NL8020152A - Werkwijze ter bereiding van sterk gezuiverde protrom- bine-complexconcentraten, de aldus verkregen concen- traten en hun toepassing. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van sterk gezuiverde protrom- bine-complexconcentraten, de aldus verkregen concen- traten en hun toepassing. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8020152A NL8020152A NL8020152A NL8020152A NL8020152A NL 8020152 A NL8020152 A NL 8020152A NL 8020152 A NL8020152 A NL 8020152A NL 8020152 A NL8020152 A NL 8020152A NL 8020152 A NL8020152 A NL 8020152A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- prothrombin complex
- source
- process according
- iii
- elution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6429—Thrombin (3.4.21.5)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21005—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
- Y10S530/831—Cohn fractions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
N.O. 29682 t't) (: ί η ρ
Werkwijze ter bereiding van sterk gezuiverde protrombineoom-plex-ooncentraten, de aldus verkregen concentraten en hun toepassing.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een concentraat van factor IX of meer in het algemeen sterk gezuiverd protrombinecomplex, alsmede op nieuwe sterk gezuiverde concentraten van protratoinecomplex, die verkre-5 gen kunnen worden dank zij deze werkwijze.
Verschillende bereidingsmethoden van protrombinecomplex (complex, dat de coagulatie-factoren II, VII, IX en X bevat) zijn reeds voorgesteld voor de behandeling van verschillende coagulatie-moeilijkheden, in het bijzonder toe te schrijven aan factor IX te-10 korten (hemofilie B) ofwel aan een leverinsufficiëntie.
Zo heeft men reeds getracht het protrombinecomplex komende uit verse of vers bevroren plasma te zuiveren door gebruik van calcium-fosfaat of DEAE-ionenuitwisselaars.
Andere methoden zijn eveneens gebruikt, zoals de adsorptie op 15 bariumsulfaat of aluminiumoxidegel.
Men heeft eveneens reeds voorgesteld een concentraat van factor IX te bereiden uitgaande van de fractie III van COHN afkomstig van de fractionering van vers bevroren plasma met ethanol zonder verwarming.
20 Deze verschillende producten blijken niet stabiel te zijn om dat bepaalde factoren van de coagulatie in de "geactiveerde" toestand zijn en het is gebleken, dat bij ongeveer '['{% van de patiënten behandeld met deze concentraten,trombosen zijn ontwikkeld.
Teneinde deze bezwaren te verhelpen heeft M. Wickerhauser reeds 25 voorzien in het in-activeren van de geactiveerde factor IX aanwezig in de fractie III van COHN door de toevoeging aan het na elutie verkregen concentraat van heparine en zijn co-factor gescheiden verkregen uitgaande van de fractie IV van COHN.
Er is uit voortgevloeid, dat een internationaal comité formeel 30 heeft aanbevolen, dat minder gevaarlijke preparaten zijn ontwikkeld door toevoeging van heparine aan het eindproduct om de noodlottige effecten van de anti-coagulatie-activiteit te vermijden.
Bij andere werkwijzen heeft men eveneens er voor gezorgd, wanneer eenmaal het product verkregen is, dit te stabiliseren door 35 toevoeging van heparine en zijn co-factor door toepassing bijvoorbeeld van een volledig serum als bron van heparine co-factor.
Echter tonen de nu voorgestelde concentraten een aanzienlijke 8020152 2 hoeveelheid geactiveerde factor niettegenstaande de eindtoevoeging van heparine.
De onderhavige uitvinding beoogt een werkwijze te verschaffen ter bereiding van p'rotrombinecomplexconcentraat, die het mogelijk 5 maakt direct een niet"geactiveerdM concentraat te verkrijgen, dat wil zeggen houdbaar en zonder risico voor de patiënten.
De uitvinding beoogt eveneens een eenvoudige en weinig kostbare werkwijze te verschaffen voor het verkrijgen van een dergelijk concentraat.
10 De uitvinding heeft tot onderwerp een werkwijze ter bereiding van protrombinecomplexconcentraat waarin, uitgaande van een bron van protrombinecomplex, men een adsorptie gevolgd door een elutie uitvoert, gekenmerkt door het feit, dat men een bron van protrombinecomplex en een bron van anti-trombine III (of AT III) in aan-15 raking brengt met een adsorptie-middel, dat in staat is tegelijkertijd het protrombinecomplex en het anti .-trombine III te adsorberen, dat men tenminste gedurende de elutietrap tewerk gaat bij aanwezigheid van heparine en dat men de elutie uitvoert met een elutie-middel, dat in staat is tegelijkertijd het protrombinecomplex, 20 AT III en heparine te elueren.
Het heparine activeert het anti-trombine III. Het geactiveerde anti-trombine III beschermt en stabiliseert het protrombinecomplex.
In het geval dat de bron van protrombinecomplex AT III in voldoende hoeveelheid bevat,wordai de twee uitgangsbronnen zeker tot 25 één enkele met elkaar vermengd.
In het geval dat de bron van protrombinecomplex geen AT III bevat of een onvoldoende hoeveelheid bevat om het complex te stabiliseren, is het dus geschikt een voldoende hoeveelheid AT III toe te voegen vóór de elutie. Bij voorkeur voegt men AT III toe 30 aan de bron van protrombinecomplex vóór adsorptie.
De toevoeging van heparine wordt uitgevoerd vóór de elutie. Anders gezegd, het is mogelijk het heparine toe te voegen met het elueermiddel, waarna men de elutie uitvoert. Evenwel wordt bij voorkeur het heparine toegevoegd aan de bron van protrombine-35 complex of aan de bron van AT III vóór de adsorptie. Men kan eveneens het heparine in aanraking brengen met het adsorptiemiddel en daarna in aanraking brengen met de uitgangsbron (of bronnen).
Wanneer het noodzakelijk is het AT III toe te voegen aan de bron van protrombinecomplex, wordt deze toevoeging bij voorkeur 40 tegelijkertijd uitgevoerd met de heparinetoevoeging.
8020152 3
Aldus is bij de voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze het protrombinecomplex beschermd gedurende de gehele duur van de werkwijze.
Als uitgangsbron gebruikt men bij voorkeur de fractie verkregen 5 uitgaande van ontdooide plasma na eliminatie van het cryoprecipitaat, welke fractie "cryo poor plasma" of CPP wordt genoemd.
Men kan echter evenzeer een al of niet vers bevroren plasma gebruiken.
Men kan ook als uitgangsproduct de fractie III van COM gebrui-10 ken, waaraan op geschikte wijze anti-trombine AT III is toegevoegd, bijvoorbeeld in de vorm van fractie IV van COM. Men kan evenzeer als uitgangsproduct de fractie IV alleen gebruiken, want deze fractie IV is ook een bron van protrombinecomplex.
Bij voorkeur voegt men, wanneer men uitgaat van een plasma, het 15 heparine zo spoedig mogelijk toe en zelfs indien mogelijk voor de bevriezing.
De hoeveelheid toe te voegen heparine is een functie van de kwaliteit van de bron van protrombinecomplex. Deze hoeveelheid varieert in het algemeen van 0,1 tot 1 I.E. ongeveer per ml bron.
20 De adsorptie kan worden uitgevoerd op de aluminiumoxidegel, die bijzonder geschikt blijkt te zijn voor de adsorptie daarna de elutie van het beschermde protrombinecomplex volgens de uitvinding.
Men kan evenwel andere adsorptiemiddelen gebruiken op voorwaarde dat zij geschikt zijn het concentraat en de met heparine geacti-25 veerde co-factor (AT lil) te adsorberen.
Men voert de adsorptie uit bij de temperatuur, die het meest gunstig is en die in principe afhangt van de aard van het adsorp-tiemiddel. Men gaat in het algemeen tewerk bij lageretemperatuur dan omgevingstemperatuur, bijvoorbeeld 0 tot 15°C. Aldus is voor 50 de aluminiumoxidegel de temperatuur bij voorkeur ongeveer 2 tot 8°C.
Men voert de elutie uit met elk middel, dat in staat is tegelijkertijd het protrombinecomplex en het AT III te elueren. Men gebruikt in het algemeen een buffer met een geschikte ionogene sterkte.
55 Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm wordt de bron, bijvoorbeeld een CPP fractie, die een heparine toevoeging heeft ontvangen, geadsorbeerd op aluminiumoxidegel waarna men de elutie uitvoert tussen 0°C en de omgevingstemperatuur.
De geëlueerde fractie kan bij een pH van ongeveer 7 gezuiverd 40 worden, dank zij één of meer toevoegingen van polyethyleenglycol 8020152 4 (PEG) (5 - 10%), waarbij ongewenste proteïnen worden neergeslagen. Bij voorkeur voert men de precipitaties uit in PEG bij een lagere temperatuur dan de omgevingstemperatuur, bijvoorbeeld 0 - 8°C en in het bijzonder bij ongeveer 2 - 4°C.
5 Na het precipitaat van verontreinigende proteïnen door centri fugeren te hebben verwijderd, brengt men de pH van de bovenstaande laag op een waarde in de ordegrootte van 4»8 tot 5*2, voegt men PEG toe tot een concentratie van 12 tot 20% en isoleeri^ïïet precipitaat, dat het protrombinecomplex bevat. Deze precipitatie wordt 10 eveneens bij lage temperatuur uitgevoerd. Het verkregen protrombinecomplex wordt vervolgens opnieuw opgelost, daarna wordt deze eindoplossing eventueel onderworpen aan filtratie-, verdelings-en lyofiliseringsbewerkingen.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een protrombine-15 complexconcentraat, gekenmerkt door het feit, dat het nagenoeg vrij is van geactiveerd protrombinecomplex. Een dergelijk concentraat kan verkregen worden door de voorafgaande werkwijze. Het onderscheidt zich van tot dusverre verkregen producten, die in het algemeen aanzienlijke of zeer aanzienlijke hoeveelheden complex 20 in geactiveerde toestand bevatten.
Het protrombinecomplexconeentraat volgens de uitvinding is geschikt als geneesmiddel, in het bijzonder voor de behandeling van coagulatiemoeilijkheden in het bijzonder tekorten aan factor IX, maar eveneens van de hemorragische ziekte van pasgeborenen, over-25 doseringen van coumarine-achtige geneesmiddelen en leverziekten in gevorderde toestand. Het wordt toegediend volgens de gebruikelijke wegen en posologie.
Dit complex bezit de farmacologische eigenschappen en de onschadelijkheid, die gebruikelijk zijn voor andere gezuiverde con-30 centraten van protrombinecomplexen, maar onderscheidt zich duidelijk door de afwezigheid of de kwasi afwezigheid van ongewenste trombose-achtige complicaties.
De uitvinding wordt nu meer gedetailleerd beschreven met behulp van een niet beperkend uitvoeringsvoorbeeld.
35 De uitgangsbron is de genoemde CPP fractie, dat wil zeggen, het geen overblijft van een bevroren en daarna ontdooid plasma en waaruit men vervolgens het cryoprecipitaat heeft verwijderd.
Aan deze fractie voegt men de heparine toe zodanig dat men in het mengsel ongeveer 0,5 éénheid per milliliter CPP plasma heeft.
8020152 * 5
Men voert vervolgens bij een lage temperatuur, gelegen tussen 0 en 8°C en bij voorkeur tussen 2 en 4°C, de adsorptie uit op een aluminiumoxidegel in een verhouding van 10 tot 20 milliliter alu-miniumoxidegel per liter van deze geheparineerde plasma.
5 Men roert, daarna centrifugeert men en bewaart men de gel.
Men voert vervolgens de elutie van de gel uit met behulp van een geschikte bekende eluerende buffer. Als voorbeeld kan men een buffer gebruiken, die 0,25 mol kaliumfosfaat, 0,17 mol trinatrium-citraat, 5 I^O en 0,003 mol EDTA bevat. De pH wordt op omstreeks 10 7,5 tot 8,5 ingesteld en men v#ert de elutie uit met een buffer- volume in de ordegrootte van het dertigste deel van het volume van het CPP plasma. De elutie heeft op gebruikelijke wijze plaats door de gel in suspensie te brengen in de elutie buffer en te roeren.
Men voert vervolgens een centrifugering uit en men bewaart het 15 eluaat.
Men brengt vervolgens de pH van het eluaat op ongeveer 7 en de temperatuur op ongeveer 2 tot 4°C, waarna men 5 tot 10 gew./vol. procent PEG (polyethyleenglycol) toevoegt. Men roert, daarna centrifugeert men en elimineert men het precipitaat om de bovenstaande 20 laag te bewaren.
Men verlaagt vervolgens de pH van de bovenstaande laag tot een relatief lage waarde in de ordegrootte van 4,8 tot 5,2, men voegt PEG toe tot een gehalte van 12 tot 20% PEG, terwijl rekening gehouden wordt met de aanvankelijk toegevoegde PEG en de volume-vergro-25 ting, men roert en men centrifugeert om het neerslag te bewaren.
Deze trap wordt eveneens bij lage temperatuur uitgevoerd.
Het neerslag wordt vervolgens, bij voorkeur bij omgevingstemperatuur, weer in oplossing gebracht, in een oplossing die bij voorbeeld natriumchloride of trinatriumcitraat bevat, waarbij het 3Ö oplosvolume ongeveer 1/2 of 1/3 van het eluaat-volume is. Na oplossing regelt men de pH tot het verkrijgen van een doorzichtige oplossing, hetgeen zich uit in een volledige oplossing, wat plaats heeft bij ongeveer een pH van 7·
Er blijft vervolgens over een filtratie uit te voeren bij voor-35 keur op een membraan, waarbij de eindfiltratie tenminste op steriele wijze wordt uitgevoerd.
Men verdeelt vervolgens op steriele wijze het verkregen product tot gewenste evenmatige delen, daarna lyofiliseert men en wel onmiddellijk na bevriezing.
40 Men verkrijgt aldus een concentraat van factor IX, die practisch 8020152 « 6 vrij is van ongewenste activiteit.
Het pas beschreven voorbeeld is duidelijk op geen enkelijke wijze beperkend.
De toediening van het gelyofiliseerde concentraat heeft langs 5 parentrale weg plaats. Het concentraat is niet toxisch bij de gebruikelijke actieve doseringen.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van coagulatie-moeilijkheden, gekenmerkt door het feit, dat men aan een individu, dat aan de genoemde moeilijkheden 10 lijdt, een doelmatige hoeveelheid toedient van de protrombine-complexconcentraat zoals gedefinieerd in de onderhavige aanvrage.
8020152
Claims (17)
1. Werkwijze ter bereiding vanAprotrombinecomplexconcentraat waarin men, uitgaande van een protrombinecomplexbron een adsorptie uitvoert gevolgd door een elutie, met het kenmerk, dat men een protrombinecomplexbron en een anti-trombinebron III 5 (of AT III) in aanraking brengt met een adsorptiemiddel, dat in staat is tegelijkertijd het protrombinecomplex en het anti-trom-bine III te adsorberen, dat men tenminste gedurende de elutie-trap tewerk gaat bij aanwezigheid van heparine en dat men de elutie uitvoert met een elutiemiddel, dat in staat is tegelijkertijd het 10 protrombinecomplex, het AT III en het heparine te elueren.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men het heparine toevoegt aan de protrombinecomplexbron of aan de AT III bron voor de adsorptie.
3· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, 15 dat men het adsorptiemiddel in contact brengt met het heparine voor het in contact brengen met de uitgangsbron of uitgangsbronnen.
4· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men voor de elutie het heparine en het elueermiddel mengt.
5· Werkwijze volgens conclusies 1 tot 4j met het ken-20 m e r k, dat het heparine-gehalte ligt tussen ongeveer 0,1 en 1 I.E. per ml bron.
6. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 5> met het ken-m e r k, dat men als protrombinecomplexbron een plasma-fraktie gebruikt verkregen na eliminatie van het cryo-precipitaat.
25 Werkwijze volgens conclusie 1 tot met het kenmerk, dat men als uitgangsbron verse plasma gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat men als protrombinecomplexbron de fractie III van COM gebruikt. 30 9· Werkwijze volgens één of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat men als protrombinecomplexbron en/of als AT III bron de fractie IV van COM gebruikt.
10. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 8, met het kenmerk, dat men als uitgangsproduct een bron gebruikt, die te- 35 gelijkertijd het protrombinecomplex en het AT III bevat.
11. Werkwijze volgens volgens één of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat men de adsorptie uitvoert bij lagere temperatuur dan de omgevingstemperatuur. 8020152 , 8
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men de adsorptie uitvoert bij een temperatuur van 0 tot 15°C.
13· Werkwijze volgens conclusie 11, met het ken-5 merk, dat men de adsorptie uitv#ert bij een temperatuur tussen ongeveer 2 en 8°C.
14· Werkwijze volgens één of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat men als adsorptiemiddel een aluminiumoxidegel toepast. 10 15· Werkwijze volgens één of meer van de voorafgaande conclu sies, met het kenmerk, dat men de elutie uitvoert bij een temperatuur tussen 0°C en omgevingstemperatuur.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat men de elutie uitvoert bij omgevingstemperatuur. 15 17· Werkwijze volgens één of meer van de voorafgaande conclu sies, met het kenmerk, dat men na elutie het eluaat zuivert door behandeling met polyethyleenglycol bij een pH van ongeveer 7 bij lagere temperatuur dan de omgevingstemperatuur om de ongewenste proteïnen neer te slaan.
18. Werkwijze volgens conclusie 17» met het ken merk, dat men na eliminatie van het proteïnen-precipitaat de pH van de bovenstaande laag brengt op een waarde in de ordegrootte van 4,8 tot 5,2, waarna men PEG toevoegt om het protrombinecomplex neer te slaan. 25 19· Protrombinecomplexconcentraat met het kenmerk, dat het nagenoeg vrij is van geactiveerd protrombinecomplex.
20. Protrombinecomplexconcentraat volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat het verkregen is volgens de werkwijze van één of meer van de conclusies 1 tot 18.
21. Werkwijze voor de behandeling van coagulatie-moeilijk- heden, met het kenmerk, dat men aan een individu, dat aan deze moeilijkheden lijdt, een werkzame hoeveelheid toedient van een protrombinecomplexconcentraat zoals gedefinieerd in één van de conclusies 19 en 20. ---oooOooo--- 8020152
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7911272 | 1979-05-04 | ||
FR7911272A FR2472390A1 (fr) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8020152A true NL8020152A (nl) | 1981-02-27 |
Family
ID=9225039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8020152A NL8020152A (nl) | 1979-05-04 | 1980-05-05 | Werkwijze ter bereiding van sterk gezuiverde protrom- bine-complexconcentraten, de aldus verkregen concen- traten en hun toepassing. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4465623A (nl) |
JP (1) | JPH0424360B2 (nl) |
AR (1) | AR227021A1 (nl) |
AT (1) | ATA903980A (nl) |
BE (1) | BE883096A (nl) |
CA (1) | CA1157375A (nl) |
CH (1) | CH654329A5 (nl) |
DE (1) | DE3043409C3 (nl) |
DK (1) | DK157169C (nl) |
ES (1) | ES8100763A1 (nl) |
FR (1) | FR2472390A1 (nl) |
GB (1) | GB2061287B (nl) |
IT (1) | IT1131109B (nl) |
MX (1) | MX5960E (nl) |
NL (1) | NL8020152A (nl) |
NO (1) | NO155477C (nl) |
SE (1) | SE452250C (nl) |
WO (1) | WO1980002426A1 (nl) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1981002105A1 (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-06 | Baxter Travenol Lab | Therapeutic compositions & methods for manufacture and use |
US4663164A (en) * | 1980-01-28 | 1987-05-05 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Aqueous compositions for treating blood clotting factor inhibitors |
AT379310B (de) * | 1983-05-20 | 1985-12-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines antithrombin iii-heparin- bzw. antithrombin iii-heparinoidkonzentrates |
US4786726A (en) * | 1986-01-06 | 1988-11-22 | Blood Systems, Inc. | Factor IX therapeutic blood product, means and methods of preparing same |
DE3622642A1 (de) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
DE3625090A1 (de) * | 1986-07-24 | 1988-01-28 | Behringwerke Ag | Mittel zur therapie faktor viii-resistenter haemophilie a und verfahren zu seiner herstellung |
DE3727610A1 (de) | 1987-08-19 | 1989-03-02 | Behringwerke Ag | Synthetische peptide, gegen diese gerichtete antikoerper und deren verwendung |
US6541275B1 (en) | 1988-02-03 | 2003-04-01 | Dade Behring Inc. | Immunoassay for F1.2 prothrombin fragment |
JPH0219400A (ja) * | 1988-07-07 | 1990-01-23 | Green Cross Corp:The | トロンビンまたはプロトロンビンの製造方法 |
WO1994022471A1 (en) * | 1993-04-05 | 1994-10-13 | The Green Cross Corporation | Liquid antithrombin iii preparation and method of stabilizing the same |
US7045585B2 (en) * | 1995-11-30 | 2006-05-16 | Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. | Methods of coating a device using anti-thrombin heparin |
US6491965B1 (en) | 1995-11-30 | 2002-12-10 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
US6562781B1 (en) | 1995-11-30 | 2003-05-13 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
US20080306610A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Tissue processing for nonimmunogenic implants |
US8435305B2 (en) | 2010-08-31 | 2013-05-07 | Zimmer, Inc. | Osteochondral graft delivery device and uses thereof |
USD850006S1 (en) | 2017-11-27 | 2019-05-28 | Mary Kay Inc. | Cosmetic compact |
USD863685S1 (en) | 2017-11-27 | 2019-10-15 | Mary Kay Inc. | Cosmetic compact |
USD843660S1 (en) | 2017-11-27 | 2019-03-19 | Mary Kay Inc. | Cosmetic compact |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2867567A (en) * | 1955-01-21 | 1959-01-06 | Nat Res Dev | Process of preparing anti-haemophilic globulin |
US3560475A (en) * | 1969-06-19 | 1971-02-02 | Baxter Laboratories Inc | Prothrombin complex prepared by precipitation with polyethylene glycol |
JPS5314604B2 (nl) * | 1972-12-20 | 1978-05-18 | ||
US4087415A (en) * | 1976-06-09 | 1978-05-02 | William L. Wilson | Antithrombin III |
US4081432A (en) * | 1977-07-25 | 1978-03-28 | Monsanto Company | Method of separating a Factor IX preparation from plasma using ethylene-maleic anhydride polymers |
JPS6040859B2 (ja) * | 1977-07-27 | 1985-09-12 | 喜温 三浦 | 抗血栓性人工医療材料 |
AT359646B (de) * | 1979-04-19 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von nebenwirkungs- freien plasmafraktionen |
DE3101752A1 (de) * | 1981-01-21 | 1982-08-26 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | "verfahren zur reinigung der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und/oder x und danach hergestellte praeparationen" |
-
1979
- 1979-05-04 FR FR7911272A patent/FR2472390A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-04-30 ES ES491042A patent/ES8100763A1/es not_active Expired
- 1980-05-02 IT IT21723/80A patent/IT1131109B/it active
- 1980-05-02 CA CA000351182A patent/CA1157375A/fr not_active Expired
- 1980-05-02 BE BE0/200456A patent/BE883096A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-05 AT AT0903980A patent/ATA903980A/de unknown
- 1980-05-05 CH CH98/81A patent/CH654329A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-05 NL NL8020152A patent/NL8020152A/nl active Search and Examination
- 1980-05-05 GB GB8040646A patent/GB2061287B/en not_active Expired
- 1980-05-05 JP JP55500927A patent/JPH0424360B2/ja not_active Expired
- 1980-05-05 AR AR280901A patent/AR227021A1/es active
- 1980-05-05 DE DE3043409T patent/DE3043409C3/de not_active Expired - Fee Related
- 1980-05-05 WO PCT/FR1980/000069 patent/WO1980002426A1/fr active Application Filing
- 1980-05-06 MX MX808799U patent/MX5960E/es unknown
- 1980-12-29 SE SE8009157A patent/SE452250C/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-02 NO NO81810009A patent/NO155477C/no unknown
- 1981-01-02 DK DK001281A patent/DK157169C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-17 US US06/476,126 patent/US4465623A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3043409C3 (de) | 1993-12-23 |
NO155477B (no) | 1986-12-29 |
ES491042A0 (es) | 1980-12-01 |
DK1281A (da) | 1981-01-02 |
ES8100763A1 (es) | 1980-12-01 |
CH654329A5 (fr) | 1986-02-14 |
IT1131109B (it) | 1986-06-18 |
JPS56500569A (nl) | 1981-04-30 |
GB2061287B (en) | 1983-09-14 |
WO1980002426A1 (fr) | 1980-11-13 |
CA1157375A (fr) | 1983-11-22 |
DE3043409T1 (de) | 1982-02-18 |
US4465623A (en) | 1984-08-14 |
BE883096A (fr) | 1980-11-03 |
DE3043409C2 (nl) | 1993-12-23 |
SE8009157L (sv) | 1980-12-29 |
NO155477C (no) | 1987-04-08 |
DK157169C (da) | 1990-04-23 |
ATA903980A (de) | 1982-05-15 |
SE452250C (sv) | 1998-04-06 |
MX5960E (es) | 1984-09-06 |
DK157169B (da) | 1989-11-20 |
FR2472390B1 (nl) | 1983-07-08 |
JPH0424360B2 (nl) | 1992-04-24 |
SE452250B (sv) | 1987-11-23 |
GB2061287A (en) | 1981-05-13 |
AR227021A1 (es) | 1982-09-15 |
IT8021723A0 (it) | 1980-05-02 |
FR2472390A1 (fr) | 1981-07-03 |
NO810009L (no) | 1981-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8020152A (nl) | Werkwijze ter bereiding van sterk gezuiverde protrom- bine-complexconcentraten, de aldus verkregen concen- traten en hun toepassing. | |
CA2201714C (en) | Method for isolation of highly pure von willebrand factor | |
US7498146B2 (en) | Stable factor VIII/von willebrand factor complex | |
DK173859B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et højrenset humant faktor IX koncentrat og andre plasmaproteiner | |
US5099003A (en) | Method of preparing a sterile plasma-protein solution containing fibrinogen and factor xiii | |
US6465624B1 (en) | Purification of von-Willebrand factor by cation exchanger chromatography | |
ES2281104T3 (es) | Proceso para separar el inhibidor de alfa-1-proteinasa de una pasta de fraccion cohn iv-1 + iv-4. | |
JPH10509144A (ja) | ▲viii▼因子の精製方法 | |
DK162233B (da) | Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii | |
US6579723B1 (en) | Method of recovering highly purified vWF or factor VIII/vWF-complex | |
EP0148843B1 (en) | A concentrate of the antihemophilic factor viii and a process for producing it | |
US5097019A (en) | Pharmaceutical containing tissue protein pp4, a process for the preparation of pp4 and for the pasteurization thereof, and the use of pp4 | |
US5252217A (en) | Blood coagulation factor XI concentrate having high specific activity, suitable for therapeutic use, and process for preparing same | |
US4774323A (en) | Purification of von Willebrand Factor solutions using gel permeation chromatography | |
AU2003248466B2 (en) | Concentrate of a factor VIII:C-containing von Willebrand factor and the process relating thereto | |
KR20000036002A (ko) | 혈장 단백질 함유 약제를 제조하는 방법 | |
Wickerhauser et al. | Development of Large-Scale Fractionation Methods | |
JPS59167519A (ja) | 不活化トロンビンゲルにより血漿タンパク質混合液からフイブリノ−ゲンを除去する方法 | |
Smith et al. | Advances in Plasma Fractionation and in the Production of Factor VIII Concentrates | |
EP0126789B1 (en) | Antihemophilic factor concentrate and process for its preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |