DE2724207C2 - 5-Psoralen-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
5-Psoralen-Derivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
20
25
Die Erfindung betrifft
allgemeinen Formel
allgemeinen Formel
O —R
in der R den o-Acetoxy-benzoyl-, oder den «-Thenoyl-
oder den Tetra-2',3',4',6'-«-acetyl-D-glucopyranosyIrest
darstellt und ein Verfahren zu dessin Herstellung.
Es ist bekannt, daß das 5-Methoxypsoralen oder
Bergapten in der Dermatologie, insbesondere zur Behandlung von Leucodermie und Psoriasis (Schuppenflechte)
verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nun zur Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis) besonders
gut geeignet. Sie besitzen nämlich eine besonders geringe Toxizität und zeigen insbesondere nur geringe
Fototoxizitätswerte, was für Hautbehandlungsmittel von entscheidender Bedeutung ist. Gegenüber dem
bekannten 5-Methoxypsoralen besitzen die erfindungsgemüßen Derivate teils eine verbesserte Fett- bzw.
Wasserlöslichkeit, was von Bedeutung für die jeweils geeignete Applikationsform ist. Ihre Anwendung ist
auch dort möglich, wo 5-Methoxypsoralen nicht mehr wirksam ist bzw. Allergieerscheinungen hervorruft, die
gerade bei Hautkrankheiten besonders häufig auftreten, so daß letzteres nicht mehr applizierbar ist.
Die fototoxischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen und diejenige von 5-Methoxypsoralen
(Vergleichsverbindung) wurden wie nachstehend beschrieben bestimmt.
Die betreffenden Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die DNA-Synthese in Guinea
pig Keratinoxytes in vitro zu inhibieren. Diese Zellen wurden durch Retinoinsäure stimuliert. Nach 24
Stunden wurde die Säure entfernt und durch eine Pufferlösung ersetzt. Die Stimulationszejt von 24
Stunden ist gegeben durch die Tatsache, daß die DNA-Synthese ungefähr 29 bis 40 Stunden nach dem
Beginn der Stimulation erfolgt Die Verbindungen wurden in Aceton gelöst zugegeben; die erreichte
Endkonzentration betrug jeweils 5 χ 10~5 M. Aceton
war in der Endmischung zu 0,2% zugegen. Die Zellen wurden 30 Minuten lang in den Lösungen equilibriert
und dann 5 Minuten lang einer Lichtstrahlung von 365 nm ausgesetzt (1,8 Joule cm-2). Mittels Tritium-Thymidin
(5 μΟ/2 ml) wurde in bekannter Weise die
Inhibierung der DNA-Bildung bestimmt
Die Meßresultate sind folgende:
Die Meßresultate sind folgende:
| 5-Methoxypsoralen (Vergleichsverbindung) |
ohne UV | <2,23 | mit UV | |
| I. | a-Thenoyi-5-oxy-psoraien (Beispiel 2) |
2,23 | 0,0066 | |
| 2. | 2,IÖ | 0,961 | ||
| 3. | Tetra-2\3\4',6'-ff-acetyl- 2,02 D-glucopyranosyl-5-oxypsoralen (Beispiel 3) |
0,0132 | ||
| 4. | (o-Acetoxy)-benzoyl-5-oxy- psoralen (Beispiel 1) |
< 0,0066 | ||
5-Psoralen-Derivate der jo Die angegebenen Meßwerte beziehen sich auf den
Einbau von 3H-TdR (Tritium-Thymidin) in die DNA; die Maßeinheit ist WC/m (Curie pro Mol). Die angeführten
Meßwerte sind Mittelwerte von 3 Einzelmessungen.
js Von den drei erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt
diejenige des Beispiels 3 und entsprechend auch die von Beispiel 1 ähnlich günstige Fototoxizitätswerte wie das
5-Methoxypsoralen.
Toxizitätswerte der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie den erhöhten Löslichkeiten der drei Verbindungen
in menschlichem Serum (die entsprechenden Werte sind alle mindestens l,5mal höher als diejenigen von
5-Methoxypsoralen) stellen diese wertvolle potentielle
Die 5-Psoralen-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt daß
man in an sich bekannter Weise 5-Hyrtroxypsoralen (Bergaptol) in wasserfreiem Dimethylformamid in
Gegenwart von Natriumhydrid ait o-Acetoxybenzoylchlorid,
oder mit «-Thenylchlorid oder mit Acetobromglucose umsetzt.
Das als Au&gangsmaterial zu verwendende 5-Hydroxypsoralen
(— Bergaptol) kann auf übliche Weise durch Demethylierung von 5-Methoxypsoralen hergestellt
werden. Das 5-Hydroxypsoralen ist eine bekannte Substanz, vgl. A. Weissgerber, The Chemistry of
Heteroxyclic Compounds: Furopyrans and Furopyrones. 1967, S. 42-44.
M) Das bekannte 5-Methoxypsoralen wiederum kann aus
Bergamottöl erhalten werden, indem man das Öl auf -10 bis -200C kühlt und den öligen Niederschlag aus
heißem absoluten Äthanol umkristallisiert. Das Bergapten kann auch extrahiert werden aus dem Wachs, das
h5 man erhält, wenn man Bergamottöl längere Zeit bei
niederer Temperatur hält. Die Extraktion erfolgt dann mit Hilfe von Äthanol und ergibt eine Ausbeute von im
Mittel 30 bis 33% Bergapten.
(Orthoacetoxy)-benzoy|-5-oxypsoralen Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema;
OCOCHj
+ NaCl
In einem Dreihalskolben, der mit einem am Ende durch ein Calchimchloridröhrchen geschützten Rücknußkühler,
einem Innenthermometer und einem mechanischen oder magnetischen Rührwerk ausgestattet war,
wurden 3ü0mg~bzw. ip mMol (einschließlich einem
leichten Oberschuß) Bergaptol (MG 202), gelöst in 10 ml
reinem wasserfreien Dimethylformamid (DMF), gegeben. Unter kräftigem Rühren wurden dann 42 mg (1,4
mMol mit 25% Oberschuß) Natriumhydrid (Molekulargewicht
24) zugegeben. Wenn die Lösung homogen geworden war, fügte man in fünf kleinen Anteilen eine
Lösung von 260 mg (1,4 mMol mit leichtem Oberschuß) frisch gereinigtes Ortho-acetoxybenzoylchlorid in 5 ml
reinem wasserfreiem DMF zu. Bei Zugabe jeder einzelnen Portier, trat eine sehr ausgesprochene
Reaktion ein und die Farbe änderte sich von orangegelb
zu hellgelb. Man setzte das Rühren dann noch 40 Stunden fort, worauf man das Reaktionsgemisch auf
zerkleinertes Eis ausgoß und den Niederschlag absaugte und mehrmals mit kaltem Wasser wusch; nach Trocknen
und Umkristallisieren des Niederschlags aus Äthanol/ Wasser (50:50) erhielt man 330 mg (etwa 65% der
Theorie) an (Orthoacetoxy)-benzoyl-5-oxy-psoralen,
das auch als Psoralenaspirinat bezeichnet wird.
| C | H | O | |
| ber: | 66,00 | 3,32 | 30,77 |
| gef: | 66,09 | 3,43 | 30,63 |
| Eigenschaften: |
Farblose feine Kristalle, F. 149-151 °C, löslich in
heißem Äthanol.
Dünnschicht-Chromatographie (TLC):
Dünnschicht-Chromatographie (TLC):
Silicagel Merck F1500 LS-254
Lösungsmittel:
Lösungsmittel:
Benzol/Äthylacetat (80/20), Rf = 0,64;
FeCl3-TeSt: negativ
FeCl3-TeSt: negativ
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Bergaptol (=5-Hydroxypsoralen) ist wie folgt hergestellt
worden:
In einem Dreihalskolben, der mit einem am Ende durch ein Calciumchloridröhrchep. geschützten Rücknußkühler,
einen Innenthermometer und einen mechanischen oder magnetischen Rührwerk ausgestattet war,
wurde ein Gemisch aus einem Gewichtsteil 5-Methoxypsoralen (Bergapten) und 3—10 Teilen Pyridiniumchlorid
(gereinigt und absolut wasserfrei) 1 —4 Stunden unter konstantem Rühren auf 170 bis 190° C gehalten.
Während des Erhitzens nimmt man laufend Proben ab und verfolgt den Verlauf der Demethylierung, bis das
gesamte Bergapten demethyliert ist. Man gießt dann das gesamte Reaktonsgemisch auf zerkleinertes Eis, trocknet
die organische Substanz und wäscht sie mehrmals mit kaltem Wasser aus. Nach Trocknen des Rückstands
an der Luft oder im Exsiccator und Umkristallisieren aus absolutem Äthanol (gegebenenfalls unter Entfärbung
mit Tierkohle) erhält man das 5-Hydroxypsoralen in Form von feinen gelben Kristallen vom F. 275° C in
einer Ausbeute (Mittel aus IO Versuchen von 72 - 85%).
Beispiel 2
«-Thenonyl-5-oxypsoralen
«-Thenonyl-5-oxypsoralen
In eine Apparatur gemäß Beispiel 1 wurde folgendes Gemisch gegeben:
30 ml reines wasserfreies DMF,
1,01 g (5 mMol) Bergaptol, Molekulargewicht 202, 0,80 g (5 mMol unter leichtem Überschuß) «-Thenoylchlorid, Molekulargewicht 146,5, und
1,01 g (5 mMol) Bergaptol, Molekulargewicht 202, 0,80 g (5 mMol unter leichtem Überschuß) «-Thenoylchlorid, Molekulargewicht 146,5, und
0,15 g (6 mMol unter leichtem Oberschuß) Natriumhydrid,
Molekulargewicht 24.
zerkleinertes Eis ausgegossen. Der sich bildende
heißem Äthanol auskristallisiert. Man erhielt 1,05 g (etwa 70% der Theorie), «-Thenoyl-5-oxypsoralen oder
»Schwefelpsoralen«.
ber:
gef:
gef:
61,79
61,55-61,65
61,55-61,65
2,26
2.60-2,63 25,72
25.70-25.65
2.60-2,63 25,72
25.70-25.65
10,31
10,21-10,09
10,21-10,09
Eigenschaften;
Die Substanz lag in Form von feinen gelben Kristallen, F198° C, von sie war unlöslich in Wasser
und löslich in warmem Äthanol Dünnschicht-Chromatographie (TLC):
Silieagel, Schleicher-Schüll, F - (500 LS-254;
Lösungsmittel;
Benzol/Methanol: 27/73, Rf=0,69; FeClrTest: negativ
Tetra^'^'^'.e'-a-acetyl-D-glucopyranosyl-S-oxypsoralen
Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema:
CH2-O-R
+ NaH +
R-O
R-O
(R=COCH3)
R-O
H O —R
Arbeitsweise:
In eine Apparatur gemäß Beispiel 1 wurden folgende Substanzen eingebracht:
20 ml reines wasserfreies DMF, worin
600 mg (3 mMol) Bergaptol unter kräftigem Kühren gelöst wurden;
600 mg (3 mMol) Bergaptol unter kräftigem Kühren gelöst wurden;
85 mg (3,2 mMol) Natriumhydrid, wobei so lange weiter gerührt wurde, bis man eine klare Lösung
erhielt Dem Gemisch wurden dann 132 g (3,2 mMol) Acetobromglucose, gelöst in 10 ml
wasserfreiem DMF, eingerührt und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch
in i50 ml kaltes Wasser ausgegossen wurde. Nach mehrstündigem Stehen schied sich ein hellgelber
Niederschlag ab, der abgesaugt und aus absolutem Äthanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 720 g
feine gelbe Kristalle (etwa 45% d. Th.).
Tetra^'.S'^'.ö'-a-acetyl-D-glucopyranosyl-S-oxypsoralen
oder »Glucopsoralen«.
Gewichtsanalyse in % Tür C25H34O13 (MG 532,38)
ber: 56,39 4,55 39,06
gef: 55,93-55,96 4,85-4,80 39,28-39,32
Eigenschaften:
Feine gelbe Kristalle, F. 126-128°C, e»was löslich
in Wasser, löslich in Äthanol (heiß); Dünnschicht-Chromatographie (ITLC):
SilicagelF- 1500 LS-254
Lösungsmittel:
Lösungsmittel:
Benzol/Äthanol: 30/10, Rf=0,73 FeCb-Test: negativ
Claims (1)
1.5-PsoraIen-Derivate der allgemeinen Formel
O —R
O —R
worin R den (o-Acetoxy-)-benzoyl-, oder den a-Thenoyl- oder den Tetra^'^'^'i'-a-acetyl-D-glucopyranosylrest
darstellt
Z Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1
angegebenen 5-Psoralen-Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
5-Hydroxypsoralen (Bergaptol) in wasserfreiem Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid
mit o-Acetoxybenzoylchlorid, oder mit a-Thenoylchlorid
oder Acetobromglucose umsetzt
15
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