FI64154B - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt verkande 5-etyl-isoxazol-4-karboxylsyra-(4-trifluormetyl)-anilid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt verkande 5-etyl-isoxazol-4-karboxylsyra-(4-trifluormetyl)-anilid Download PDFInfo
- Publication number
- FI64154B FI64154B FI793899A FI793899A FI64154B FI 64154 B FI64154 B FI 64154B FI 793899 A FI793899 A FI 793899A FI 793899 A FI793899 A FI 793899A FI 64154 B FI64154 B FI 64154B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- anilide
- trifluoromethyl
- methylisoxazole
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
f55F1 [B] (11) KUULUTUSIULKA.SU 64154 MA lJ ' 1 UTLÄGGNINGSSKRIFT U *t l o *+ c (4S) : , i * j n :: .j ' v ^ (51) K».ik?/int.a.3 C 07 D 261/18 SUOMI —FIN LAN D (21) tWttIh«k*mu*_l>M«.ui»öknln| 793Θ99 (22) Hsksmlsplhrt — Ansttknlnfsdsg 13.12.79 (23) Alkuptlvl—Giltighstsdsg 13.12.79 (41) Tulkit julkiseksi — Bllvlt offentllg ^ γ q6.80
Patentti- )a rekisterihallitus (44) Nlhtl¥lkflpwon ,t kuoL,u.keteun pvm—
Patent· och registerstyrelsen Ansökan utlsgd och uti.skriften publicerad 30.06.8 3 (32)(33)(31) etuoikeus—Boglrd prlorltet ]_£ _i2. 78
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 285¾¾39.0 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, D-6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepuhliken Tyskland(DE) (72) Friedrich-Johannes Kämmerer, Hochheim am Main, Rudolf Schleyerbach,
Hofheim am Taunus, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7l) Oy Kolster Ab ^4) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan 5-metyyli-isoksatsoli-l*-karb-okr>yylihappo-(Ji-tr.i.fluorimetyyli )-anilidin valmistamiseksi - Forfar an de för frumstullning av en terapeutiskt verkon de ^-metyl-isox-iu’,o.l.-)i-karboxyi:;yra-( ^t-trifluormetyl) -anil id
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, terapeuttisesti arvokkaan 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-(4-trifluorime-tyyli)-anilidin valmistamiseksi, jonka kaava on CO-NH--/ V~CF3 (I) n( ^cT^ch3
Menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukaisen 4-trifluori-metyylianiliinin annetaan reagoida 64154 h2n V- cf3 (II) a) kaavan III mukaisen 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-johdannaisen kanssa
^COX
DC 11111 vcr xch3 jonka kaavassa X merkitsee halogeeniatomia, edullisesti klooria tai bromia tai se merkitsee YO- tai ZO-CO-O-ryhmää, jolloin Y merkitsee mahdollisesti yhdellä tai kahdella fluori-, kloori- tai bromiatomilla tai nitroryhmällä subsituoitua fenyyliä tai kaavan III mukaista asyylitähdettä (kaava III ilman X:ää) ja Z merkitsee (C1-C4)-alkyyliä tai bentsyyliä, tai b) diketeenin tai jonkin reaktiivisen asetetikkahappo-johdannaisen kanssa, näin saatua asetetikkahappo-(4-trifluorimetyyli)-anilidia, joka on kaavan IV mukainen h3C-CO-CH2-CO-NH- ^-CF3 (IV) lämmitetään kaavan V mukaisen ortomuurahaishappoesterin HC(OR)3 (V) jonka kaavassa R merkitsee (C^-C4)-alkyyliä, sekä jonkin happo-anhydridin kanssa, ja näin saatu 2-alkoksimetyleeniasetetikkahappo-(4-trifluorimetyyli)-anilidi, joka on kaavan VI mukainen li 3 64154 H3C-CO-C-CO-NH-<^~~^h-CF3 (VI)
C
/\
RO H
ja jossa kaavassa R:llä on yllämainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa.
DE-hakemusjulkaisun 25 24 959 mukaisesti 5-metyyli-isoksatso- li-4-karboksyylihappoanilidi on tunnettu tulehduksen vastaisilta ja analgeettisiltä vaikutuksiltaan. Kun samankaltaisia yhdisteitä tutkittiin, osoittautui, että kun liitetään trifluorimetyyliryhmä anilidiosan 4-asemaan, saadaan yhdiste, jolla on voimakkaampi ja laajempi terapeuttinen vaikutus kuin 5-metyyli-isoksatsoli-4-kar-boksyylihappoanilidilla.
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti dispergoimisaineessa tai liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissä inertti reaktiokomponenteille. Tällöin tulevat kysymykseen esim. nitriilit, kuten asetonitriili, eetterit, kuten dietyyli eetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani ja alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai isopropanoli sekä vesi.
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa trifluorimetyylianilii-nin, joka on kaavan II mukainen, annetaan reagoida kaavan III mukaisen karboksyylihappokloridin kanssa, tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, kuten kalium- tai natriumkarbonaatin, alka li- tai maa-alkalihydroksidin tai -alkoholaatin, jonkin orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin tai kino-liinin läsnäollessa tai ylimäärässä kaavan II mukaista, substituoi-tua aniliinia, lämpötilan ollessa 0-160°C, edullisesti 20-80°C. Reaktioajat voivat olla joistakin minuuteista kahteen tuntiin.
Lähtöaineina käytettävät 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyy-lihappojohdannaiset, jotka ovat kaavan III mukaisia, valmistetaan DE-patenttijulkaisun 634 286 mukaisesti siten, että etoksimetyleeni-asetaattietikkaesterin annetaan reagoida hydroksyyliamiinin kanssa muodostun 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappoesteri saatu esteri saippuoidaan happamissa olosuhteissa, esiir.. jääetikan ja väkevän suolahapon seoksessa, suhteessa 2:1, 5-metyyli-isoksat-soli-4-karboksyylihapoksi ja tämä karboksyylihappo muutetaan taval- 4 64154 lisin menetelmin karboksyylihappohalogenidiksi, esteriksi tai anhydridiksi.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan II mukaisen 4-trifluori-metyylianiliinin annetaan reagoida jonkin diketeenin kanssa, jota on tarkoituksenmukaisesti vähintään ekvimolaarinen määrä, tai jonkin reaktiivisen asetetikkahappoesterin johdannaisen, esim. jonkin (C^-C^)-alkyyli- tai aryyliasetoasetaatin, edullisesti metyyli-, etyyli-, fenyyli- tai 2,4-dikloorifenyyliasetoasetaatin kanssa tai jonkin asetetikkahappohalogenidin kanssa, tarkoituksenmukaisesti jossakin liuottimessa tai dispergoimisaineessa, joka reaktio-olosuhteissa on tehoton reaktioon osallistuvien aineiden suhteen, esim. jossakin nitriilissä, kuten asetonitriilissä, tai jossakin eetterissä, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, 20-100°C:n lämpötilassa, edullisesti 40-80°C:ssa, reaktioaikojen ollessa 10 minuutista 3 tuntiin, näin saatua kaavan IV mukaista asetetikkahappoanilidia lämmitetään tarkoituksenmukaisesti vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan V mukaista ortomuurahaishapon esteriä ja edullisesti 2-4-kertaisessa molaari-sessa ylimäärässä happoanhydridiä, tarkoituksenmukaisesti jossakin 4-6-C-atomia käsittävässä alifaattisessa happoanhydridissä, edullisesti asetanhydridissä, 30 minuutin - 3 tunnin ajan 80-150°C:ssa, edullisesti seoksen kiehumispisteessä, näin saatu, kaavan III mukainen 2-alkoksimetyleeniasetetikkahappoanilidi eristetään ja tämän jälkeen sen annetaan reagoida tarkoituksenmukaisesti vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa hydroksyyliamiinia jossakin orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyylialkoholissa, samalla mahdollisesti lisäten aina 2 tilavuusosaan, etupäässä 1 tilavuusosaan saakka vettä, 1 tilavuusosaan saakka orgaanista liuotinta, lämpötilassa, joka on 0-130°C, edullisesti 20-100°C. Reaktioajat ovat muutamista minuuteista 5 tuntiin.
Menetelmävaihtoehdossa b) välituotteena käytetty, kaavan IV mukainen asetetikkahappo-(4-trifluorimetyyli)-anilidi ja kaavan VI mukainen 2-alkoksimetyleeniasetetikkahappoanilidi ovat uusia.
Ne vaikuttavat analgeettisesti sekä kuumetta alentavasti ja ovat siksi lääkkeinä käyttökelpoisia.
Kaavan I mukainen tuote saostuu kiteiseinä reaktioseoksesta, jolloin sivutuotteet on mahdollisesti ensin erotettu suodattamalla
II
5 64154 ja suodos väkevöity orgaanisen liuottimen ollessa kysymyksessä.
Vettä sisältävästä reaktioseoksesta tuote saadaan erotetuksi uuttamalla jollakin polaarisella, orgaanisella liuottimella kuten mety-leenikloridilla, kloroformilla tai trikloorietyleenillä sekä väke-vöimällä tai höyrystämällä uute. Tuote voidaan tämän jälkeen puhdistaa uudelleenkiteytyksen avulla. Tähän käytetään orgaanista, edullisesti kohtuullisen polaarista liuotinta, kuten tolueenia, dimetyylibentseeniä, bentseeniä, sykloheksaania, metanolia tai etanolia tai sellaisten liuottimien seosta.
Keksinnön mukaisella, kaavaa I vastaavalla yhdisteellä on farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella käyttöä lääkeaineina, erityisesti reumalääkkeenä, tulehduksen vastaisena aineena, kuume-sekä kipulääkkeenä sekä multippeliskleroosin hoidossa.
Farmakologiset kokeet ja tulokset
Keksinnön mukainen kaavaa I vastaava 5-metyyli-isoksatsoli- 4- karboksyylihappo-(4-trifluorimetyyli)-anilidi /yhdiste Aj ja DE-OS-julkaisusta 25 24 959 tunnetut yhdisteet (taulukko 2, n:o 10, 11 ja 12), 5- metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-(4 — fluori)-anilidi /yhdiste B/, 5-metyy li-isoksatsoli-4-karboksyylihappo- (3-tr if luor ime tyyli --anilidi /yhdiste C/, 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-(3,5-bis-trifluorimetyyli)-anilidi /yhdiste D?, sekä 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-(2-trifluorimetyyli)-anilidi /yhdiste E/ sekä tunnettu tulehduksen vastainen yhdiste fenyylibutatsonia /yhdiste F/ tutkittiin seuraavassa kuvatuissa koe-eläimissä tulehduksen vastaisen vaikutuksen, immunopatologiseen prosessiin kohdistuvan vaikutuksen, haavaumia aiheuttavan aktiivisuuden ja akuutin myrkyllisyyden suhteen. Näiden kokeiden tuloksen on esitetty yhteenvetona taulukoissa 1 ja 2. Sen mukaisesti on keksinnön mukainen yhdiste yllättävässä määrin tunnettuja yhdisteitä parempi.
1. Apuaine - niveltulehdus, esikoe
Tutkimukset suoritettiin Pearsonin menetelmän mukaisesti (Arthrit.Rheum 2, 440 (1959)). Koe-eläiminä olivat Wistar-Lewis-rodun koiraspuoliset rotat, ruumiinpaino.! taan 130-200 g. Vertailu-yhdisteitä annettiin suun kautta ensimmäisestä seitsemäntecntoista c 64154 koepäivään. Kontrolliryhmään kuuluvat eläimet saivat pelkkää liuotinta. Koeryhmässä ja kontrolliryhmässä käytettiin kulloinkin 8 eläintä. Vaikutuksen arvosteluperusteena oli käpälien tilavuuden lisääntymisen lasku käsittelemättömään kontrolliryhmään verrattuna. EDj-Q-arvot määritettiin graafisesti annos-vaikutus-käyrällä.
2. Apuaine - niveltulehdus, Perperin mukainen muunnos (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 137, 506 (1971)
Koe-eläimet ja koejärjestely kuten kohdassa 1., mutta eläimiä käsiteltiin ensimmäisestä päivästä kahdenteentoista koepäivään; yhdeksän päivän pituisen käsittelytauon jälkeen määritettiin käpälien tilavuudet 21.päivänä. Tässä kokeessa ovat tunnetut, tulehduksen vastaiset ei-steroidi-yhdisteet tehottomia, koska ne vaikuttavat yksinomaan oireenmukaisesti niiden annon aikana eivätkä vaikuta apuaine - niveltulehduksen syynä oleviin immunopatologi-siin tapahtumiin, niin että taudinkuva puhkeaa täysin 21.päivään mennessä.
3. Allerginen aivo/selkäydin-tulehdus Tällä immunopatologisella taudinkuvalla, kuten apuaine -niveltulehduksella on joukko samankaltaisia piirteitä tiettyjen reumaattisten sairauksien kanssa (vrt. P.A.Miescher ja H.-J.Muller-Eberhard, Textbook of Immunopathology, Immunopathology, Grune and Stratton, New York s. 179 (1976)). Tunnetut tulehdusta estävät ei-steroidi-yhdisteet ovat joka tapauksessa hyvin heikosti vaikuttavia .
Tutkimukset suoritettiin Levinen mukaisella menetelmällä (Arch.int.Pharmacodyn 230, 309 (1977)). Koe-eläiminä olivat Wistar-Lewis-rodun koiraspuoliset rotat, joiden paino oli 180-220 g. Aivo-selkäydintulehdus saatiin aikaan käyttämällä täydellistä Freundin apuainetta, johon oli lisätty tuoretta, homogenoitua rotan selkä-ydinuutetta sekä Bordetella-Pertussis-rokotetta. Vertailuyhdisteitä annettiin päivittäin kerran suun kautta ensimmäisestä kahdenteentoista päivään saakka. Koeryhmässä sekä kontrolliryhmässä käytettiin kulloinkin kymmentä eläintä. Seitsemännestä koepäivästä lähtien halvausoireet, kuolleisuus ja ruumiinpainon kehittyminen merkittiin muistiin päivittäin ja indeksöitiin.
7 64154 Tällöin merkitsee: 20 g:n painonmenetys - 1 pistettä Hännän halvautuminen - 1 pistettä
Takajalan halvautuminen - 3 pistettä
Koko ruumiin halvautuminen - 5 pistettä
Kuolema - 5 pistettä
Arvosteluperusteena toimi yhdentenätoista päivänä prosentuaalinen indeksin estyminen käsittelemättömien kontrollieläinten suhteen. Kokeen päättyessä otettiin eloonjääneiden eläinten verta erytrosyyttien ja leukosyyttien lukumäärän sekä hematokriitin määrittämistä varten.
4. Akuutti haavaumia aiheuttava vaikutus
Tutkittiin kulloinkin 10 koiraspuolista Spraque-Dawley-rot-taa, joiden ruumiinpaino oli 200-300 g. 48 tuntia ennen tutkittavien yhdisteiden antamista eläimien kuolemaan saakka eläimet eivät saaneet rehua, mutta juomavettä ne saivat vapaasti. Rotat tapettiin 24 tunnin kuluttua siitä, kun tutkittavat yhdisteet oli annettu suun kautta, vatsa poistetiin, puhdistettiin juoksevalla vedellä ja tarkastettiin limakalvovaurioiden suhteen. Haavaumina pidettiin kaikkia paljain silmin näkyviä vaurioita. Haavaumia saaneiden eläinten osuus tutkittavan yhdisteen annosta kohti sekä UDj.q määritettiin Litchfieldin ja Wilcoxonin mukaan (J.Pharmacol exp. Ther. 96, 99 (1949)).
5. Jatkuva haavaumia aiheuttava vaikutus
Koe-eläimet ja kokeen suoritus kohdan 4 mukaisesti seuraavin poikkeuksin: vertailuyhdisteitä annettiin kerran päivässä neljän päivän aikana, suun kautta normaalisti ruokituille rotille ja viidentenä päivänä eläimet tapettiin, kun niiden sitä ennen oli annettu olla 24 tuntia ilman rehua. Shriverin mukaan tällä menetelmällä saaduilla tuloksilla on suurempi merkitys kuin edellisellä kokeella, koska myös reumapotilaiden lääkehoito vaatii useammin suoritettavaa käsittelyä (Toxicology ans Appi. Pharmacology 32, 73 (1975)).
6. Akuutti toksisuus
Akuutin toksisuuden määrittäminen suoritettiin NMRl-hiirillä sekä rotilla, jotka olivat Wistar- ja Spraque-Dawley-kantaa. Koeryhmässä oli kulloinkin 6 eläintä. LD5Q-arvot määritettiin Litchfieldin ja Wilcoxonin mukaan.
8 64154 g p o o 44 tn tn ro oo s S se " S-------- +j
-P
3 ·Η -H
aM Ή „ _ tn 0-04 CN O' ΓΠ
44 -y o O (N r-) i—I
mlgaLnin / v s-ι *u p__ V ^ S£|__89_______ r? Ή ^ Π
w~ 2 £f V V
old p'·' r-~ (n oo o» rd
djj Λ O O' U~) r-4 i—I
Q +J ~ H — r-i 1 Ajä____ 8 §--1— S-—· —. O 3 to ro Ö1 (N t^- i—4 cr* <Ä Cp 04 < £ tp 1 ΞΓ Ti £P o Ή 0> 2 2, Ή J= ο'ττοοο o o o- o
0 "3 ^ m tO <M o lO fH O
^ ^ ^ OJ rH 00 '' r—1 : s 44 O (Ö
44 ® . O ro H O O
3 1 * I 3 ’s
3 '3» a s_ I
* sf 5 3 tP 3
Sg 8 j? S SS 3 s s
as, |g ,___I
-H 5 -rt 5 ^ 2 paico e <u « to · I p 3 §rö3c3 S g - ^ °' ö|I 0^585
r-jOjOJ r}· UO · 1¾ H O
5 f ^ N sa^^eS^-ö a------— 5 c
*o. I
Is., OO oo ooo C 0) '—' ' ' ' ' ' ' _ -H q Ή (N LO o O O O' 9 S X ' ' i—im m tn ro tn 3 -h ~ ala___ ]_J1__ s m ^ < PQ U Ω W Pm £ 9 64154
Taulukko 2
Yhdiste Akuutti Akuutti myrkyllisyys Terapeuttinen myrkyllisyys p.o. lajit, indeksi i.p. LD^q(mg/kg) kanta LD50
Hiiri ED50 A 150-300 235 Rotta 100
(167-332) SPD
B 200-400 620 Rotta 41 (529-727) Lewis C 100-250 740 Hiiri ^ 15
(624-878) NMRI
D > 500 2530 Hiiri 50
(2162-2060) NMRI
E 300-600 F 780 Rotta 21
Kaavaa I vastaava, keksinnön mukainen yhdiste osoittautui täten seuraavilta farmakologisilta ominaisuuksiltaan DE-hakemusjulkaisua 25 24 959 mukaisia yhdisteitä paremmaksi: 1. Sillä on 6,5 kertaa suurempi teho (ED^q, apuaine-niveltulehdus, esikoe) kuin 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyyli-happo-(4-fluori)-anilidilla (yhdiste B).
2. Sillä on DE-hakemusjulkaisusta 25 24 959 tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna laajempi terapeuttinen vaikutus: a) mahalaukun limakalvoon kohdistuvien sivuvaikutusten suhteen, erityisesti useamman annon jälkeen: 4,1 kertaa suurempi terapeuttinen indeksi (UD^q/ED^q; jatkuva) yhdisteeseen B verrattuna ; b) suun kautta tapahtuvan annon myrkyllisyyden suhteen; terapeuttisen vaikutuksen laajuus (LD^q/ED^q) on 2,4 kertaa suurempi kuin yhdisteellä B.
3. Se estää terapeuttisella annosalueella immunopatologiset prosessti Perperin mukaisessa apuaine-niveltulehduksessa ja allergisessa aivo-selkäydintulehduksessa. Vertailuyhdisteillä tämä onnistuu vain paljon vähäisemmässä määrin, erityisesti niillä ei onnistu mikään allergisen aivo-selkäydintulehduksen 100 %:inen halvausoireiden estyminen ilman maha-suclistoalueen veren hukkaa, kuten on mahdollista keksinnönmukaisella valmisteella.
10 641 54
Edellä mainitut keksinnön mukaiset havainnot osoittavat, että kaavaa I vastaava, keksinnön mukainen yhdiste eroaa edullisesti tutkituista tulehduksen vastaisista aineista ja aivan erityisesti estämällä eläimillä immunopatologiset prosessit, joilla on merkitystä myös ihmisten sairastumiselle. Tämä koskisi samalla tavalla myös muita, tähän mennessä hoidossa käytettyjä tulehduksen vastaisia aineita. Tämä avaa mahdollisuuden hoitaa perusteellisemmin lääkkeillä ihmisen reumasairauksia.
Täten on myös mahdollista niiden histologisten ja immunologisten yhdenmukaisuuksien perusteella, joita esiintyy koe-eläinten allergisen aivo-selkäydintulehduksen ja ihmisellä esiintyvän keskushermoston pesäkekovettumataudin välillä (vrt. T.L.Willmon, Ann. N.Y.Acad. Sei. 122, 1-2 (1965), hoitaa tähän mennessä vaikeasti terapeuttisesti lähestyttävää keskushermoston pesäkekovettumatautia keksinnön mukaisen valmisteen avulla.
Esimerkki 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-(4-trifluori-metyyli)-amidin valmistus
Menetelmävaihtoehto a) 1. 0,1 moolia 4-trifluorimetyylianiliinia (II) (16,1 g), liuotettuna 150 ml:aan asetonitriiliä, sekoitetaan huoneenlämmössä pisaroittaan liuokseen, jossa on 0,05 moolia 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridia (III) (7,3 g) 20 mlrssa asetonitriiliä, samalla sekoittaen. Seosta sekoitetaan edelleen 20 minuuttia, minkä jälkeen poistetaan saostunut 4-trifluorimetyylianiliinihydrokloridi imulla. Se pestään kaksi kertaa kulloinkin 20 ml:11a asetonitriiliä ja yhdistetyt suodokset väkevöidään alennetussa paineessa.
Näin saadaan 12,8 g (94,8 % teoreettisesta) valkoista, kiteistä otsikon mukaista yhdistettä, sulamispiste (tolueenista) 166,5°C.
2. 0,1 moolia trifluorimetyylianiliinia (II) (16,1 g) lietetään 150 ml:aan vettä, sekoitetaan 0,1 moolin kanssa 5-metyyli-isoksat-soli-4-karboksyylihappokloridia (III) (14,6 g) ja 20 ml:n kanssa 5-N KOH niin, että reaktioseoksen pH-arvo ei ylitä arvoa 5. Tämän jälkeen seosta ravistellaan 150 ml:n kanssa metyleenikloridia. Metyleenikloridijae pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla alennetussa paineessa. Näin saadaan 24,4 g (90,2 % teoreettisesta) otsikon mukaista kiteistä tuotetta, sulamispiste (tolueenista) 166,5°C.
li 11 64154 3. Liuokseen, jossa on 0,1 moolia 4-trifluorimetyylianiliinia (II) (16,1 g) ja trietyyliamiinia (5,06 g) 300 mlrssa asetonitriiliä, tiputetaan samalla sekoittaen 0,1 moolia 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridia (III) (14,6 g) liuotettuna 20 ml:aan asetonitriiliä. Saostuneet sivutuotteet poistetaan imulla. Suodos kuivataan alennetussa paineessa. Jäännöstä ravistellaan 300 ml:n kanssa metyleenikloridia ja vettä. Metyleenikloridijae pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Näin saadaan otsikon mukaista kiteistä tuotetta 21,1 g (78,1 % teoreettisesta), sulamispiste (tolueenista) 166,5°C.
4. 0,1 moolia 4-trifluorimetyylianiliinia (II) (16,1 g) keitetään palautusjäähdyttäen 0,1 moolin kanssa etoksikarboksyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksylaattia (III) (19,9 g) 80 ml:ssa tetrahydro-furaania yhden tunnin ajan. Reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäähdytettäessä saostuu tuote kiteisenä, otsikon mukaisen yhdisteen sulamispiste 166,5°C.
5. 0,1 moolia 4-trifluorimetyylianiliinia (II) (16,1 g) ja 0,1 moolia bentsoyylioksikarbonyyli-5-metyyli-isoksatsoii-4-karboksylaat-tia (III) (26,1 g) liuotetaan 150 mlraan dioksaania, ja liuosta keitetään palautus jäähdyttäen 90 minuutin ajan.. Liuotin poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännöksestä saadaan tolueenista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, jonka sulamispiste on 166,5°C.
6. 0,1 moolia 4-trifluorimetyylianiliinia (II) (16,1 g) ja 0,1 moolia (2,4-dikloori)-fenyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksylaattia (III) (27,2 g) liuotetaan 150 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa kuivaksi ja jäännöksestä saadaan tolueenista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, jonka sulamispiste on 166,5°C.
7. 0,1 moolia 4-trifluorimetyylianiliinia (II) (16,1 g) keitetään palautusjäähdyttäen 0,1 moolin kanssa 5-metyyli-isoksatsoli-4~kar-boksyyli-happoanhydridiä (III) (23,6 g) 150 ml:ssa asetonitriiliä 2 tunnin ajan. Seos väkevöidään alennetussa paineessa ja tolueenista suoritetun kiteytyksen jälkeen saadaan 5-metyyli-isoksatsoli- 4-karboksyylihappo-(4-trifluorimetyyli)-anilidi, jonka sulamispiste on 166,5°C.
12 641 54 8. Liuosta, jossa on 0,1 moolia 4-trifluorimetyylianiliinia (II) (16,1 g) ja 0,1 moolia 4-nitrofenyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4-kar-boksylaattia (III) liuotettuna 120 ml:aan dioksaania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 100 minuuttia. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste, sp. 166,5°C.
Menetelmävaihtoehto b) Lähtöaineen valmistus:
Vaihe I:
Kaavan IV mukainen asetetikkahappo-4-trifluorimetyylianilidi.
Liuokseen, jossa on 0,5 moolia 4-trifluorimetyylianiliinia (II) (30,6 g) 150 ml:ssa asetonitriiliä, tiputetaan 75°C:ssa seos, jossa on 0,55 moolia diketeeniä (46,3 g) 30 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen kiehumispisteessä 2,5 tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja tällöin saostuneet kiteet poistetaan imulla, pestään kylmällä etanolilla ja kuivataan. Näin saadaan 79,1 g (64,5 % teoreettisesta) kaavan IV raukaista, kiteistä asetetikkahappo-4-trifluorimetyylianilidia, sulamispiste (etanolista) 155°C.
Asetonitriilifaasi kuivataan alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös (42,1 g) kiteytetään uudelleen etanolista. Näin saadaan edelleen 24,1 g (19,7 % teoreettisesta) kiteitä. Sulamispiste (etanolista) 155°C. Kokonaissaanto 84,2 % teoreettisesta.
Vaihe 2: 2-etoksimetyleeniasetetikkahappo-4-trifluorimetyylianilidi (kaavan VI mukainen) 0,75 moolia vaiheesta 1 saatua asetetikkahappo- 4-trifluori-metyylianilidia (183,9 g) keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan 0,83 moolin kanssa ortomuurahaishappotrietyyliesteriä (V) (123 g) ja 2,25 ml:n kanssa asetanhydridiä (229,7 y). Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja tällöin saostuneet kiteet poistetaan imulla ja pestään ensiksi vähäisellä määrällä asetanhydridiä ja sitten petrolieetterillä. Näin saadaan 116,1 g (51,4 % teoreettisesta) kiteistä 2-etoksimetyleeniasetetikkahappo-4-trifluorimetyylianilidia, joka on kaavan VI mukainen yhdiste, sulamispiste (tolueenista) 124-125°C.
li 13 641 54
Yhdistetyt suodokset väkevöidään alennetussa paineessa. Tällöin jäljelle jääneestä puuromaisesta massasta kiteet poistetaan imulla, pestään ensin vähäisellä määrällä asetanhydridiä ja sitten petrolieetterillä ja kuivataan. Saadaan edelleen 56,1 g (24,8 % teoreettisesta) kiteitä. Sulamispiste (tolueenista) 124-125°C. Kokonaissaanto: 76,2 % teoreettisesta.
Lopputuotteen valmistus: 0,11 moolia hydroksyyliamiinihydrokloridia (7,65 g) liuotetaan 50 ml:aan vettä ja sekoltaan jääkylmään liuokseen, jossa on 0,11 moolia natriumhydroksidia (4,4 g) 10 ml:ssa vettä. Sitten 5-10°C:ssa tähän hydroksyyliamiiniliuokseen tiputetaan vaiheesta 2 saatua, kaavan VI mukaista 2-etoksimetyleeniasetetikkahappo-4-trifluorimetyylianilidia 0,1 moolia (30,1 g), etanoliin (60 mi) liuotettuna. Tämän jälkeen seosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet poistetaan imemällä, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 19,6 g (72,6 % teoreettisesta) kiteistä, otsikon mukaista yhdistettä, sulamispiste (tolueenista) 166,5°C.
Claims (1)
14 64154 Menetelmä uuden, terapeuttisesti arvokkaan 5-metyyli-isok-satsoli-4-karboksyylihappo-(4-trifluorimetyyli)-anilidin valmistamiseksi, jonka kaava on ™ CF _^.CO - NH-C /^3 il II <*> tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen 4-trifluorimetyyli-aniliinin annetaan reagoida „_0 — cf3 (II) a) kaavan III mukaisen 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-johdannaisen kanssa ^CCK C Jl (III) ^0 CH3 jonka kaavassa X merkitsee halogeeniatomia, edullisesti klooria tai bromia tai se merkitsee YO- tai ZO-CO-O-ryhmää, jolloin Y merkitsee mahdollisesti yhdellä tai kahdella fluori-, kloori- tai bromiatomilla tai nitroryhmällä substituoitua fenyyliä tai kaavan III mukaista asyylitähdettä (kaava III ilman X:ää) ja Z merkitsee (C^-C^)-alkyyliä tai bentsyyliä, tai b) diketeenin tai jonkin reaktiivisen asetetikkahappo-johdannaisen kanssa, näin saatua asetetikkahappo-(4-trifluorimetyyli)-anilidia, joka on kaavan IV mukainen is 64154 H3C-C0-CH2-C0-NH-^ ^ CF3 (IV) lämmitetään kaavan V mukaisen ortomuurahaishappoesterin HC(OR)3 (V) jonka kaavassa R merkitsee (C^-C^)-alkyyliä, sekä jonkin happo-anhydridin kanssa, ja näin saatu 2-alkoksimetyleeniasetetikkahappo-(4-trifluorimetyyli)-anilidi, joka on kaavan VI mukainen H3C-CO-C-CO-NH CF3 (VI) C /\ RO H ja jossa kaavassa R:llä on yllämainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa. 64154 16 Förfarande för framställning av en ny, terapeutiskt värde-full 5-metylisoxazol-4-karboxyl-(4-trifluormetvl)-anilid med formeIn OO-NH—Λ CF-, u( ^ " CH3 kännetecknat därav, att man omsätter 4-trifluor-metylanilin med formeln II H N (ID a) med ett 5-metylisoxazol-4-karboxylsyra-derivat med formeln III ^CQX fl || (lii) nn0/\ch3 i vilken formel X betyder en halogenatom, företrädesvis klor eller brom, eller en YO- eller ZO-CO-O-grupp, varvid Y star för en eventuellt med en eller tvä fluor-, klor- eller bromatomer eller nitrogrupper substituerad fenyl eller för acylresten som motsvarar formeln (III) (formel III utan X), och Z star för (C1-C4)-alkyl eller bensyl, eller b) med diketen eller ett reaktivt acetättiksyraderivat, den sälunda erhällna acetättiksyra-(4-trifluormetyl)-aniliden med formeln IV II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2854439 | 1978-12-16 | ||
| DE19782854439 DE2854439A1 (de) | 1978-12-16 | 1978-12-16 | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793899A FI793899A (fi) | 1980-06-17 |
| FI64154B true FI64154B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64154C FI64154C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=6057414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793899A FI64154C (fi) | 1978-12-16 | 1979-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt verkande 5-etyl-isoxazol-4-karboxylsyra-(4-trifluormetyl)-anilid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4284786A (fi) |
| EP (1) | EP0013376B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5583767A (fi) |
| AR (2) | AR222680A1 (fi) |
| AT (1) | ATE1067T1 (fi) |
| AU (1) | AU529341B2 (fi) |
| BG (1) | BG60764B2 (fi) |
| CA (1) | CA1129867A (fi) |
| DE (2) | DE2854439A1 (fi) |
| DK (1) | DK149886C (fi) |
| EG (1) | EG13926A (fi) |
| ES (2) | ES486758A1 (fi) |
| FI (1) | FI64154C (fi) |
| GR (1) | GR72731B (fi) |
| HU (1) | HU178015B (fi) |
| IE (1) | IE49126B1 (fi) |
| IL (1) | IL58951A (fi) |
| LU (1) | LU90466I2 (fi) |
| MX (2) | MX6174E (fi) |
| NL (1) | NL990037I1 (fi) |
| NO (1) | NO148925C (fi) |
| NZ (1) | NZ192400A (fi) |
| PH (1) | PH16627A (fi) |
| PT (1) | PT70596A (fi) |
| ZA (1) | ZA796793B (fi) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3247454A1 (de) * | 1982-12-22 | 1984-06-28 | Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires | Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2538806B1 (fr) * | 1982-12-30 | 1986-02-21 | Bago Sa Labor | Composes phenyl-3 methyl isoxazole-5 carboxy-4 anilides substitues, actifs therapeutiquement contre l'inflammation et la douleur |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
| US4935434A (en) * | 1988-01-26 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides |
| US5258397A (en) * | 1988-11-30 | 1993-11-02 | Novapharme | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions |
| FR2662692B1 (fr) * | 1990-05-30 | 1995-04-28 | Novapharme | Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique. |
| DD297328A5 (de) * | 1989-08-18 | 1992-01-09 | �������@���������k���Kk�� | 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen |
| US5583150A (en) * | 1989-08-18 | 1996-12-10 | Alcon Laboratories, Inc. | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases |
| US5001124A (en) * | 1990-02-02 | 1991-03-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
| US5108999A (en) * | 1990-02-02 | 1992-04-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
| AU649421B2 (en) * | 1990-05-18 | 1994-05-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and use of such drugs |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| US6133301A (en) * | 1991-08-22 | 2000-10-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations |
| EP0607777B1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 8 |
| DE59407413D1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-01-21 | Hoechst Ag | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta |
| ATE174219T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha |
| DE59407412D1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-01-21 | Hoechst Ag | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 alpha |
| TW314467B (fi) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| DE4323636A1 (de) * | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| LT3589B (en) | 1993-11-30 | 1995-12-27 | Hoechst Ag | Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| US6335356B1 (en) | 1994-01-07 | 2002-01-01 | Sugen, Inc. | Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5624946A (en) * | 1994-07-05 | 1997-04-29 | Williams; James | Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection |
| AU695907B2 (en) * | 1994-10-17 | 1998-08-27 | Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. | Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of type I allergic diseases |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| DE19702988A1 (de) * | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| ATE207065T1 (de) * | 1997-08-08 | 2001-11-15 | Aventis Pharma Gmbh | Kristallform von n-(4-trifluormethylphenyl)-5- methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
| US7691890B2 (en) | 1998-03-11 | 2010-04-06 | James W. Williams | Anti-viral uses of leflunomide products |
| US20050255071A1 (en) * | 1998-12-10 | 2005-11-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Preparation having improved therapeutic breadth comprising nucleotide synthesis inhibitors |
| DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| US6566395B1 (en) | 1999-05-25 | 2003-05-20 | Biomedicines, Inc. | Methods of treating proliferative disorders |
| DE19960443C2 (de) * | 1999-12-15 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Auffindung von Nukleotidsyntheseinhibitoren mit weniger Nebenwirkungen |
| CZ20022000A3 (cs) * | 1999-12-16 | 2003-02-12 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu |
| EP1257270B1 (en) | 2000-02-15 | 2005-04-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for synthesizing leflunomide |
| EP1473035A1 (en) * | 2000-02-15 | 2004-11-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Leflunomide of high purity |
| US20020077485A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-06-20 | Ilya Avrutov | Micronized leflunomide |
| DE60226855D1 (de) | 2001-04-05 | 2008-07-10 | Aventis Pharma Inc | Verwendung von (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-ensäure-(4'-trifluoromethylphenyl)-amid zur behandlung der multiplen sklerose |
| GB0123571D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-11-21 | Aventis Pharm Prod Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| WO2003042193A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 5-methylisoxazole-4-carboxylic-(4'-trifluoromethyl)-anilide |
| US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US20060024376A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | The University Of Chicago | Methods and compositions for reducing toxicity associated with leflunomide treatment |
| WO2007026737A1 (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Kowa Co., Ltd. | 関節リウマチの予防及び／又は治療法 |
| US9073997B2 (en) * | 2007-02-02 | 2015-07-07 | Vegenics Pty Limited | Growth factor antagonists for organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis |
| CN101817797B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-04-10 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法 |
| US9205577B2 (en) * | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US9138309B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-09-22 | Allergan, Inc. | Porous materials, methods of making and uses |
| US11202853B2 (en) * | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| JOP20190207A1 (ar) | 2017-03-14 | 2019-09-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود |
| JP2021519334A (ja) | 2018-03-26 | 2021-08-10 | クリア クリーク バイオ， インコーポレイテッド | ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法 |
| US20230123588A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of slowing brain volume loss |
| WO2021189018A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Clear Creek Bio, Inc. | Methods of treating viral infections using inhibitors of nucleotide synthesis pathways |
| EP4415699A1 (en) | 2021-10-11 | 2024-08-21 | Laboratoires Juvise Pharmaceuticals | Methods of treating multiple sclerosis |
| US20240261268A1 (en) | 2022-02-11 | 2024-08-08 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Methods of slowing an increase in brain ventricular volume |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087534A (en) * | 1974-05-22 | 1978-05-02 | David Ovadia | N-haloalkylmio urazole pesticides |
| DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| ES448386A1 (es) * | 1975-06-05 | 1978-04-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico. |
| DE2654797A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten |
-
1978
- 1978-12-16 DE DE19782854439 patent/DE2854439A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-12-11 ES ES486758A patent/ES486758A1/es not_active Expired
- 1979-12-11 ES ES486750A patent/ES486750A1/es not_active Expired
- 1979-12-12 EG EG748/79A patent/EG13926A/xx active
- 1979-12-13 EP EP79105142A patent/EP0013376B1/de not_active Expired
- 1979-12-13 AT AT79105142T patent/ATE1067T1/de active
- 1979-12-13 MX MX798546U patent/MX6174E/es unknown
- 1979-12-13 US US06/103,551 patent/US4284786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-13 DE DE7979105142T patent/DE2962929D1/de not_active Expired
- 1979-12-13 FI FI793899A patent/FI64154C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 NZ NZ192400A patent/NZ192400A/xx unknown
- 1979-12-14 JP JP16170079A patent/JPS5583767A/ja active Granted
- 1979-12-14 AU AU53853/79A patent/AU529341B2/en not_active Expired
- 1979-12-14 DK DK534279A patent/DK149886C/da active
- 1979-12-14 HU HU79HO2201A patent/HU178015B/hu unknown
- 1979-12-14 AR AR279310A patent/AR222680A1/es active
- 1979-12-14 IE IE2426/79A patent/IE49126B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-12-14 IL IL58951A patent/IL58951A/xx unknown
- 1979-12-14 NO NO794094A patent/NO148925C/no unknown
- 1979-12-14 CA CA342,109A patent/CA1129867A/en not_active Expired
- 1979-12-14 ZA ZA00796793A patent/ZA796793B/xx unknown
- 1979-12-14 PH PH23418A patent/PH16627A/en unknown
- 1979-12-14 GR GR60761A patent/GR72731B/el unknown
- 1979-12-14 PT PT70596A patent/PT70596A/pt active IP Right Revival
-
1981
- 1981-03-03 US US06/239,986 patent/US4351841A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-19 AR AR285378A patent/AR226894A1/es active
-
1984
- 1984-03-12 MX MX8403A patent/MX8403A/es unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098534A patent/BG60764B2/bg unknown
-
1999
- 1999-10-27 LU LU90466C patent/LU90466I2/fr unknown
- 1999-10-29 NL NL990037C patent/NL990037I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64154B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt verkande 5-etyl-isoxazol-4-karboxylsyra-(4-trifluormetyl)-anilid | |
| US4296126A (en) | 3-Aryloxy-3-aryl-propaneamines and their method of use | |
| US4008323A (en) | Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| JPH03215456A (ja) | アシルフェノール誘導体 | |
| FI81094C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. | |
| Neumeyer et al. | Isoquinolines. 3. 3-Aminoisoquinoline derivatives with central nervous system depessant activity | |
| US4183954A (en) | Benzoic acid derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| JPH0667919B2 (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| US4348403A (en) | 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, and their use in hyperlipemia | |
| JPS6223747B2 (fi) | ||
| US4207317A (en) | 1-Aryl-4-carbamoyl-pyrazolin-5-ones | |
| GB2087869A (en) | Piperazine derivatives | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| KR820002229B1 (ko) | 이속사졸 유도체의 제조방법 | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| JPS60231634A (ja) | ビフエニルオキシアミノアルカン類および医薬 | |
| GB2031412A (en) | 1-methyl-4-piperidinol esters process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0912563A (ja) | 新規ベンジルアルコ−ル誘導体、その製造方法およびその用途 | |
| FR2548183A1 (fr) | Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA1064919A (en) | Process for preparing indoleacetic acid ester derivatives | |
| WO1991017973A1 (en) | 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| KR870001223B1 (ko) | 이속사졸 유도체의 제조방법 | |
| JPS6051176A (ja) | 新規イミダゾリン誘導体及びその製法 | |
| CH627750A5 (fr) | Derives de la benzophenone, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L100 Extension date: 20041213 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |