных процессов позволяет говорить об определенных тенденциях и существенных различиях их течения в контрольных и опытных группах.
Из приведенных примеров видно, что алифатические производные проявляют незначительное миорелаксирующее действие и значительно отличаются от наиболее активного транквилизатора диазепама, что свидетельствует об их пониженном побочном эффекте.
Таким образом, алифатические хлорпропоксипроизводные 5,6-бензо-α-пирона оказывают выраженное транквилизирующее действие и по анксиолитической активности превосходят таковую у диазепама. Кроме того, они проявляют гепатопротекторное действие без побочных эффектов (таблицы 8, 9, 10).
| Таблица 1 | |||
| Токсичность новых соединений | |||
| Соединение № | Химическое название | ЛД90, мг/кг, Р=0,05 | |
| Внутрибрюшинно | Перорально | ||
| 1 | 7-(3'-хлорпропокси)-4-метил-5,6-бензо-α-пирон | 185,0 | 522,0 |
| 2 | 7-(3'-хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6- бензо-α-пирон |
220,0 | 610,0 |
| 3 | 7-(3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон | 250,0 | 690,0 |
| 4 | 7-(2'-метил-3-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон | 100,0 | 302,0 |
| Таблица 2 | ||||||
| Потенцирование действия гексенала (15 мг/кг) соединениями 1-4 | ||||||
| Доза соединения 1, мг/кг (соединение 1) | 0, шт. (контроль) | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 |
| Заснуло мышей | 0, шт. | 0 | 0 | 2 | 6 | 8 |
| 0, % | 0 | 0 | 17,0 | 50,0 | 67,8 | |
| Доза соединения 1, мг/кг (соединение 2) | 0, шт. (контроль) | 0,025 | 0,05 | 0,1 | 0,25 | 2,0 |
| Заснуло мышей | 0, шт. | 0 | 5 | 6 | 8 | 12 |
| 0, % | 0 | 42,0 | 50,0 | 67,0 | 100,0 | |
| Доза соединения 1, мг/кг | 0, шт. (контроль) | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | 2,0 |
| (соединение 3) | ||||||
| Заснуло мышей | 0, шт. | 1 | 3 | 5 | 10 | 12 |
| 0, % | 8,0 | 25,0 | 41,0 | 83,0 | 100,0 | |
| Доза соединения 1, мг/кг (соединение 4) | 0, шт. (контроль) | 0,025 | 0,75 | 1,0 | 1,5 | 2,0 |
| Заснуло мышей | 0, шт. | 0 | 10 | 11 | 12 | 12 |
| 0, % | 0 | 83,3 | 92,0 | 100,0 | 100,0 | |
| Таблица 3 | ||||
| Результаты сравнительных испытаний транквилизирующего действия | ||||
| Вещество | К контролю, % | |||
| побежки | вставания | дефекации | грумминг | |
| Физиологический раствор | 28,2±4,4 | 6,1+1,1 | 280,2+12,3 | 2,2+0,4 |
| Диазепам | 71,6±9,2 | 82,4±9,7 | 46,5±6,9 | 105,7±11,5 |
| Соединение 1 | 90,3±9,6 | 102,4±6,9 | 82,1±5,4 | 126,4±2,6 |
| Соединение 2 | 95,5±8,9 | 108,5±8,2 | 50,2±5,1 | 117,1±12,8 |
| Соединение 3 | 100,1±0,7 | 100,2±1,0 | 46,5±7,2 | 104,6±10,9 |
| Соединение 4 | 119,3±0,1 | 106,8±9,7 | 40,4±6,7 | 100±9,2 |
| Таблица 5 | |||
| Сравнительные испытания анксиолитической активности соединений (I) и диазепама (прототипа) | |||
| Испытуемое соединение | Доза, мг/кг | Количество | |
| Подход | Наказуемое взятие воды | ||
| Контроль | - | 16 | 4 |
| Соединение 1 | 1,0 | 19 | 15 |
| 5,0 | 29 | 16 | |
| 10,0 | 36 | 20 | |
| Соединение 2 | 0,5 | 16 | 14 |
| 1,0 | 32 | 17 | |
| Соединение 3 | 0,5 | 24 | 10 |
| 1,0 | 30 | 18 | |
| Соединение 4 | 0,5 | 36 | 12 |
| 1,0 | 28 | 15 | |
| Диазепам | 1,0 | 32 | 18 |
| Таблица 6 | |||
| Испытания стимулирующих центральную нервную систему (антидепресивных) свойств соединений 1-3 и соединения-аналога | |||
| Вещество | Доза, мг/кг | Общее время иммобилизации, М+м | Т, Р=0,05 |
| Бидистиллированная вода (контроль) | 350,0±19,9 | ||
| Соединение 1 | 0,5 | 302,6±20,2 | 1,4 |
| 1,0 | 252,0±15,6 | 3,9 | |
| Соединение 2 | 0,5 | 324,6±16,8 | 0,1 |
| 1,0 | 250,2±12,4 | 4,2 | |
| Соединение 3 | 0,5 | 312,4±13,0 | 1,6 |
| 1,0 | 201,0±12,6 | 6,2 | |
| Соединение-аналог | 0,5 | 344,6±11,4 | 0,2 |
| 1,0 | 286,0±18,2 | 2,0 | |
| Таблица 7 | ||||||
| Миорелаксирующее действие соединений I, II, III и аналога | ||||||
| Вещество | Количество мышей, удержавшихся на стержне, при введении соединений в дозе, мг/кг | |||||
| 1 | 5 | 10 | 100 | 125 | 150 | |
| Соединение 1 | 12 | 11 | 8 | 6 | 6 | 2 |
| Соединение 2 | 12 | 8 | 6 | 2 | 0 | 0 |
| Соединение 3 | 12 | 8 | 7 | 1 | 0 | 0 |
| Соединение 4 | 12 | 7 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Диазепам | 6 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Таблица 8 | |||
| Выживаемость крыс с подострым токсическим поражением печени, леченных соединениями 1-4 и Розанолом | |||
| Серия опытов и дозы | Число крыс в серии, принятое за 100% | Из них выжило | |
| Число, абс. | В процентах | ||
| Интактные | 20 | 20 | 100 |
| CCl4, 2 мл/кг через день в течение месяца | 20 | 11 | 55 |
| CCl4, 2 мл/кг, по схеме + соединения 1-4 20 мг/кг ежедневно в течение месяца | 20 | 15 | 75 |
| CCl4 2 мл/кг по схеме + соединения 1-4 50 мг/кг ежедневно в течение месяца | 20 | 18 | 90 |
| CCl4 2 мл/кг по схеме Розанол 30 мг/кг ежедневно в течение месяца | 20 | 15 | 75 |
| Таблица 9 | ||||
| Влияние соединений 1-4 и Розанола на активность ферментов сыворотки крови у крыс с подострым токсическим поражением печени (среднее из 15 в каждой серии) | ||||
| Серия опытов и дозы | АсАТ, мкмоль/л | АлАТ, мкмоль/л | ЩФ, нмоль/с.л | ГГТ, нмоль/с.л |
| Интактные | 0,42±0,06 | 0,36±0,02 | 581,48±0,2 | 548,2±0,1 |
| CCl4, 2 мл/кг через день в течение месяца | 2,33±0,03* | 2,16±0,01* | 1695,48±0,2* | 1839,12±0,8* |
| CCl4, 2 мл/кг по схеме + | 1,48±0,05*аб | 1,88±0,02*аб | 1048,31±0,3*аб | 826,12±0,5*аб |
| соединения 1-4, 10 мг/кг ежедневно в течение месяца | ||||
| CCl4, 2 мл/кг по схеме + соединения 1-4 50 мг/кг ежедневно в течение месяца | 1,18±0,02*аб | 0,98±0,02*аб | 933,15±0,6*аб | 483,41±0,2аб |
| CCl4 2 мл/кг по схеме Розанол 30 мг/кг ежедневно в течение месяца | 1,33±0,02*a | 1,13±0,01*a | 1008,10±0,3*а | 516,16±0,4a |
| Примечание: * - р≤0,05 по отношению к интактным животным; | ||||
| а - р≤0,05 по отношению к контрольной группе животных; | ||||
| б - р≤0,05 по отношению к группе животных, получавшим Розанол. | ||||
Claims (2)
1. Хлорпропоксипроизводные 7-окси-кумарина общей формулы
,
где а) 7-(3'-хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6-бензо-α-пирон, где R=H; R1 и R2=-CH2-CH2-CH2-,
б) 7-(2'-метил-3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=CH3; R1=R2=H, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием.
где а) 7-(3'-хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6-бензо-α-пирон, где R=H; R1 и R2=-CH2-CH2-CH2-,
б) 7-(2'-метил-3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=CH3; R1=R2=H, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием.
2. Применение хлорпропоксипроизводных 7-окси-кумарина общей формулы
,
где а) 7-(3'-хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6-бензо-α-пирон, где R=H; R1 и R2=-CH2-CH2-CH2-,
б) 7-(2'-метил-3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=CH3; R1=R2=H,
с) 7-(3'-хлорпропокси)-4-метил-5,6-бензо-α-пирон, где R1=CH3, R1=R2=H,
в) 7-(3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=R1=R2=H, в качестве транквилизирующих и гепатопротекторных препаратов.
где а) 7-(3'-хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6-бензо-α-пирон, где R=H; R1 и R2=-CH2-CH2-CH2-,
б) 7-(2'-метил-3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=CH3; R1=R2=H,
с) 7-(3'-хлорпропокси)-4-метил-5,6-бензо-α-пирон, где R1=CH3, R1=R2=H,
в) 7-(3'-хлорпропокси)-5,6-бензо-α-пирон, где R=R1=R2=H, в качестве транквилизирующих и гепатопротекторных препаратов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010112627/04A RU2452732C2 (ru) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | Хлорпропоксипроизводные 7-окси-кумарина, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010112627/04A RU2452732C2 (ru) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | Хлорпропоксипроизводные 7-окси-кумарина, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010112627A RU2010112627A (ru) | 2011-10-10 |
| RU2452732C2 true RU2452732C2 (ru) | 2012-06-10 |
Family
ID=44804682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010112627/04A RU2452732C2 (ru) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | Хлорпропоксипроизводные 7-окси-кумарина, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2452732C2 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2655929C1 (ru) * | 2017-12-29 | 2018-05-30 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Анксиолитическое средство |
| RU2705810C1 (ru) * | 2018-12-28 | 2019-11-12 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Противосудорожное средство |
| RU2724878C1 (ru) * | 2019-08-08 | 2020-06-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Средство для ингибирования фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека на основе фенилкумаринов, сенсибилизирующее опухоли к действию противоопухолевых агентов |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1149596A1 (ru) * | 1983-07-07 | 1985-12-15 | Институт Токсикологии Министерства Здравоохранения Ссср | Галогеноалкилпроизводные 7-окси-5,6-бензо- @ -пирона в качестве флуоресцентной метки дл определени третичных аминосоединений |
| EP0175541A1 (en) * | 1984-09-19 | 1986-03-26 | Warner-Lambert Company | Aminoalkoxybenzopyranones and processes for the production thereof |
| RU2242471C1 (ru) * | 2003-07-31 | 2004-12-20 | Азад Зияд Оглы Абышев | Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность |
-
2010
- 2010-03-31 RU RU2010112627/04A patent/RU2452732C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1149596A1 (ru) * | 1983-07-07 | 1985-12-15 | Институт Токсикологии Министерства Здравоохранения Ссср | Галогеноалкилпроизводные 7-окси-5,6-бензо- @ -пирона в качестве флуоресцентной метки дл определени третичных аминосоединений |
| EP0175541A1 (en) * | 1984-09-19 | 1986-03-26 | Warner-Lambert Company | Aminoalkoxybenzopyranones and processes for the production thereof |
| RU2242471C1 (ru) * | 2003-07-31 | 2004-12-20 | Азад Зияд Оглы Абышев | Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2655929C1 (ru) * | 2017-12-29 | 2018-05-30 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Анксиолитическое средство |
| RU2705810C1 (ru) * | 2018-12-28 | 2019-11-12 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Противосудорожное средство |
| RU2724878C1 (ru) * | 2019-08-08 | 2020-06-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Средство для ингибирования фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека на основе фенилкумаринов, сенсибилизирующее опухоли к действию противоопухолевых агентов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010112627A (ru) | 2011-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040248957A1 (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
| CN1065531C (zh) | 用作一氧化氮合成酶抑制剂的氨基四唑衍生物 | |
| JP2010520293A (ja) | 複素環式部分を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| EP2350012A2 (en) | Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders | |
| MX2011001426A (es) | Metodos para tratar la talasemia. | |
| CN102333752A (zh) | 氧杂二环庚烷与氧杂二环庚烯、它们的制备及应用 | |
| IL228630A (en) | Compounds for the treatment of metabolic syndrome and intermediates for the synthesis of these compounds | |
| CN101945874A (zh) | 作为抗癌剂的3-取代的-4-氧代-3,4-二氢-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]-四嗪-8-甲酰胺类 | |
| JPH08506344A (ja) | アデノシンモノホスフェートデアミナーゼの新規阻害剤 | |
| RU2452732C2 (ru) | Хлорпропоксипроизводные 7-окси-кумарина, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием | |
| CA2828831C (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
| US20130338372A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
| JP5777011B2 (ja) | コルホルシンダロパートを含む骨疾患の予防または治療用組成物 | |
| US4511557A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP7033317B2 (ja) | 白内障の予防剤、治療剤、およびこれらを製造するためのｈａｔ阻害剤の使用 | |
| US6451761B1 (en) | N′N′-dichlorinated omega-amino acids and uses thereof | |
| FR2476071A1 (fr) | Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CN104755084A (zh) | 抑制缺氧诱导型转录因子复合体的活性的组合物和方法及其治疗肿瘤的用途 | |
| RU2370492C2 (ru) | Лизиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, проявляющий нейропротективное, ноотропное, кардиопротективное, эндотелиотропное, противоишемическое, антиоксидантное, противовоспалительное и противогипоксическое действие, обладающий низкой токсичностью | |
| EP0238883B1 (en) | Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use | |
| LU83713A1 (fr) | Derives de la pyrimidine,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US20160279079A1 (en) | Compositions and methods for treating bone diseases | |
| Lega et al. | The synthesis, anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial activities of ethyl 2-amino-4-alkyl-4, 6-dihydropyrano [3, 2c][2, 1] benzothiazin-3-carboxylate 5, 5-dioxides and triethylammonium 3-[(4-hydroxy-1-ethyl-2, 2-dioxido-1h-2, 1-benzothiazin-3-yl) alkyl]-1 | |
| RU2808533C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия в терапии меланомы легких | |
| US12006331B2 (en) | Therapeutic compounds and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140401 |