DE2907199C2 - - Google Patents
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- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft 5-Phenyl-2-oxazol-carboximidamide
der Formel:
in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe
bedeutet. Diese Verbindungen sind geeignet als antidepressive
Mittel. Ihre antidepressive Wirkung zeigt sich bei Warmblütern
bei dem Standard-Ptosis-anti-Tetrabenazin-Test. So wird, wenn
die erfindungsgemäßen Verbindungen peroral in Suspension (0,5%
wäßrige Methylcellulose) oder wäßriger Lösung in einer Dosis
von ungefähr 50 mg/kg an Mäuse kurz vor der intraperitonealen
Verabreichung von 1 bis 10 mg/kg Tetrabenazin verabreicht
werden, die durch Tetrabenazin verursachte Ptosis um
50 bis 90% verringert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht zu einer Vielzahl
pharmazeutischer Dosisformen wie Tabletten, Elixieren,
Suspensionen, Kapseln und ähnlichem verarbeitet werden, wobei
übliche Träger und Hilfsmittel angewandt werden, die mit den
Verbindungen verträglich sind.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist in den folgenden Beispielen beschrieben:
54 g (0,78 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 105 g (0,39 Mol)
1-(((5-Phenyl-2-oxazolyl)methyl)amino)-2,4-imidazolidindion
wurden 5 h unter Rühren in einer Lösung aus 100 ml Wasser und
1 l Eisessig unter Rückfluß erhitzt. Es wurden weitere
54 g Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben, während das Gemisch
weitere 5 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Die heiße Lösung
wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und in
5 l Wasser gegossen. Der Feststoff wurde erneut in einem Gemisch
von 50 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 800 ml Essigsäureanydrid
und 80 ml Wasser 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung
wurde abgekühlt, in 3 l Wasser gegossen und der entstehende
Feststoff gesammelt und getrocknet. Man erhielt 48 g
(65%). Beim Umkristallisieren einer Probe aus Acetonitril
erhielt man eine analytisch reine Probe des Produktes. Fp.
208 bis 210°C.
32 g (0,17 Mol) und 14 g (0,17 Mol) wasserfreies Natriumacetat
wurden 4 h in 300 ml Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wurde abgekühlt, in 2 l Wasser gegossen
und über Nacht gerührt. Beim Filtrieren erhielt man einen
braunen Feststoff. Der getrocknete Feststoff wurde in heißem
Toluol gelöst und abgekühlt. Man erhielt eine kristalline
Verunreinigung. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck
eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus
Acetonitril umkristallisiert wurde. Man erhielt 18 g (62%)
Nitril. Fp. 73 bis 75°C.
15 g (0,090 Mol) Nitril wurden in 250 ml Methanol gelöst
und dann 4,8 g (0,089 Mol) Natriummethylat zugegeben.
Die Lösung wurde 6 h gerührt und dann unter vermindertem
Druck zu einem Feststoff eingedampft. Es wurden 200 ml Wasser
zu dem festen Rückstand gegeben und das Imidat (18 g,
99%) gesammelt und getrocknet.
18 g (0,089 Mol) Imidat und 5 g (0,093 Mol) wasserfreies
Amoniumchlorid wurden langsam innerhalb 1 h in 150 ml
Methanol auf Rückflußtemperatur erhitzt und die Lösung 3 h
am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde unter vermindertem
Druck zu einem Feststoff eingedampft. Beim Umkristallisieren
des Feststoffes aus Äthanol erhielt man 14 g (70%, 43% über
alle Stufen) in 2 Anteilen, Fp. 286 bis 287°C.
Analyse berechnet für C₁₀H₉N₃OHCl:C 53,70 H 4,51 N 18,79
gefunden:C 53,86 H 4,54 N 18,93
Ein Gemisch aus 28 g (10,089 Mol) 1-(((5-(4-Nitrophenyl)-
2-oxazolyl)methylen)amino)-2,4-imidazolidindion, 28 g Hydroxylamin-hydrochlorid,
300 ml Essigsäure und 30 ml Wasser wurde 1,5 h
unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt und in 3 l Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde
abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 17 g Oxim.
Ein Gemisch aus 17 g (0,072 Mol) des oben angegebenen
Oxims, 12 g (0,15 Mol) Natriumacetat und 80 ml Essigsäureanhydrid
wurde langsam innerhalb von 2 h auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Die dunkle Lösung wurde in 4 l Eiswasser gegossen,
wobei ein Niederschlag entstand. Das Gemisch wurde
über Nacht stehen gelassen und der entstehende Feststoff
abfiltriert. Man erhielt 16 g Nitril.
Ein Gemisch aus 16 g (0,066 Mol) des oben angegebenen
Nitrils in 500 ml Methanol wurde im Eisbad gekühlt und anschließend
346 g (0,066 Mol) Natriummethylat zugegeben. Das
Gemisch wurde 1 h im Eisbad gerührt, anschließend filtriert
und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 20 g Imidat.
Ein Gemisch aus 20 g (0,092 Mol) des oben angegebenen
Imidats, 4,5 g (0,092 Mol) Amoniumchlorid und 600 ml Methanol
wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde
unter Rühren 12 h am Rückfluß erhitzt. Es wurden weitere
2,3 g (0,05 Mol) Amoniumchlorid zugegeben und weitere 20 h
unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, wobei
man 9 g des Ausgangsmaterials erhielt. Das Filtrat wurde unter
vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 15 g Amidin.
Ein Gemisch aus 9 g (0,038 Mol) des zurückgewonnenen
Imidats, 2,1 g (0,038 Mol) Amoniumchlorid und 500 ml Methanol
wurde 48 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wurde 1,0 g
Amoniumchlorid zugegeben und weitere 70 h unter Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wurde filtriert, wobei man 4 g Imidat erhielt.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhielt 8,6 g Amidin. Die beiden Anteile an Amidin wurden
zusammengegeben und mit Isopropanol gewaschen. Man erhielt
21 g (88%). Eine Probe wurde aus 75 ml Methanol umkristallisiert,
wobei man ein analytisch reines Produkt erhielt,
Fp < 300°C.
Analyse berechnet für C₁₀H₈N₄O₃HCl:C 44,70 H 3,67 N 20,86
gefunden:C 45,04 H 3,29 N 20,62
76,6 g (0,25 Mol) 1-((5-(p-Chlorphenyl)-2-oxazolyl-methylen)-
amino)-2,4-imidazolidindion wurden mit 76,7 g (1,10 Mol)
Hydroxylamin-hydrochlorid in einer Lösung von 660 ml Essigsäure
und 60 ml Wasser 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde
abgekühlt und filtriert. Man erhielt einen Feststoff. Beim Umkristallisieren
aus Essigsäure erhielt man 63,7 g (0,29 Mol,
Ausbeute < 100%) rohes Oxim.
6,18 g (0,28 Mol) des Oxims wurden mit 300 ml Phosphorxychlorid
unter Rückfluß erhitzt. Es trat eine stark exotherme
Reaktion innerhalb von 30 min ein und die Wärme wurde abgeführt.
Es wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt
und die Lösung abgekühlt und unter Rühren in 6 l Eiswasser gegossen.
Nach 20 h wurde der rohe Feststoff gesammelt, in 650 ml
heißem Toluol gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Es
wurde ein unlöslicher Feststofff abfiltriert und das Filtrat
vom Lösungsmittel befreit. Der entstehende Feststoff wurde
aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 17,7 g (0,08 Mol, 31%)
Nitril. Fp. 124 bis 131°C.
Analyse berechnet für C₁₀H₅ClN₂O:C 58,70 H 2,46 N 13,69
gefunden:C 58,82 H 2,43 N 13,63
17,7 g (0,086 Mol) 5-(4-Chlorphenyl)-2-oxazolcarbonitril
wurden in 500 ml Methanol gelöst und mit 0,5 g (0,009 Mol) Natriummethylat
20 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, der
Feststoff gesammelt und das Filtrat zu einem Feststoff eingeengt.
Die beiden Feststoffe wurden zusammengegeben und mit
Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt
19,7 g des rohen Imidat-Zwischenprodukts.
19,7 g (0,083 Mol) des oben angegebenen Imidats wurden
mit 4,5 g (0,083 Mol) Aminiumchlorid in 500 ml Methanol 6 h
gerührt und dann 4 h unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert
und das Lösungsmittel entfernt. Der entstehende Feststoff
wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 13,3 g
(0,048 Mol, 56%; über alle Stufen, 17,4%) Fp. 275 bis
276°C.
Analyse berechnet für C₁₀H₈ClN₃OHCl:C 46,53 H 3,51 N 16,28
gefunden:C 46,17 H 3,57 N 16,02
Claims (1)
1. 5-Phenyl-2-oxazol-carboximidamide der Formel:
in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe
bedeutet.
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