DE2724207A1

DE2724207A1 - Derivate des psoralens und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2724207A1
Application number: DE19772724207
Authority: DE
Inventors: Eckhard Dr Nikolaiski
Original assignee: Fotobio Holding AG
Current assignee: Fotobio Holding AG
Priority date: 1976-05-28
Filing date: 1977-05-27
Publication date: 1977-12-15
Also published as: AU516330B2; LU77422A1; CH614957A5; AR215634A1; CA1079724A; DE2724207C2; FR2362854B1; IN155951B; ES458980A1; GB1579268A; AU2560777A; EG13242A; US4217445A; SU810698A1; FR2362854A1; NL7705869A; IT1085806B; BE854630A; BR7703458A; SU747428A3

Description

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1A-49 450 272A207

Anmelder: Fotobio Holding AG.

Baarerstrasse 10, Zug, Schweiz

Titel : Derivate des Psoralens und Verfahren zu ihrer Herstellung

7 O 9 Π ■. π /0952'

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1Δ-49 450 27 2 A 20 7

Beschreibung

Derivate des Psoralens und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neuartige Derivate des Psoralens und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuartigen Verbindungen entsprechen folgender allgemeiner Formel:

O - R

worin R ein Wasserstoffatom oder eine acylierte aliphatische, aromatische oder heterocyclische oder eine phosphorylierte, alkylierte oder aminoalkylierte Gruppe vertritt.

5-Methoxypsoralen oder Bergapten der Formel:

OCH₁

χοΛ,

ist bekannt und wird in der Dermatologie, insbesondere zur Behandlung von Leucodermie und Psoriasis (Schuppenflechte) verwendet.

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2724707

Bergapten wird üblicherweise aus Bergamotöl isoliert indem man das Öl auf -10 bis -20⁰C kühlt und den öligen Niedej schlag aus heißem absolutem Äthanol umkristallisiert.

Bergapten kann auch extrahiert werden aus dem Wachs, das man erhält wenn man Bergamotöl längere Zeit bei niederer Temperatur hält. Die Extraktion erfolgt dann mit Hilfe von Äthanol und ergibt eine Ausbeute von im Mittel 30 bis 33$ Bergapten.

Diese bekannten Verfahren sind außerordentlich umständlich und im Hinblick auf den hohen Preis für absolutes Äthanol, das in großen Mengen in heißen Zustand verarbeitet werden muß, auch aufwendig.

Die Erfindung umfaßt daher auch ein neuartiges und besonders wirtschaftliches Verfahren zur Extraktion von Bergcapten, das sich zur Durchführung in größerem Maßstab eignet.

Dieses Verfahren ,das ebenfalls ebenfalls unter die Erfindung fällt, besteht darin, daß man Bergamotöl einige Monate in der Kälte unter O⁰C lagert und das so erhaltene, ein Gemisch aus Paste uud Öl darstellende Wachs mit Hilfe einer Vakuumpumpe über ein Filter absaugt, wobei man den Hauptanteil des Öls abpreßt und den Filterkuchen mindestens zweimal mit dem gleichen Volumen eines geeigneten, nicht-polaren Lösungsmittels, wie unter anderem Ligroin, Pentan oder Leichtbenzin,auswäscht und ihn dann nochmals unter vorsichtigem Zusammendrücken absaugt.

Man erhält auf diese Weise das 5-Methoxypsoralen oder Bergapten, das eine leicht graue Färbung aufweist, jedoch chemisch rein ist.

-3-709850/0952

Analyse für C₁₁ILO. :

¹¹⁰⁴ C H O

ber. 66,67 3.73 29.60 $

gef. 66,83 3.97 29.41 ^cß>

Nach dem Umkristallisieren aus heißem Äthanol erhält man die Verbindung in Form von feinen perlglänzenden Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 193⁰C, die die gleiche Analyse wie oben ergeben.

Die Dünnschicht-Chromatographie mit Silicagel (Merck 1500 LS~ 254) und Äthanol/Benzol im Verhältnis von 3/27 als Lösungsmittel ergibt Rf = 0,63.

Das auf diese Weise hergestellte 5-Methoxypsoralen wird nun erfindungsgeaäß verwendet zur Synthese von 5-Hydroxypsoralen oder Bergaptol, das als Ausgangsmaterial dient für die Herstellung der erfinüungsgemäßen neuartigen Psoralenderivate.

5-Hydroxypsoralen ist eine bereits isolierte und in der Literatur beschriebenen Substanz, jedoch ist das erfindungsgeraäße Verfahren zu seiner Herstellung durch Demeüiylierung von 5-Methoxypsoralen mit Hilfe von wasserfreiem Pyridiniumchlorid noch nicht bekannt.

Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung von 5-Hydroxypsoralen oder Bergaptol dadurch, daß man das wie oben aus Bergaraotöl isolierte 5-Methoxypsoralen demethyliert indem man es mit wasserfreiem Pyridiniumchlorid bei 170 bis 190⁰C 1 bis 4 Stunden lang rührt, das Reaktionsgemisch mit zerkleinertem Eis behandelt und es dann mehrmals mit kaltem Wasser auswäscht, worauf man das abgeschiedene 5-Hydroxypsoralen trocknet und es aus absolutem Äthanol umkristallisiert.

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-Λ -

Es wurde eine größere Versuchsreihe durchgeführt mit den · verschiedensten Demethylierungsmitteln, wie Lewissäuren, Halogen* wasserstoffsäuren in verschiedener Konzentration, Diboran in Anwesenheit von Jod, Lithiumiodid und alkalischen Glycolaten. Es zeigte sich jedoch, daß für die Praxis nur Pyridiniumchlorid als Demethylierungsmittel in Frage kommt, mit dem das Hydroxyl-(ferivat' in einer Ausbeute von mehr als 80$ erhalten wurde.

Beispiel 1 Herstellung von 5-Hydroxypsoralen oder Bergaptol

Reaktion:

Arbeitsweise:

In einem Dreihalskolben, der ausgerüstet war mit einem am Ende durch ein Calciumchloridröhrchen geschützten Rückflußkühler, einem Innenthermometer und einem mechanischen oder magnetischen Rührwerk wurde ein Gemisch aus einem Gewichtsteil 5-Methoxypsoralen (Bergapten) und 3-10 Teilen Pyridiniumchlorid (gereinigt und absolut wasserfrei) 1-4 Stunden lang unter konstantem Rühren auf 170 und 190⁰C gehalten«

Während des Erhitzens nimmt man laufend Proben und verfolgt den Verlauf der Demethyllerung bis das gesamte Bergapten demethyliert ist.

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272A207 S

Behandlung

Man gießt das gesamte Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis aus, trocknet die organische Substanz und wäscht sie mehrmals mit kaltem Wasser aus. Hach Trocknen des Rückstands an der Luft oder im Exsiccator und Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ( gegebenenfalls unter Entfärbung mit Tierkohle) erhält man das 5-Hydroxypsoralen in Form von feinen gelben Kristallen vom Fp. 275⁰C in einer Ausbeute (Mittel aus 10 Versuchen) von 72 -85%.

Molekulargewicht:	C	202.17	0	65
Analyse :	66.	H	31.	60
ber.	65.	2.99	31.
gef.		3.24
,36
,32

Dünnschicht-Chromatographie TLC, Silicagel Merck F-1500 LS - 254, Lösungsmittel : Äthanol/Benzol (3/27): Rf = 0,25

: positiv, d.h. OH-Gruppen sind anwesend

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neuartige Psoralenderivate der allgemeinen Formel:

O - R

worin R ein Wasserstoffatom oder eine acylierte aliphatische, aromatische oder heterocyclische oder eine phosphorylierte, alkylierte oder aminoalkyllerte Gruppe vertritt, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Das Herstellungsverfahren ist

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dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Hydroxypsoralen (Bergaptol) in Anwesenheit von Natriumjiydrid bei iiormaltemperatur umsetzt mit einom Alkyl- oder Acylhalogonid der Formel R-HaI, worin R die obige Bedeutung hat; die Umsetzung erfolgt unter kräftigen Rühren und Kühlen und dauert 40 - 4ö Stunden. Das erhaltene Produkt wird dann auf zerkleinertes Eis ausgegossen, unter Absaugen abfiltriert und mehrmals mit kaltem Wasser ausgewaschen, worauf es getrocknet und aus Äthanol-Wa3ser ( 50:50) umkristallisiert v/ird.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden als Beispiele die folgenden sech3 Verbindungen hergestellt.

(1.) n-Decano.yl-5-oxypsoralen

Die Herstellung erfolgte nach folgendem Reaktionsschema:

0-CO-(CH^)₈-CH₃

+ NaH + CH -(CH₂) - COCl-> J

Arbeitsweise:

In einem Erlenmeyerkolben oder einem anderen Kolben mit flachem Boden, der ausgerüstet war mit einem Luftkühler (am Ende versehen mit einem Calciumchloridrbhrchen) wurde ein Gemisch aus 30 ml reinem wasserfreiem Dimethylformamid, 1,01 g (5 mMol) Bergaptol (Molekulargewicht 202), 1 g (5 mMol mit einem leichten Überschuß von 6>i) frisch gereinigtem n-Decanoylchlorid (Molekulargewicht 190,5) und 0,15 g (5 mMol mit einem Überschuß von 25 ^L/°) Natriuohydrid (Molekulargewicht 24) bei Umgebungstemperatur 48 Stunden lang kräftig verrührt.

-7-7098R n/0952

Nach Ausgießen des Reaktionsgemisches auf zerkleinertes Eis bildete sich ein Niederschlag, der abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurde.

Ausbeute: 1,26 g, d.h. etwa 70%.

Das wie oben erhaltene n-Decanoyl-5-oxypsoralen ist durch folgende physikalische und chemische Eigenschaften definiert;

Empirische Formel : Cp-jH^O^ Molekulargewicht: 556,41

Analyse: _{c H}

ber: 70.85 6.80 gef; 70.67-70.32 7.03-7.16

Feine farblose Kristalle oder sehr feine farblose Nadeln vom Fp. 79⁰C

Unlöslich in Wasser,

Löslich in Alkoholen, Glykolen und pflanzlichen Ölen.

TLC: Merck F-1500 L3-254 Lösungsmittel: Cyclohexan/absolutes Äthanol (30/5); Rf = 0,80

Fe Clv-Test: negativ

Eine besonders bemerkenswerte Eigenschaft dieses Psoralunderivates ist seine Fettlöslichkeit.

( 2.) (Orthoacetoxy) -benzoyl-5-ox.ypsoralen

Die Herstellung entspricht der folgenden Reaktionsformel:

-8-

Q 9 R ^c r / o 9 5

„ OCOCH

OH

+ NaH +

OCOCH

COCl

AA

+ NaCl O

Arbeitsweise:

In der oben beschriebenen Apparatur werden 300 mg bzw. 1,4 mMol (einschließlich einem leichten Überschuß) Bergaptol vom Molekulargewicht 202 gelöst in 10 ml reinem wasserfreiem Dimethylformamid. Unter kräftigem Rühren werden dann 42 mg (1,4 inMol mit 25$> Überschuß) Natriumhydrid ( Molekulargewicht 24) eingeführt. Wenn die Lösung homogen geworden ist fügt man in fünf kleinen Anteilen eine Lösung von 260 mg (1,4 mMol mit leichem Überschuß) frisch gereinigtes Ortho-acetoxybenzoylchlorid in 5 el reinem wasserfreiem DMF zu.

Bei Zugabe jeder einzelnen Fortion tritt eine sehr ausgesprochene Reaktion ein und die Farbe ändert sich von orangegelb zu hellgelb.

Man setzt das Rühren dann noch 40 Stunden fort, worauf man das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis ausgießt und den Niederschlag absaugt und mehrmals mit kaltem Wasser wäscht; nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser (50 :50) erhält man eine Ausbeute von 330 mg, d.h. etwa

Das auf obige Weise erhaltene Ortho-acetoxy-benzoyl-5-oxypeoralen, auch bezeichnet als Psoralenaspirinat, ist durch folgende physikochemische Eigenschaften gekennzeichnet:

-9-

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-JS -

Empirische Formel:

Molekulargewicht	: 364	3	H	30	0
Analyse:		3	.32	30	.77
	C		.43		.63
ber: 66	.00
gef: 66	.09
Eigenschaften:

Farblose feine Kristalle, Fp. 149 - 151 C, löslich in heißem Äthanol.

TLC:Silicagel Merck F 1500 LS-254 Lösungsmittel: Benzol/Äthylacetat (80/20), Rf = 0,64 ; Fe Cl-,-Test: negativ

(3. )o^-Theno.yl-5-oxypaoralen

Die Herstellung erfolgte gemäß folgender Reaktionsgleichung:

.CO- O

COCl

Arbeitsweise:

In der oben beschriebenen Apparatur wurde folgendes Gemisch bereitet:

30 ml reines wasserfreies DMF, 1,01 g (5 ml-Iol) Bergaptol, Molekulargewicht 202, 0,80 g (5 mMol unter !eichen Überschuß) o(-Thenoylchlorid,

709850/0952

Molekulargewicht 146,5 und

0,15 g (6mIIol unter leichtem Überschuß) Natriumhydrid, Molekulargewicht 24.

Das Gemisch wurde 48 Stunden unter kräftigem Rühren bei Normaltemperatur gehalten und dann auf zerkleinertes Eis ausgegossen. Der sich bildende Niederschlag wurde abgesaugt, getrockne und aus heißem Äthanol auskristallisiert.

Ausbeute : 1,05 g, d.h. etwa 70% der Theorie. 0(-Thenoyl-5-oxypsoralen oder "Schwefelpsoralen" zeichnet sich durch folgende physiko-chemische Eigenschaften aus:

Empirische Formel: C. ,-H₇Oc-S

Molekulargewicht: 311,30
Analyse:

CHO S

ber: 61.79 2.26 25.72 10.31

gef: 61.55-61.65 2.60-2.63 25.70-25.65 10.21-10.09

Die Substanz lag in Form von feinen gelben Kristallen, Fp. 198$, vor; sie war unlöslich in Wasser und löslich in warmem Äthanol.

TLC : Silicagel, Schleicher-Schüll, F - 1500 LS-254; Lösungsmittel: Benzol/Methanol : 27/,Rf = 0.69; FeCl^-Test: negativ.

(4.) P-Diäthylamino-5-äthoxyp3oralen (Hydrochlorid)

Die Herstellung erfolgte gemäß folgender Gleichung:

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Arbeitsweise:

In die oben beschriebene Apparatur v/erden nacheinander unter starkem Rühren folgende Substanzen eingebracht:

50 ml reines wasserfreies DMP,

2,02 g (10 mMol) Bergaptol (Molekulargewicht 202) und 0,30 g (12,5 mMol einschließlich 25% Überschuß) Natriumhydrid (Molekulargewicht 24).

Dem Gemisch wird tropfenv/eise eine Lösung von 2 g (15 mMol; 50%-iger Überschuß) yß-Diäthylamino-äthylchlorid, Molekulargewicht 131,5, in 10 ml wasserfreiem DMP (die letztere Verbindung war frisch aus dem entsprechenden Hydrchlorid erhalten und gereinigt worden; sie lag in Form einer Base vor) zugesetzt.

Man rührt dann 50 Stunden bei Umgebungstemperatur weiter und gießt das Reaktionsgemisch in 100 ml kaltes Wasser aus und säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 an, um das gesamte Hydrochlorid zu lösen. Die organischen Verunreinigungen werden durch dreimaliges Extrahieren mit jeweils 30 ml Benzol entfernt.

Aus dem Hydrochlorid wird dann durch Alkalisierung mit konzentriertem Amoniak auf einen pH-Wert von 10 die gesuchte Base freigesetzt, die dann viermal mit jeweils 50 ml Benzol extrahiert wird. Die Benzollösungen werden kombiniert und mit 30 ml kaltem Wasser gewaschen. Das Trocknen erfolgt über wasserfreiem natriumsulfat und man erhält dann durch Vertreiben des überschüssigen Lösungsmittels die Base in Form von blaßgelben Kristallen, die au3 absolutem Äthanol unter gleichzeitiger Entfärbung mit Tierkohle umkristallisiert werden.

Feine farblose Kristalle vom Fp. 76 -77⁰C. Ausbeute: 2,40 g, d.h. etwa 80% der Theorie.

709850/0952 ~¹²~

fs

(4a) Hydrochloric!

1 g der in Form von feinen farblosen Kristallen vorliegenden Base wird gelöst in 5 ml wasserfreiem Schwefeläther. Der Lösung fügt man in kleinen Anteilen wasserfreien Schwefeläther zu, der mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, bis das gesamte Hydrochlorid ausgefallen ist, das rasch abgesaugt und mit wasserfreiem Äther gewaschen wird.

Ausbeute: Quantitativ als Hydrochlorid, verglichen mit der Base.

^-Diäthyl-amino-5-äthoxy-psoralen-hydrochlorid ist gekennzeichnet durch folgende phya-chemische Eigenschaften:

Empirische Formel : C₁₇H₁QNO₄, HCl Molekulargewicht : 337.5
Analyse:

	60	C	H	68	N	.16	O	99	Cl	52
ber:	59	.59	5.	11	4	.88	18.	30	10.	87
gef:	.71	6.	3	19.	10.

Eigenschaften:

Feine farblose Kristalle, Fp. 23O⁰C; löslich in Wasser und in heißem Äthanol.

TLC: Silicagel Merck F1500 LS-254 Lösungsmittel: Benzol/Äthylacetat/Äthanol/Ammoniak(21/6/4/0.5) Rf = 0.31

Fe Cl,-Test: negativ

Überraschenderweise ist das Psoralenderivat wasserlöslich.

- 13 -

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(5.) (0,0-Mäth.ylphosphon)-5-ox.ypsoralen

Die Herstellung erfolgte gemäß folgender Gleichung:

C10 C₂H₅

+ © N -CH

O ' ^VO

2 5 ^C2^H5

C ,11, -

Λ=- ν^

Arbeitsweise

In die oben beschriebene Apparatur wurden folgende Substanzen eingebracht:

500 mg (2,5 mMol) Bergaptol, Molekulargewicht 202, 20 ml reines wasserfreies DMF,

500 mg (5 mMol) reines wasserfreies Triäthylamin (TEA), Molekulargewicht 101 (absorbiert den frei gewordenen Chlorwasserstoff) und

485 mg (2,8 mMol) Diäthylchlorphosphat (frisch gereinigt), Molekulargewicht 172,5» gelöst in 10 ml reinem wasserfreiem DMF. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt, worauf das überschüssige DMF und Triäthylamin unter Vakuum, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, abgetrieben werden.

Der Rückstand wird in 40 ml Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mit Eiswasser und dann mehrmals mit 5^-iger

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Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität der Waschwässer ausgewaschen. Als letztes verwendet man zum Auswaschen Eiswasser.

Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das nach dem Filtrieren noch anhaftende Chloroform abgetrieben. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und stellt feine rosa Kristalle dar, die nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol als feine farblose Kristalle erhalten werden.

Ausbeute: 465 mg, d.g. etwa 55 "A d. Theorie.

(0,0-Diäthylphosphon)-5-oxypsoralen, auch bezeichnet als Diäthylfurocumarin oder phosphoryliertes Psoralen, zeichnet sich durch folgende physikocheraische Eigenschaften aus:

Empirische Formel: CjJ-H₁^O-P Molekulargewicht : 337.25

Analyse:	C	H	32	9.	P	52	0
	53.46	4.	52	9.	19		33.23
ber.:	33-53.30	4.			28-9.
gef: 53.
Eisenschaften:

Feine farblose Kristalle, Fp. 99-10O⁰C; löslich in heißen Alkoholen; TLC: Silicagel Merck F 1500 LS-254 Lösungsmittel: Benzol/Äthylacetat/Äthanol: 21/6/4 Rf = 0.67;

FeCl^-Test: negativ

(6.) Tetra-2', 3', 4' 6'-Q( acetyl-fr-glucopyranosyl-5-oxvpsoralen Die Herstellung erfolgte gemäß folgender Reaktion:

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/Il

^CH2	-O-R
I
/h	. O
	\ / ^H
\ O-R	\/ (R = COCH )
I	■■Ac
•	1
II	1
O-R

il.

0-

Arbeitsweise

In die oben beschriebene Apparatur wurden folgende Substanzen eingebracht:
20 ml reines wasserfreies DMi¹, worin

600 mg (3 mMol) Bergaptol unter kräftigem Rühren gelöst waren; 85 mg (3,2 col-Ιο 1) Natriumhydrid

wobei so lange weiter gerührt wurde, bis man eine klare Lösung erhielt.

Dem Gemisch wurden dann 1,32 g (3,2 mMol) Acetobromglucose, gelöst in 10 ml wasserfreiem DMP, eingerührt und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch in 150 ml kaltes Wasser ausgegossen wurde.

Nach einigen Stunden schied sich ein hellgelber Niederschlag ab, der abgesaugt und aus absolutem Äthanol umkristalllaiert wurde.

Ausbeute: 720 g feine gelbe Kristalle, d.h. etwa 4-5 % d.Th.

Das wie oben erhaltene Tetra-2 ·, 3 ' ,4 ' ,6 ■ -^acetyl-D-glucopyranosyl-5-oxypsoralcn oder "Glucopsoralen" zeichnete sich durch folgende Eigenschaften aus:

Empirische Formel: ^25^24^13
Molekulargewicht: 532.38

-16-

709850/0952 COPY

ORIGINAL INSPECTED

272A207

Analyse:

	C	.96	4	H	.80	O	.06	32
ber:	56.39		4	.55		39	.28-39.
gef:	55.98-55			.85-4	39
Eigenschaften:

Feine gelbe Kristalle, Fp.126 -128⁰C, etwas löslich in Wassei löslich in Äthanol (heiß);

TLC: Silicagel F - 1500 LS-254 Lösungsmittel: Benzol/Äthanol = 30/10, Rf = 0,73 FeCl^-Test: negativ.

V'

709850/0952

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche

worin R ein Wasserstoffatom oder eine acylierte aliphatische, aromatische oder heterocyclische oder eine phosphorylierte, alkylierte oder amino-alkylierte Gruppe vertritt.
2. Bergaptol (5-Hydroxypsoralen);
3. n-Decanoyl-5-oxypsoralen;
4-. (Orthoacetoxy)-benzoyl-5-oxyspsoralen;
5. y$-Diäthylamino-5-äthoxypsoralen;
6. (0,0-Diäthylphosphon)-5-oxypsoralen;
7. Tetra-2¹,3',4',6'-0( -acetyl-D-glucopyranosyl-5-oxypsoralen;
8. Q(-Thenoyl-5-oxy-psoralen.
9. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxypsoralen (Borgaptol) durch Demethylierung von 5-Methoxypsoralen, dadurch gekennzeichnet , daß man die Demethylierung mit Hilfe von wasserfreiem Pyridiniumchlorid bei 170 bis 190° unter Rühren innerhalb

1 bis 4 Stunden durchführt und das Produkt aus absolutem Äthanol

umkristallisiert.

-2-

ORIGINAL INSPECTED

der
10. Verfahren zur Herstellung/Psoralenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennze ichnet, daß man ^-Hydroxypsoralon in Anwesenheit von Natriumhydrid bei Umgebungstemperatur 40 bis 48 Stunden lang mit einem Halogen der Formel R-IIaI, worin R die obige Bedeutung hat, verrührt, das Reaktionsprodukt auf zerkleinertes Eis ausgießt, das Rohprodukt absaugt, und es mehrmals mit kaltem V/asser auswäscht, trocknet und aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Wasser und Äthanol urakristallisiert.

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