DE69015220T2 - Glycocyamidin-Derivate. - Google Patents
Glycocyamidin-Derivate.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Glykocyamidinderivate und deren Salze, welche als Testreagenzien für die Diagnose von Nierenstörungen nützlich sind.
- Bei einer Nierenstörung, wie Urämie, chronischer Nephritis oder Harnabflußstörung, wird eine Erniedrigung der Glomerulumfiltrationsrate beobachtet, die verursacht wird durch eine Abnahme der Nierenfunktion. Die Messung der Glomerulumfiltrationsrate wird herkömmlich verwendet, um eine Nierenstörung zu diagnostizieren. Insbesondere wird der Kreatinin-Clearance-Test, basierend auf Blut- und dem Harnstoff-Creatinin-Pegel oft eingesetzt.
- Eine neue Verbindung wurde nun isoliert und identifiziert aus dem Urin von Patienten, welche an einer Nierenstörung leiden. Diese Verbindung wird vermehrt erzeugt und im Körper während der Nierenstörung angesammelt. Verschiedene Typen einer Nierenstörung können daher, basierend auf dem Vorhandensein und der Menge dieser Verbindung in Flüssigkeiten, wie Serum oder zerobrospinaler Flüssigkeit und Urin diagnostiziert werden.
- Ein Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer Glykocyamidinderivate, welche als Testreagenzien für die Diagnose der Nieren- Störung nützlich sind.
- Die Glykocyamidinderivate der Erfindung werden durch folgende Formel (I) dargestellt:
- In obiger Formel (I) bedeuten R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl. R bedeutet Wasserstoff oder eine Acetylgruppe.
- Die Verbindungen der obigen Formel (I) können durch folgenden Formeln (II) oder (III) als tautomere Isomere dargestellt werden:
- worin jedes R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; und R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt.
- Die Glykocyamidinderivate der Erfindung schließen pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen mit obiger Formel (I) ein, beispielsweise Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, mit einem Erdalkalimetall, wie Magnesium, Calcium oder Barium, oder mit anderen Metallen, wie Aluminium, oder Salze durch Säureaddition einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Citronensäure oder Milchsäure, oder Salze mit einer organischen Base, wie Ammoniak oder ähnliche. Diese Salze sind herstellbar aus freien Glycocyamidinderivaten oder anderen Salzen dieser Derivate mittels eines bekannten Verfahrens.
- Falls optische Isomere bei den erfindungsgemäßen Verbindungen existieren, schließt die Erfindung jedes der DL-, D- und L-Isomere ein.
- Die erfindungsgemäßen Glykocyamidinderivate können wie folgt hergestellt werden.
- Beispielsweise können die durch die folgende Formel (IV) dargestellten Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden:
- worin jedes R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt.
- Die 1-Stellung, 3-Stellung und/oder eine Aminogruppe in der 2- Stellung der Verbindung der Formel (IV) werden durch eine herkömmliche Amino-Schutzgruppe geschützt, wie durch eine t-Butoxycarbonylgruppe, und anschließend wird eine Acetoxygruppe in 5- Stellung der Verbindung eingeführt durch Behandlung mit einem oxidierenden Mittel, wie Bleitetraacetat. Die Amino-Schutzgruppe wird durch ein herkömmliches Verfahren entfernt, beispielsweise wird die t-Butoxycarbonylgruppe entfernt unter Verwendung von Trifluoressigsäure und anschließend wird die Acetoxygruppe auf herkömmliche Weise reduziert, um die 5-Hydroxyglykocyamidinderivate zu ergeben.
- Die resultierenden Verbindungen der Erfindung können durch bekannte Verfahren, wie Destillation, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden. Die Identifizierung erfolgt über den Schmelzpunkt (F.p.), Elementaranalyse, IR, NMR, UV, Massenspektrum usw..
- Die folgenden Beispiele, die lediglich illustrativ sein sollen und nicht den Umfang der Erfindung beschränken, beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
- (1) 10 g 1-Methylglykocyamidin und 29 g t-Butoxycarbonylanhydrid wurden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und über Nacht bei 60ºC gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockneheit konzentriert und 100 ml Wasser wurden dem Rückstand zugegeben. Das resultierende Produkt wurde zweimal mit 100 ml Essigsäure extrahiert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockneheit konzentriert.
- Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (70% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 12,6 g N²-t-Butoxycarbonyl-1-methylglykocyamidin in Form blaßgelber nadelförmiger Kristalle zu ergeben.
- F.p. : 109 - 110ºC
- Auf die gleiche Weise wurden folgende Verbindungen erhalten.
- N²-t-Butoxycarbonyl-3-methylglykocyamidin
- 3-t-Butoxycarbonyl-N²-methylglykocyamidin
- 1,N²-di-t-Butoxycarbonylglykocyamidin
- (2) 11,6 g N²-t-Butoxycarbonyl-1-methylglykocyamidin und 36,2 g Bleitetraacetat wurden in 300 ml getrockneten Benzol gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt für 90 Minuten und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine geringe Menge Wasser wurde zugegeben. Nach Entfernung des resultierenden Niederschlags und der wäßrigen Schicht wurde die organische Schicht über entwässertem Natriumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung wurde auf eine kurze Silicagel-Säule gegeben und konzentriert unter vermindertem Druck, um 5-Acetyl-N²-t-butoxycarbonyl-1-methylglykocyamidin als ölige Substanz zu erhalten. Ohne jede weitere Reinigungen wurde dieser ölige Rückstand in folgender Reaktion eingesetzt.
- Auf die gleiche Weise wurden folgende Verbindungen erhalten.
- 5-Acetyl-N²-t-butoxycarbonyl-3-methylglykocyamidin
- 5-Acetyl-3-t-butoxycarbonyl-N²-methylglykocyamidin
- 5-Acetyl-1,N²-di-t-butoxycarbonylglykocyamidin
- (3) 100 ml Trifluoressigsäure wurden zu den oben erwähnten resultierenden Produkten zugegeben. Die Lösung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur zur Entfernung der Schutzgruppe gerührt, um 5-Acetyl-1-methylglykocyamidin zu ergeben, welches in folgender Reaktion ohne jede weitere Reinigungen verwendet wird.
- Auf die gleiche Weise wurden folgende Verbindungen erhalten.
- 5-Acetyl-3-methylglykocyamidin
- 5-Acetyl-N²-methylglykocyamidin
- 5-Acetylglykocyamidin
- (4) Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. 100 ml 1N-Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne konzentriert. Die Rohkristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, um 8,1 g 5-Hydroxy-1-methylglykocyamidinhydrochlorid (Verbindung 1) zu ergeben.
- F.p. : 191ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse: C&sub4;H&sub8;N&sub3;O&sub2;Cl
- C% H% N%
- berechnet 29,02 4,87 25,38
- gefunden 29,10 4,82 25,70
- MS (EI, 70 eV) 129 (M&spplus;), 127, 101, 73, 56, 42
- NMR (DMSO-d&sub6;/TMS) δ=3,01 (3H,s), 5,13 (1H,d,J=6Hz), 7,69 (1H,d,J=6Hz), 9,28 (1H,s), 9,42 (1H,s)
- Auf die gleiche Weise wurden folgende Verbindungen erhalten.
- F.p. 186ºC (Zersetzung)
- NMR (DMSO-d&sub6;/TMS) : δ=3, 07 (3H,s), 5,35 (1H,d,J=9Hz), 7,43 (1H,d,J=9Hz), 7,83 (1H,br.s), 8,47 (1H,br.s), 8,54 (1H,br.s)
- F.P.: 172ºC (Zersetzung)
- NMR (DMSO-d&sub6;/TMS) : δ=2,92 (3H,s), 5,30+5,36 (1H,s), 7,39+7,54 (1H,br.s), 9,54+9,65 (1H,br.s), 9,97+10,50 (1M,br.s), 12,48 (1H,br.s)
- F.p. : 220ºC (Zersetzung) NMR (DMSO-d&sub6;/TMS) : δ=4,82 (1H,br.s), 7,64 (1H,br.s), 7,83 (1H,br.s)
- Die oben angegebenen Daten für MS- und NMR-Charakteristiken befähigen für die Verbindungen für die Verwendung als interne und externe Standards für massenspektrographische Analyse und magnetische Kernresonanz durch gut etablierte Verfahren, beispielsweise von Proben, welche stoffwechselgestörte Produkte enthalten, wie Urin, Blut und zerobrospinale Flüssigkeit. Andere analytische Verfahren können natürlich in Abhängigkeit der individuellen Umstände verwendet werden. Solche Analysen können beispielsweise zum Aufzeichnen des Fortschreitens einer Nierenstörung bei Menschen oder Tieren durch eine Serie von Tests oder Prüfungen eingesetzt werden. Die gegebenen physikochemischen Charakteristiken leiten sich im allgemeinen von der Cyclodiamidinstruktur ab und das Aufzeichnungsverfahren ist allgemein anwendbar auf solch eine Struktur. Weiterhin ist es möglich, Derivate der beschriebenen Verbindung zu verwenden, welche weitgehend die gleichen beobachtbaren Charakteristiken besitzen, oder einige von ihnen, und welche im verwendeten analytischen Verfahren zusätzlich nützlich sind.
- Es wurde beobachtet, daß die Verbindung 1 der Erfindung im Körper der Patienten, welche an einer Nierenstörung leiden, vermehrt erzeugt und akkumuliert wurde. Es ist sehr wichtig für die Bewertung des kranken Zustands, die Verbindung 1 in der Flüssigkeit, wie Serum oder zerobrospinale Flüssigkeit und Urin, zu bestimmen, insbesondere ist die Bestimmung des Vorhandenseins und die Mengenänderung der Verbindung im Serum von Patienten mit Nierenstörung sehr nützlich für die Diagnose der Nierenstörung, so daß hierdurch ein einfaches Diagnoseverfahren geschaffen wird. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich als Testreagenzien für die Diagnose einer Nierenstörung, wie Urämie, chronische Nephritis oder Harnabflußstörung.
Claims (12)
1. Glykocyamidinderivat der Formel (I) und dessen Salz:
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, und R Wasserstoff oder eine Acetylgruppe
bedeuten, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. Glykocyamidinderivat nach Anspruch 1, worin R&sub1; für eine
niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und
dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
3. Glykocyamidinderivat nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2;, R&sub3; und
R für Wasserstoff stehen, und dessen pharrnazeutisch
annehmbare Salze.
4. Glykocyamidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R&sub1; für eine Methylgruppe steht, und dessen pharmazeutisch
annehmbare Salze.
5. 5-Hydroxy-1-methylglykocyamidin,
5-Hydroxy-3-methylglykocyamidin, 5-Hydroxy-N²-methylglykocyamidin,
5-Hydroxyglykocyamidin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
6. Verwendung eines oder mehrerer Glykocyamidinderivate oder
deren Salze nach einem der vorhergehenden Ansprüche als
innerer oder äußerer analytischer Standard beim
Diagnostizieren des Vorhandenseins und/oder Grads einer Nierenstörung
in einer Flüssigkeitsprobe.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das Derivat (oder die
Derivate) und deren Salze verwendet wird als interner oder
externer Standard für die magnetische Kernresonanzanalyse.
8. Verwendung des Derivats nach Anspruch 4 oder 5 oder dessen
Salz nach Anspruch 6 als interner oder externer Standard für
die massenspektrographische Analyse.
9. Verfahren zum Aufzeichnen des Fortschreitens einer
Nierenstörung beim Menschen oder Tier, umfassend die Prüfung des
Vorhandenseins und der Menge der Änderung von 5-Hydroxy-1-
methylglykocyamidin in einer Flüssigkeitsprobe von Mensch
oder Tier.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Flüssigkeitsprobe ein
Material enthält, ausgewählt aus Harnstoff, Blut und
zerebrospinaler Flüssigkeit.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, worin die Prüfung
Gebrauch macht von einem internen oder externen Standard,
umfassend ein Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Salz davon, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R die Bedeutungen
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 besitzen, umfassend das
Einführen einer Acetoxygruppe in 5-Stellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
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