DE3043409C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
eines Konzentrats eines Prothrombin-Komplexes, welches
praktisch frei von aktiviertem Prothrombin-Komplex ist.
Es wurden bereits verschiedene Herstellungsverfahren
für Prothrombin-Komplexe (Komplexe, welche die Koagulationsfaktoren
II, VII, IX und X enthalten) für die Behandlung
verschiedener Koagulationsstörungen vorgeschlagen,
insbesondere zur Behandlung von Mangelkrankheiten des
Faktors IX (Hämophilie B) oder auch zur Behandlung von
Leber-Insuffizienzen.
Insbesondere wurde vorgeschlagen, ein Prothrombin-Komplex
und Antithrombin III enthaltendes Material an Aluminiumoxidgel
zu adsorbieren und anschließend eine Elution des
gereinigten Prothrombin-Komplexes mit einer Pufferlösung vom
pH-Wert 7,5 bis 8,5 durchzuführen.
Erfindungsgemäß wird nun diesem Ausgangsmaterial vor der
Adsorption Heparin zugefügt.
In der US-PS 35 60 475 ist die Adsorption von verschiedenartigen
Plasmafraktionen an Tricalciumphosphat und die Elution
und anschließende zweistufige Ausfällung des Prothrombin-
Komplexes durch Polyethylenglykol bekannt, wobei Heparin
am Ende des Verfahrens (vgl. Beispiel 1) zugesetzt wird.
Weiter ist in Thromb. Diath. Haemorrh. 1972, Bd. 27 (3),
S. 490-501 (Ref. C.A., Bd. 77, 1972, 124372g) offenbart,
daß ein Prothrombin-Komplex an Al(OH)₃-Gel adsorbiert
werden kann, jedoch ist an keiner Stelle gezeigt oder
angeregt, den Prothrombin-Komplex zusammen mit Antithrombin
III und/oder mit Heparin zu adsorbieren oder daß
bei einer solchen Adsorption der Prothrombin-Komplex
stabilisiert bzw. nicht erheblich denaturiert wird.
In Vox Sang. Bd. 22 (1972) Seite 137-160, ist auf Seite
138, Zeile 17-21 die Zugabe von Heparin und von AT III
(als frisches Plasma) am Ende der Herstellung des Prothrombin-
Komplexes beschrieben. Dies gibt aber keinerlei
Anregung für das erfindungsgemäße Verfahren. Außerdem
zeigt die Zugabe des vollen Serums am Ende der Herstellung
an, daß hiernach kein reiner Prothrombin-Komplex erhalten
werden kann.
Aus Blood Bd. 49 (2) 1977, Seite 159-170 (Ref. C.A.
Band 86, 1977, 127 141c) ist die Zugabe von AT III in
der Endstufe des Herstellungsverfahrens bekannt. Hierbei
wird nicht unterschieden zwischen einer Zugabe von AT III
und Heparin entweder am Beginn oder aber am Ende des
Reinigungsverfahrens. Vielmehr gibt es keinerlei praktischen
Hinweis dafür, daß die Zugabe von AT III und Heparin zu
Beginn eines Reinigungsverfahrens durch Adsorption irgendwelche
Wirkungen haben könnte. Nirgendwo gibt es einen
Hinweis, daß Heparin, Antithrombin III und der Prothrombin-
Komplex zusammen an Al₂O₃ adsorbiert werden könnten und
daß diese Komponenten gleichzeitig eluiert werden können
und was hierzu erforderlich sein könnte. Insbesondere geben die
Autoren keinen Hinweis, nach welchem Verfahren der Prothrombin-
Komplex überhaupt isoliert werden kann.
Aus Thromb. Reasearch Bd. 12 (4), 1978, Seite 571-582
(Ref. C.A. Bd. 89, 1978, 55 381 t) ist die Herstellung eines
nicht-thrombinogenen Prothrombin-Komplexes durch Adsorption
an Kaolin, Fraktionierter Elution mit Polyethylenglykol,
Adsorption an DEAE-Cellulose und Elution mit einer Pufferlösung,
die eine kleine Menge Antithrombin-III enthält,
bekannt. Das Eluat wird dann über einen Sephadex-Säule
filtriert. Dieses Verfahren entspricht nicht demjenigen
der Erfindung. Vielmehr waren offenbar die Verfasser der
Meinung, daß Antithrombin-III keinen günstigen Einfluß
ausübt und daß die Abwesenheit von thrombogenen
Wirkungen im Endprodukt Folge der Fällung mit
Polyethylglykol ist (Seite 576, Zeile 2-1 von unten,
Seite 577, Zeilen 11 und 12 nach Tabelle III)
Verschiedene Produkte haben sich als instabil erwiesen,
weil sich bestimmte Koagulationsfaktoren im aktivierten
oder wirksamen Zustand vorfinden und weil es sich heraus
gestellt hat, daß etwa 11% der mit den Konzentraten
behandelten Patienten Thrombosen entwickeln.
Um diese Nachteile zu beseitigen hat M. Wickerhauser
vorgeschlagen, den in der Fraktion III von COHN vorhandenen
aktiven Faktor IX durch Zugabe eines Konzentrats zu
inaktivieren, das nach Elution, mittels Heparin und des
Co-Faktors, getrennt über die Fraktion IV von COHN
erhalten worden ist.
Hieraus ergab sich die Empfehlung eines internationalen
Komitees, daß weniger gefährliche Präparate durch Zugabe von
Heparin zum Endprodukt entwickelt werden sollten, um die
unheilvollen Wirkungen der Antikoagulationswirkung zu
vermeiden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren nach Anspruch 1.
Gegenüber dem Stand der Technik haben die erfindungsgemäß
hergestellten Konzentrate einen erheblichen Anteil
an dem wirksamen Faktor, trotz der am Schluß erfolgenden
Zugabe von Heparin. Erfindungsgemäß wird unmittelbar
ein Konzentrat erhalten, daß nicht "aktiviert" ist,
d. h. welches stabil und ohne Risiko für die Patienten
ist. Auch ist das erfindungsgemäße Verfahren einfach
und mit wenig Aufwendung durchführbar.
Das Heparin aktiviert das Antithrombin III. Das Antithrombin
III, das aktiviert ist, schützt und stabilisiert den Prothrombin-
Komplex. In dem Fall, daß das den Prothrombin-
Komplex enthaltende Material auch AT III in ausreichender
Menge enthält, werden die beiden Ausgangsmaterialien zu einem
einzigen verschmolzen.
In dem Fall, in dem die Quelle für den Prothrombin-Komplex
kein AT III enthält oder eine zur Stabilisierung unzureichende
Menge enthält, ist es zweckmäßig, eine ausreichende
Menge AT III vor der Elution zuzugeben. Vorzugsweise gibt
man AT III der Quelle für den Prothrombin-Komplex vor der
Adsorption zu.
Die Zugabe von Heparin wird vor der Elution durchgeführt.
Somit ist es möglich, das Heparin dem Elutionsmittel
zuzugeben und im Anschluß daran eine Elution durchzuführen.
Vorzugsweise wird jedoch das Heparin zur Quelle
für den Prothrombin-Komplex oder der Quelle für das AT III
vor der Adsorption zugegeben. Man kann auch das Heparin
in Kontakt mit dem Adsorptionsmittel bringen und danach
dieses in Kontakt mit dem oder den Ausgangsstoffen bringen.
Wenn es notwendig ist, das AT III zur Quelle für den Prothrombin-
Komplex zuzugeben, erfolgt diese Zugabe vorzugsweise
gleichzeitig mit der Zugabe von Heparin.
Eine ebenfalls bevorzugte Ausführungsform, besteht darin,
den Prothrombin-Komplex während der Dauer des Verfahrens
zu schützen.
Als Ausgangsmaterial verwendet man vorzugsweise eine Fraktion,
die von einem von Gerinnungsprodukten befreiten Plasma nach
dem Eliminieren von Ausfällungen bei der Tiefkühlung erhaltenen
Plasma erhalten worden ist, welche Fraktion als
"cryo poor plasma" (CPP) bezeichnet wird.
In gleicher Weise kann man ein frisches Plasma verwenden,
das gegebenenfalls geronnen ist. Man kann auch als Ausgangsprodukt
die Fraktion III von COHN verwenden, welcher
man zweckmäßig das Antithrombin AT III zufügt, z. B. in
der Form der Fraktion IV von COHN. Man kann in gleicher
Weise als Ausgangsprodukt die Fraktion IV allein verwenden,
denn diese Fraktion IV ist auch eine Quelle für den
Prothrombin-Komplex.
Vorzugsweise fügt man, wenn man von einem Plasma ausgeht,
so viel Heparin wie möglich hinzu und ebenso, falls möglich,
vor der Gerinnung.
Die zuzufügende Heparinmenge ist eine Funktion der Qualität
der Quelle für den Prothrombin-Komplex. Diese Menge schwankt
im allgemeinen von 0,1 I.E. bis 1 I.E., berechnet ungefähr
auf einen cm³ der Quelle.
Die Adsorption erfolgt auf Aluminiumhydroxid-Gel,
das sich als besonders zweckmäßig für die Adsorption
und nachfolgende Elution des geschützten
Prothrombin-Komplex herausgestellt hat.
Die Adsorption erfolgt bei einer Temperatur
unterhalb der Umgebungstemperatur
(20° bis 22°C), z. B. bei 0 bis 15°C, vorzugsweise um
etwa 2° bis 8°C.
Man führt die Elution mit jedem Mittel durch, das in
der Lage ist, gleichzeitig den Prothrombin-Komplex und
das AT III zu eluieren. Im allgemeinen verwendet man einen
Puffer mit zweckmäßiger Ionenstärke.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform wird die Quelle
für den Prothrombin-Komplex, z. B. eine Fraktion CPP,
welcher Heparin zugefügt worden ist, an das Aluminiumhydroxid-
Gel adsorbiert und anschließend die Elution zwischen
0°C und Umgebungstemperatur (20-22°C) durchgeführt.
Die eluierte Fraktion kann etwa beim pH-Wert 7 mittels
einer oder mehrerer Zugaben von Polyäthylenglykol (PEG) (5 bis
10%) gereinigt werden, welche die unerwünschten Proteine
ausfällt. Vorzugsweise bewirkt man die Ausfällungen mittels
PEG bei einer Temperatur unterhalb der Umgebungstemperatur,
z. B. bei 0 bis 8°C und insbesondere bei etwa 2 bis 4°C.
Nachdem man durch Zentrifugieren den Niederschlag der verunreinigenden
Proteine entfernt hat, stellt man den pH-Wert
der Flüssigkeit auf einen Wert in der Größenordnung von
4,8 bis 5,2 ein, fügt das PEG hinzu bis zu einer Konzentration
von 12 bis 20% und isoliert den Niederschlag, der
den Prothrombin-Komplex enthält. Diese Ausfällung wird ebenfalls
bei niedriger Temperatur durchgeführt. Der erhaltene
Prothrombin-Komplex wird danach erneut gelöst und danach
wird diese letzte Lösung gegebenenfalls einer Filtration,
einer Verteilung (Gegenstromverteilung oder einem chromatographischen
Verteilungsverfahren) und der Gefriertrocknung
unterworfen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Konzentrat
des Prothrombin-Komplexes erhalten, das sich dadurch auszeichnet,
daß es praktisch frei von aktiven Prothrombin-Komplexen
ist.
Das Konzentrat des Prothrombin-Komplexes gemäß der Erfindung
ist als Arzneimittel brauchbar, insbesondere zur Behandlung
von Koagulationsstörungen, besonders bei Mangelerscheinungen
an Faktor IX, aber auch bei der Erkrankung der Hämorragie beim
Neugeborenen, bei Überdosierungen von kumarinhaltigen Arzneimitteln
und bei Leberkrankheiten im fortgeschrittenen
Zustand. Es wird auf den gewöhnlichen Wegen und Verabreichungsweisen
verabreicht.
Der Komplex besitzt pharmakologische Eigenschaften und die
gewöhnliche Unschädlichkeit anderer gereinigter Konzentrate
von Prothrombin-Komplexen.
Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert anhand eines
Beispiels, das jedoch nicht als Beschränkung aufzufassen ist.
Das Ausgangsmaterial ist die Fraktion, die CPP genannt wird,
d. h. die auf einem geronnenen und anschließend von der
Gerinnung befreiten Plasma beruht, von welchem man anschließend
den Niederschlag bei Tiefkühlung entfernt hat.
Dieser Fraktion gibt man Heparin derart zu, daß man in der
Mischung etwa 0,5 Einheiten je cm³ des Plasmas CPP hat.
Anschließend bewirkt man bei niedriger Temperatur, nämlich
zwischen 0 und 8°C und vorzugsweise zwischen 2 und 4°C
die Adsorption in einem Aluminiumhydroxid-Gel unter Verwendung
von 10 bis 20 cm³ des Aluminiumhydroxid-Gels/l des mit
Heparin versetzten Plasmas.
Das Gel wird gerührt, danach zentrifugiert und gesammelt.
Anschließend wird das Gel mit Hilfe eines klassischen
zweckmäßig gepufferten Elutionsmittels eluiert. Beispielsweise
kann man einen Puffer verwenden, der 0,25 m Kaliumphosphat,
0,17 m Trinatriumcitrat × 5 H₂O und 0,003 m
Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) enthält. Der pH-Wert wird auf
einen Wert von 7,5 bis 8,5 eingestellt und anschließend
wird mit einem Puffervolumen in der Größenordnung
von 1/30 des Volumens des Plasma CPP eluiert. Die Elution
wird in üblicher Weise durchgeführt, indem man das Gel mit
dem zum Eluieren verwendeten Puffer in eine Suspension bringt
und rührt. Anschließend wird zentrifugiert und das Eluat
gesammelt.
Danach wird der pH-Wert des Eluats auf einen Wert von etwa
7 eingestellt, auf eine Temperatur in der Gegend von 2 bis
4°C gebracht und anschließend mit 5 bis 10 Gew.-% je Volumen
PEG (Polyäthylenglykol) versetzt. Es wird gerührt und
anschließend zentrifugiert und der Niederschlag eliminiert
und die überstehende Flüssigkeit gesammelt.
Der pH-Wert der überstehenden Flüssigkeit wird auf einen relativ
geringen Wert in der Größenordnung von 4,8 bis 5,2 gesenkt
und danach PEG zugeführt bis zu einem Gehalt von 12 bis
20% PEG, wobei dies auf die anfangs zugefügte Menge und die
Volumenhöhe angerechnet wird, wonach gerührt und zentrifugiert
wird, um den Niederschlag zu isolieren. Dieses Stadium
wird in gleicher Weise bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Der Niederschlag wird anschließend vorzugsweise bei Raumtemperatur
in einer Lösung wieder angelöst, die beispielsweise
Natriumchlorid oder Trinatriumcitrat enthält, wobei das Volumen
der zum Auflösen verwendeten Flüssigkeit etwa 1/2 bis
1/3 des Eluats beträgt. Nach dem Auflösen wird der pH-Wert so
eingestellt, bis eine klare Lösung erhalten wird, die eine
vollständige Lösung anzeigt und die einen pH-Wert in der
Nähe von 7 zeigt.
Schließlich wird noch filtriert, vorzugsweise durch eine
Membran, wobei die letzte Filtration mindestens in steriler
Weise durchgeführt wird.
Das erhaltene Produkt wird unter sterilen Bedingungen
in aliquote Anteile in gewünschter Weise aufgeteilt
und anschließend gefriergetrocknet, und zwar sofort nach
der Gerinnung.
Es wird ein Konzentrat des Faktors IX erhalten, das
praktisch von unerwünschten Aktivitäten befreit ist.
Die Verabreichung des gefriergetrockneten Konzentrats
wird parenteral durchgeführt. Das Konzentrat ist in üblichen
wirksamen Dosierungen nicht
toxisch.
Im folgenden Vergleichsversuch wird gezeigt, daß das erfindungsgemäße
Verfahren nicht nur eine willkürliche Abänderung bekannter
Verfahrensweisen ist, sondern ein besseres gereinigtes Endprodukt
ergibt. Insbesondere zeigt der Vergleich mit dem bekannten Adsorptionsmittel
Sephadex, daß nicht alle Adsorptionsmittel gleichzeitig
den Prothrombin-Komplex, AT III und Heparin adsorbieren.
Es wurde ein Test auf Anwesenheit in freiem Thrombin
verwendet, der darauf beruht, daß der Prothrombin-Komplex,
sofern er keinen aktiven Komplex enthält und damit
frei von freiem Thrombin ist, in Gegenwart von Fibrinogen
nach 6 h oder längerem Inkubieren bei 37°C nicht kuagulieren
soll. Es wurden 5 Proben angesetzt, wobei Probe 1 und
2 erfindungsgemäß hergestellt waren, Probe 3 erfindungsgemäß,
aber unter Verwendung von DEAE-Sephadex als Adsorptionsmittel
anstelle von Al₂O₃-Gel verwendet wurde, (Heparin zu
Beginn zugesetzt), Probe 4 und 5 ähnlich wie Probe 3, aber
unter Zugabe von Heparin am Ende des Verfahrens hergestellt
wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
Es wurde ein Test verwendet, der darauf beruht, daß an Al₂O₃-
Gel Heparin, Antithrombin III und Prothrombin-Komplex gleichzeitig
adsorbiert werden, während dies bei anderen Adsorptionsmitteln,
insbesondere Polysacchariden, wie DEAE-Sephadex,
nicht der Fall ist.
A) A.T. III wird durch Immuno-Diffusion im Produkt nach der
Elution gemessen. Es werden die folgenden Ergebnisse erhalten.
AdsorptionsmittelEluatmenge mit A.T.III-Gehalt
AdsorptionsmittelEluatmenge mit A.T.III-Gehalt
Al₂O₃-Gel5-10 mg A.T.III/1000 Einheiten Prothrombin-Komplex
DEAE-Sephadexkein A.T.III
B) Weiter wurde die Aktivität von A.T.III auf dem synthetischen
Substrat (reaktives KABI) gemessen. Es wurden folgende Ergebnisse
erhalten.
Ergebnisse:
- a) In der Probe mit DEAE-Sephadex als Adsorptionsmittel fehlt A.T.III.
- b) In der Probe mit Al₂O₃-Gel als Adsorptionsmittel ist A.T.III enthalten.
- c) Nach Aktivierung durch Heparin-Zugabe ist in den mit Al₂O₃-Gel hergestellten Proben funktionelles A.T.III noch enthalten. Ohne Heparin-Aktivierung ist ein Heparin- A.T.III-Komplex (-aktives Antithrombin III) enthalten, der die Proteasen inhibiert, wenn Al₂O₃-Gel verwendet wurde.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung eines Konzentrats eines
Prothrombin-Komplexes, welcher praktisch frei von
aktiviertem Prothrombin-Komplex ist, und bei welchem,
ausgehend von einem den Prothrombin-Komplex und Antithrombin
III enthaltenden Material, eine Adsorption
an Aluminiumhydroxidgel und anschließend eine Elution
des gereinigten Prothrombin-Komplexes mit einer Pufferlösung
vom pH-Wert 7,5 bis 8,5 durchgeführt wird, dadurch
gekennzeichnet, daß man zum Ausgangsmaterial vor der
Adsorption Heparin zufügt.
2. Verfahren nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man das Adsorptionsmittel mit dem
Heparin in Kontakt bringt, bevor man dieses mit dem oder
den Ausgangsmaterialien in Kontakt bringt.
3. Verfahren nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man vor der Elution das Heparin und
das Elutionsmittel vermischt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß man Heparin mit einem Titer zwischen
0,1 und 1 I.E. je cm³ Ausgangsmaterial einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man als den Prothrombin-Komplex enthaltendes
Material eine Plasmafraktion verwendet, die nach
der Eliminierung des nach Tiefkühlung erhaltenen Niederschlags
erhalten worden ist.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Adsorption bei einer Temperatur
von 9 bis 15°C durchführt.
7. Verfahren nach jedem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Elution
das Eluat durch Behandeln mit 5 bis 10% Polyäthylenglykol
bei einem pH-Wert von etwa 7 bei einer Temperatur unterhalb
der Umgebungstemperatur reinigt, daß man nach der Entfernung
des Protein-Niederschlags den pH-Wert der überstehenden
Flüssigkeit auf einen Wert von 4,8 bis 5,2 einstellt und danach
den Prothrombin-Komplex durch Erhöhung der Polyäthylen
glykolkonzentration auf 12 bis 20% ausfällt.
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