DE2854439A1 - Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung - Google Patents

Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung

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DE2854439A1
DE2854439A1 DE19782854439 DE2854439A DE2854439A1 DE 2854439 A1 DE2854439 A1 DE 2854439A1 DE 19782854439 DE19782854439 DE 19782854439 DE 2854439 A DE2854439 A DE 2854439A DE 2854439 A1 DE2854439 A1 DE 2854439A1
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Rudolf Dr Schleyerbach
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 78/F 273 Dr.KM/Rp
15. Dezember 1978
Ein Isoxazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung, diese Verbindung enthaltende Mittel und Verwendung
Nach DE-OS 25 24 959 sind 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureanilide mit antiphlogistischen und analgetischen Wirkungen bekannt. Bei der Untersuchung ähnlicher Verbindungen zeigte sich nun, daß man bei Einführung einer Trif luorinethylgruppe in die 4-Stellung des Anilidteils eine Verbindung erhält, die sowohl hinsichtlich ihrer Wirkstärke und therapeutischen Breite als auch ihres Wirkungsprofils den bekannten 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureaniliden deutlich überlegen ist. 10
Gegenstand der Erfindung ist 5-MethylisoXazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid der Formel I
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(I)
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Trifluormethylanilin der Formel II
10
a) mit einem 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-Derivat der Formel III
COX
in der X entweder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine YO- oder ZO-CO-O-Gruppe bedeutet, wobei Y für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den, Acylrest entsprechend Formel III (Formel III ohne X) und Z für (Cj-C4)-Alkyl,
30 Phenyl oder Benzyl stehen, umsetzt, oder
b) mit Diketen oder einem reaktiven Acetessigsaurederxvat umsetzt,
das so erhaltene Acetessigsäureanilid der Formel IV
H3C-CO-CH2-CO-NH-/ \"CF- (IV)
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mit einem Orthoameisensäureester der Formel V HC (OR) 3 (V)
worin R (C1-C.)-Alkyl bedeutet, und mit einem Säureanhydrid erwärmt und das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilid der Formel VI
H3C-CO-C-CO-NH-/ /"0F3 <VI)
10 /Sx w
RO H
worin R die oben genannten Bedeutungen hat, mit Hydroxylamin umsetzt.
Die Reaktion nach Verfahrensvariante a) wird zweckmäßig in einem Verteilungs- oder Lösungsmittel durchgeführt, das sich unter den Reaktionsbedingungen gegenüber den Reaktionspartnem indifferent verhält. Hierfür kommen beispielsweise Nitrile, wie Acetonitril, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol und Wasser in Frage.
in einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) wird Trifluormethylanilin der Formel II mit dem Carbonsäurechlorid der Formel III, zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder
30 -alkoholat, einer organischen Base, wie Triäthylamin,
Pyridin, Picolin oder Chinolin oder des im Überschuß eingesetzten Anilins der Formel II bei Temperaturen zwischen 0 und 1600C, vorzugsweise zwischen 20 und 8O0C, umgesetzt. Die Reaktionszeiten können von wenigen Minuten
35 bis zu zwei Stunden betragen.
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Die als Ausgangsstoffe benötigten 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-Derivate der Formel IIIwerden entsprechend DRP 634 286 durch Umsetzung von Äthoxymethylenacetessigester mit Hydroxylamin zum 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureester, saures Verseifen des so erhaltenen Esters, z.B. in einem Gemisch aus Eisessig und konzentrierter Salzsäure im Verhältnis 2:1, zur 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure und überführen dieser Carbonsäure nach üblichen Methoden in die Carbonsäurehalogenide, Ester oder Anhydride, erhalten.
Zur Durchführung der Verfahrensvariante b) wird das 4-Trifluormethylanilin der Formel II mit einer zweckmäßig mindestens äquimolaren Menge Diketen oder eines reaktiven Acetessigsäurederivates, z.B. eines (C.-C,)-Alkyl- oder Arylacetoacetats, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder 2,4-Dichlorphenylacetoacetats, oder eines Acetessigsaurehalogenids, zweckmäßig in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel, das sich unter den Reaktionsbedingungen
20 gegenüber den Reaktionspartnern indifferent verhält,
z.B. einem Nitril wie Acetonitril oder einem A'ther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 20° und 1000C, vorzugsweise zwischen 40° und 800C, und während Reaktionszeiten von 10 Minuten bis zu 3 Stunden umgesetzt, das so erhaltene Acetessigsäureanilid der Formel IV mit einer zweckmäßig mindestens äquimolaren Menge eines Orthoameisensäureesters der Formel V und vorteilhaft in einem 2- bis 4-fach molaren Überschuß an einem Säureanhydrid, zweckmäßig einem aliphatischen Säureanhydrid mit 4 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Acetanhydrid, 30 Minuten bis 3 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 80° und 1500C, vorzugsweise auf die Siedetemperatur des Gemisches erwärmt, das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureänilid der Formel VI isoliert und anschließend mit einer zweckmäßig mindestens äquimolaren Menge Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise
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Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylalkohol, gegebenenfalls unter Zusatz von bis zu 2 Vol.-Teilen, vorzugsweise bis zu 1 Vol.-Teil, Wasser auf 1 Vol.-Teil organisches Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0° und 13O0C, vorzugsweise zwischen 20° und 1000C umgesetzt. Die Reaktionszeiten liegen zwischen wenigen Minuten und 5 Stunden.
Das zur Durchführung der Verfahrensvariante b) als Zwischenprodukt verwendete Acetessigsäure-(4-trifluormethyl)-anilid der Formel IV und die 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilide der Formel VI sind neu. Sie wirken analgetisch und antipyretisch und sind daher als Arzneimittel verwendbar.
Die erfindungsgemäße Isoxazolverbindung der Formel I kann auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere als Antirheumatikum, Antiphlogistikum, Antipyretikum und Analgeticum sowie zur Behandlung der multiphen Sklerose Verwendung finden. Sie kann entweder allein, gegebenenfalls in Form von Mikrokapseln, oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die aus der Verbindung der Formel I bestehen oder diesen Wirkstoff neben den üblichen physiologisch verträglichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln enthalten. Die Mittel können oral, rectal oder parenteral appliziert werde, wobei die orale Anwendung bevorzugt ist. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Suspensionen oder Tropfen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoffreigäbe. Als häufig verwendete Trägermittel seien z.B. Carbonate, Chloride, Phosphate, verschiedene Zucker oder Stärkearten, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche öle, Polyäthylen-
glyole und physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel gegenannt .
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- Oj
Eine weitere Anwendung der Verbindung der Formel I besteht in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Antiuricopathika, Trombocytenaggregationshemmern, anderen Analgetika und anderen steroidalen oder nichtsteroidalen Antiphlogistika.
für das
Herstellungsbeispiele/S-Methylisoxazol-^-carbonsäure-(4-
trifluormethyl)-anilid der Formel I
10 VerfahrensVariante a):
1. 0,1 Mol 4-Trifluormethylanilin (II) (16,1 g), gelöst in 150 ml Acetonitril, werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 0,05 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid (III) (7,3 g) in 20 ml Acetonitril unter Rühren versetzt. Nach weiteren 20 Minuten Rühren werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, zweimal mit je 20 ml Acetonitril gewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Man erhält so 12,8 g (94,8% d.Th.) kristallines 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure- (4-trifluormethyl)-anilid der Formel I, Schmelzpunkt (aus Toluol) 166,5°C*
2. 0,1 Mol Trifluormethylanilin (II) (16,1 g) , suspendiert in 150 ml Wasser, werden tropfenweise mit 0,1 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid (III) (14,6 g) und 20 ml einer 5 η Kalilauge so versetzt, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung nicht über 5 steigt. Diese wird anschließend mit 150 ml Methylenchlorid geschüttelt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Man erhält so 24,4 g (90,2% d.Th.) kristallines Produkt der Formel I, Schmelzpunkt (aus Toluol) 166,50C.
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3. In eine Lösung von je 0,1 Mol 4-Trifluormethylanilin (II) (16,1 g) und Triäthylamin (5,06 g) in 300 ml Acetonitril läßt man 0,1 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid (III) (14,6 g) gelöst in 20 ml Acetonitril unter Rühren 5 zutropfen. Es wird 20 Minuten nachgerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit je 300 ml Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird 10 mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Man erhält so 21,1 g (78,1% d.Th.) kristallines Erodukt der Formel I, Schmelzpunkt (aus Toluol) 166,50C.
5 Verfahrensvariante b): Stufe 1:
Acetessigsäure-4-trifluormethylanilid der Formel IV
In eine Lösung von 0,5 Mol 4-Trifluormethylanilin (II) (30,6 g) in 150 ml Acetonitril läßt man bei 75°C eine Mischung von 0,55 Mol Diketen (46,3 g) in 30 ml Acetonitril zutropfen. Es wird 2,5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 79,1 g (64,5% d.Th.) kristallines Acetessigsäure-4-trifluormethylanilid der Formel IV, Schmelzpunkt (aus Äthanol) 1550C.
Die Acetonitrilphase wird unter vermindertem Druck zur
Trockne gebracht. Der kristalline Rückstand (42,1 g) wird aus 80 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält so weitere 24,1 g (19,7 % d.Th.) Kristalle. Schmelzpunkt (aus Äthanol) 155°C. Gesamtausbeute: 84,2% d.Th.
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Stufe 2:
2-Ä"thoxymethylenacetessigsäure-4-tr if luormethylanilid
der Formel VI
0,75 Mol Acetessigsäure-4-trifluormethylanilid (183,9 g) aus Stufe 1 werden mit 0,83 Mol Orthoameisensäuretriäthylester (V) (123 g) und 2,25 ml Acetanhydrid (229,7 g) 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und zunächst mit wenig Acetanhydrid und dann mit Petroläther gewaschen. Man erhält so 116,1 g (51,4% d.Th.) kristallines 2-Äthoxymethylenacetessigsäure-4-trifluormethylanilid der Formel VI, Schmelzpunkt (aus Toluol) 124 - 1250C.
Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt. Die Kristalle des dabei zurückbleibenden Kristallbreies werden abgesaugt, zunächst mit wenig Acetanhydrid und dann mit Petroläther gewaschen und ge-
20 trocknet. Man erhält weitere 56,1 g (24,8%d.Th.) Kristalle. Schmelzpunkt (aus Toluol) 124 bis 1250C. Gesamtausbeute: 76,2% d.Th.
Stufe 3:
25 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure- (4-trifluormethyl)-anilid der Formel I
0,11 Mol Hydroxylaminhydrochlorid (7,65 g) werden in 50 ml Wasser gelöst und mit einer eiskalten Lösung von 0,11 Mol Natriumhydroxid (4,4 g) in 10 ml Wasser versetzt. Dann läßt man in diese Hydroxylaminlösung bei 5 bis 100C 0,1 Mol 2-Äthoxymethylenacetessigsäure-4-trifluormethylanilid der Formel VI (30,1 g) aus Stufe 2, gelöst in 60 ml Äthanol, zutropfen. Man erhitzt an-
35 schließend 15 Minuten unter Rückfluß. Die nach dem
Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 19,6 g
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(72,6% d.Th.) kristallines 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid der Formel I), Schmelzpunkt (aus Toluol) 166,50C.
5 Das 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid der Formel I gemäß der Erfindung /Verbindung A/ wurde mit den nach DE-OS 25 24 959, Tabelle 2, Nr. 10, 11 und 12 bekannten chemisch nahestehenden Isoxazolderivaten 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-fluor)-anilid
/Verbindung b/,
5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(3-trifluormethyl)-anilid
/Verbindung c/,
S-Methylisoxazol^-carbonsäure- (3 ,5-bis-trif luormethyl) anilid /Verbindung p_7, sowie mit dem
15 5-Meth.ylisoxazol-4-carbonsäure- (2-trif luormethyl) -anilid
/Verbindung E/
und mit dem bekannten Antiphlogistikum Phenylbutazon /Verbindung F/ in den anschließend beschriebenen Tiermodellen vergleichend auf antiphlogistische Wirkung, den
Einfluß auf immunpathologische Prozesse, die ulcerogene Aktivität und akute Toxizität geprüft. Die Ergebnisse dieser Untersuchungenjsind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. Danach ist die Verbindung gemäß der Erfindung den bekannten Verbindungen in überraschendem Maß überlegen.
Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse
1. Adjuvans-Arthritis, Praeventiv-Versuch
Die Untersuchungen wurden nach der Methode von Pearson durchgeführt (Arthrit. Rheum. 2_, 440 (1959)). Als Versuchstiere dienten männliche Ratten eines Wistar-Lewis-Stammes im Körpergewicht zwischen 130 und 200 g. Die zu vergleichenden Verbindungen wurden
täglich vom 1. bis zum 17. Versuchstag oral appliziert.
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Tiere einer Kontrollgruppe erhielten nur das Lösungsmittel. Pro Dosierung und in der Kontrollgruppe wurden jeweils 8 Tiere verwendet. Als Wirkungskriterium diente die Herabsetzung der Pfotenvolumenzunahme gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe. Die ED5Q-Werte wurden graphisch aus der Dosiswirkungskurve bestimmt.
2. Adjuvans-Arthritis, Modifikation nach Perper
(Proc. Soc. exp. Biol. Med. 137, 506 (1971)
Versuchstiere und Versuchsanordnung wie unter 1., jedoch wurden die Tiere lediglich vom 1. bis zum 12. Versuchstag behandelt; nach einem behandlungsfreien Intervall von 9 Tagen erfolgte die Bestimmung des Pfotenvolumens am 21. Tag. In diesem Test sind bekannte'nichtsteroidale Antiphlogistika unwirksam, da sie lediglich symptomatisch während der Zeit ihrer Gabe wirken und die bei der Adjuvans-Arthritis zugrunde liegenden immunpathologischen Prozesse nicht beeinflussen, so daß das Krankheitsbild sich bis zum 21. Tag voll entfaltet.
3. Allergische Encephalomyelitis
Dieses immunpathologische Krankheitsbild zeigt wie die Adjuvans-Arthritis eine Reihe von Parallelen mit bestimmten Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (vgl. P.A. Miescher and H.-J. Müller-Eberhard, Textbook of Immunopathology, Grüne and Stratton, New York
p. 179 et seq. (1976)). Bekannte nicht-steroidale Antiphlogistika sind hier allenfalls sehr schwach wirksam.
Die Untersuchungen wurden in der Methodik nach Levine durchgeführt (Arch. int. Pharmacodyn. 230, 309 (1977)). Als Versuchstiere dienten männliche Ratten eines Wistar-Lewis-Stammes im Körpergewicht zwischen 180 bis
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220 g. Die Encephalomyelitis wurde induziert durch Injektion von komplettem Freund'schem Adjuvans, dem frisch entnommener homogenisierter Rattenrückenmark-Extrakt sowie Bordetella-Pertussis-Vaccine zugesetzt waren. Die zu vergleichenden Verbindungen wurden täglich einmal oral vom 1. bis zum 12. Tag appliziert. . Pro Dosierung und in der Kontrollgruppe wurden jeweils 10 Tiere verwendet. Ab dem 7. Versuchstag wurden die LähmungsSymptome unter Einbeziehung der Mortalität und der Körpergewichtsentwicklung täglich in einem Index zusammengefaßt.
Hierfür gilt:
Verlust von je 20 g Körpergewicht - 1 Punkt
15 Schwanζlähmung - 1 Punkt
Nachhandlähmung - 3 Punkte
Lähmung des ganzen Körpers - 5 Punkte
Tod - 5 Punkte
20 Als Beurteilungskriterium diente die prozentuale
Hemmung -des Index gegenüber unbehandelten Kontrolltieren am 11. Versuchstag. Bei Abschluß des Versuches wurde den überlebenden' Tieren Blut zur Bestimmung von Erythrozyten- und Leukozytenzahlen sowie des
25 Haematokrits entnommen.
4. Akute ulzerogene Wirkung
Die Untersuchungen erfolgten an jeweils 10 männlichen Sprague-Dawley Ratten im Körpergewicht von 200 - 300 g. 48 Stunden vor Applikation der zu vergleichenden Verbindungen bis zum Töten der Tiere wurde das Futter entzogen, bei freiem Zugang zum Trinkwasser. Die Ratten wurden 24 Stunden nach oraler Gabe getötet, der Magen entnommen, unter fließendem Wasser gereinigt und auf Sch.leimhautläsionen inspiziert. Als q Izera galten alle
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makroskopisch sichtbaren Läsionen. Bestimmt wurde der Anteil der Tiere mit Ulzera pro dosi und die UDj.-nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther. 9£, 99 (1949)).
5
5. Subakute ulzerogene Wirkung
Versuchstiere und Versuchsdurchführung wie unter 4. mit folgender Abweichung: Die zu vergleichenden Verbindungen wurden täglich einmal oral über 4 Tage an normal^gefütterte Ratten appliziert und die Tiere am 5. Tag nach 24 Stunden Futterentzug getötet. Diese Methodik verfügt nach Shriver über eine höhere Aussagekraft als die einmalige Applikation, da auch die medikamentöse Therapie von Rheumapatienten eine mehrmalige Behandlung erfordert (Toxicology and Appl. Pharmacology 2[2_, 73 (1975)).
6. Akute Toxizität 20
Die Bestimmung der akuten Toxizitäten erfolgte in Standardmethoden an NMRI-Mäusen, sowie an Ratten der Wistar- und Sprague-Dawley-Stämme. Pro Dosierung wurden 6 Tiere verwendet. Die LDt-0~Werte wurden nach Litchfield und Wilcoxon bestimmt.
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TABELLE 1
CaJ O CD K)
Verbindung ED50 (mg/kg)
Adjuvans-Arthritis		 (2) Allerg.
(3
Dosis		 Encep.
)
%		 Ulzeroge
(4)
akut		 nität
(5)
subakut		 Therap.
akut
UD 50		 Index
subakut
UD 50
A Preavent.
(D 		4,5 mg/kg Hemmung UD50 (mg/kgj UD50 (mg/kg) ED 50 ED 50
B 2,3 25,0 10 100 57
(40-82)		 77
(52-113)		 25 33
C 15,0 bis 20,0
unwirksam		 25
50		 43
Anämie		 250
(231-270)		 118
(97-144)		 17 8
D >50,0 > 50,0 10 0 im Bereich d.LDcr.
^600		 <12
E <v50,0 bis 20,0
unwirksam		 100 ~ 2
F >50,0 „ unwirk
bls 75 sam		 10 0 350
(177-693)		 < 7
37.0 75 100 3
ro 00 cn
CjO CO
TABELLE 2
Verbindung Akute Tox.
i.p.		 Akute Tox
per os		 izität
Spezies,		 Therap. Index
LD50
Maus LD5 ^/kg) Stamm ED50
A 150-300 235
(167-332)		 Ratte
SPD		 100
B 200-400 620
(529-727)		 Ratte
Lewis		 41
C 100-250 740
(624-878)		 Maus
NMRI		 ^15
D > 500 2530
(2162-2960)		 Maus
NMRI		 Λ'δΟ
E 300-600
F 780 Ratte 21
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Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I erweist sich somit in den folgenden pharmakologischen Eigenschaften den Verbindungen nach DE-OS 25 24 959 überlegen:
5 1. Sie weist eine 6,5 mal höhere Wirkungsstärke (ED™,
Adjuvans-Arthritis, praevsntiv) als 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure-(4-fluor)-anilid (Verbindung B) auf.
2. Sie zeigt gegenüber bekannten Verbindungen aus DE-OS 10 25 24 959 eine überlegene therapeutische Breite:
a) hinsichtlich der Nebenwirkungen auf die gastrale Mukosa, insbesondere nach mehrmaliger Gabe:
4,1 mal höherer therapeutischer Index (UD^/ED-»; 15 subakut) gegenüber der Verbindung B;
b) hinsichtlich der oralen Toxizität:
die therapeutische Breite (LDj-^/EDc--) ist 2,4 mal höher als die der Verbindung B.
20 3. Sie inhibiert immunpathologische Prozesse in der
Adjuvans-Arthritis nach Perper und in der allergischen Encephalomyelitis im therapeutischen Dosisbereich. Dies gelingt mit den Vergleichsverbindungen nur in viel
geringerem Maße; insbesondere gelingt mit ihnen keine
25 100%ige Inhibition der LähmungsSymptomatik bei der
allergischen Ecephalomyelitis ohne gastro-intestinalen Blutverlust, wie es mit dem erfindungsgemäßen Präparat möglich ist.
30 Die vorstehenden pharmakologischen Befunde zeigen, daß
die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sich im
Wirkungsprofil von den geprüften Antiphlogistika vorteilhaft unterscheidet, und zwar insbesondere durch die
Hemmung immunpathologischer Prozesse an Tiermodellen, die
35 auch für die menschliche Erkrankung Relevanz haben. Das
dürfte in gleicher Weise gegenüber anderen bisher in der
Therapie eingesetzten Antiphlogistika gelten. Diese
030027/0217
Tatsache eröffent die Möglichkeit, mehr ursächlich die rheumatischen Erkrankungen des Menschen medikamentös anzugehen und nicht nur rein symptomatisch wie mit den bis her verwendeten Antiphlogistika.
5
Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, aufgrund der histologischen und immunologischen Parallelen zwischen allergischer Encephalomyelitis an Versuchstieren und der menschlichen multiplen Sklerose (vgl. hierzu: T.L. Willmon, Ann. N.Y. Acad. Sei. 122, 1 - 2 (1965)) auch für diese bisher schwer therapeutisch angehbare Erkrankung eine spezifische Therapie mit dem erfindungsgemäßen Präparat einzuführen.
030027/0217

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    a) mit einem 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-Derivat der Formel III
    JZOX
    (III)
    N.
    in der X entweder ein Halogenatom/ vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine YO- oder ZO-CO-0-Gruppe bedeutet, wobei Y für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den Acylrest entsprechend Formel III (Formel III ohne X) und Z für (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, umsetzt, oder
    030027/0217 original inspected
    - 2 - HOE 78/F 273
    b) mit Diketen oder einem reaktiven Acetessxgsäurederivat umsetzt, das so erhaltene Acetessigsäure-(4-trifluormethyl) -anilid der Formel IV
    H3C-CO-Cn2-CO-NH-/ \-CF3 (IVJ
    mit einem Orthoameisensäureester der Formel V
    HC (OR) 3 (V)
    worin R (C1-C4)-Alkyl bedeutet, und mit einem Säureanhydrid erwärmt und das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäure-(4-trifluormethyl)-anilid der Formel VI
    H,C-CO-C-CO-NH-f \-C J 11 V/
    ro H
    F3 (VI)
    worin R die oben genannten Bedeutungen hat, mit Hydroxylamin umsetzt.
    3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an oder bestehend aus - der Verbindung nach Anspruch 1.
    4. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Entzündungen,rheumatischen Beschwerden oder der multiplen Sklerose.
    5. Acetessigsäure-(4-trifluormethyl)-anilid der Formel IV 35
    H3C-Co-CH2-CO-NH-/ y- CF3 (IV)
    030027/0217
    2854433
    - 3 - HOE 78/F 273
    6. 2-Alkoxymethylenacetessigsäure-(4-trifluormethyl) anilide der Formel VI
    H C-CO-C-CONH-/ \- CF- (VI)
    RO H
    worin R (C1-C4)-Alkyl bedeutet.
    030027/0217
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