DE2718715A1 - Verfahren zur herstellung von in der 4-stellung substituierten imidazolen und ausgangsprodukte zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von in der 4-stellung substituierten imidazolen und ausgangsprodukte zur herstellung dieser verbindungen

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DE2718715A1
DE2718715A1 DE19772718715 DE2718715A DE2718715A1 DE 2718715 A1 DE2718715 A1 DE 2718715A1 DE 19772718715 DE19772718715 DE 19772718715 DE 2718715 A DE2718715 A DE 2718715A DE 2718715 A1 DE2718715 A1 DE 2718715A1
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Description

" Verfahren zur Herstellung van in der 4-Stellung substituierten Imidazolen und Ausgangsprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen "
Gegenstand des Hauptpatents (P 26 49 059.5) ist ein
Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der allgemeinen Formel II
CH2R"
(II)
In der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
2
R eine .Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-,
tert.-Butoxy- oder ß-Aminoäthylthlogruppe und R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trlfluormethyl-, Benzyl- oder Arainogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR
h
bedeutet, wobei R einen niederen Alkylrest, eine Phenyl-,
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Benzyl- oder Chlorbenzylgruppe darstellt, bei dem man ein Phosphoniximhalogenid der allgemeinen Formel I
CH2P (R5)
13 ζ
In der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe und X ein Halogenatom
darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -H,
in der R die vorstehende Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Umsetzung bringt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten Imidazolen, die gegenüber den Verbindungen des
Hauptpatents in bezug auf den Rest R modifiziert sind. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert,
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von ^-(substituierten Thio- oder Amino)-methylimidazolen durch Ersatz der trisubstituiarten Phosphoniumgruppe eines 4-(trisubstituierten PhosphoniunO-methylimidazols läßt sich durch die nachstehende Reaktionsgleichung wiedergeben.
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R1 CH2R2
9 ^K 5
R2H N N + P(R5
7> NN^ Η
II
wobei R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet,
ρ
ß einen Rest der Formeln
NCN
NHCH
# 6 7
-SCH0CH0NHC oder -NRR 2 2 \
6 7
wobei R und R' jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring darstellen,
R* ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Benzyl- oder Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR bedeutet, wobei R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl- oder Chlorbenzylgruppe darstellt,
R-'* einen niederen Alkylrest oder vorzugsweise eine Phenylgruppe bedeutet und
X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet. Vorzugsweise bedeutet R den Rest der Formel
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NCN
NHCH3
Ferner betrifft die Erfindung auch die 4— (trisubstituierten Phosphonium)-methylimidazole der allgemeinen Formel I.
Der Ausdruck niederer Alkylrest bedeutet Reste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen.
Die Substitution der trisubstituierten Phosphoniumgruppe ZpP(Ji )-zT in den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch Umsetzung dieser Verbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen
p
Formel RH unter basischen Bedingungen durchgeführt, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel R H liegt in Form ihres Anions R^ vor. Das Anion kann in situ durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel R H mit einer starken Base gebildet werden. Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Basen sind solche Verbindungen, die das Proton aus einer Verbindung der allgemeinen Formel R H unter Bildung des ent-
2 T-^ 2
sprechenden Anions R ^ abziehen können, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Derartige Basen haben einen pK -Wert
EL
von mehr als 12. Beispiele für diese Basen sind Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat, oder Metall-
p hydride, vorzugsweise Natriumhydrid. Wenn R H selbst ausreichend
2 stark basisch ist, beispielsweise wenn R H Piperidin bedeutet, ist keine zusätzliche Base erforderlich. In Fällen, bei denen
t, beispielsweise 809835/0 459
2 2
RH äußerst flüchtig ist, beispielsweise wenn R einen Rest der
r_ ty £i
allgemeinen Formel -NR R' bedeutet und einer der Reste R und
7 2
R' ein Wasserstoffatom darstellt, liegt R H vorzugsweise in Form eines Metallats, beispielsweise eines Natrium- oder Lithiummetallats, wie Natriumamid, v<
geringen Überschuß vorhanden.
metallats, wie Natriumamid, vor. Vorzugsweise ist RH in einem
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 2000C, insbesondere von etwa 65 bis etwa 1000C, während eines Zeitraums von etwa 20 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Minuten bis etwa 3 Stunden, durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch nach beendeter Umsetzung mit Wasser verdünnt. Das als Nebenprodukt entstandene Trialkyl- oder Triphenylphosphin wird abfiltriert. Aus dem Filtrat kann das Produkt extrahiert und der Extrakt eingedampft werden. Es hinterbleibt die Verbindung der allgemeinen Formel II. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in die entsprechenden Salze, vorzugsweise die Hydrochloride, überführt werden. Diese Salze werden durch Umsetzung einer Lösung des Imidazols der allgemeinen Formel II mit einer Säure oder einer Lösung einer Säure, beispielsweise einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther oder Äthanol, hergestellt. Das erhaltene Salz wird aus einem Lösungsmittel umkristallisiert.
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-st-
Die verfahisensgemäß eingesetzten 4—(trisubstituierten Phosphonium)-methylimidazole der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung eines trisubstituierten ß-Acylvinylphosphoniumhalogenids, vorzugsweise des Chlorids oder Bromids der allgemeinen Formel III
1 5
in der R , R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem substituierten Acetamid der allgemeinen Formel IV
(IV)
7.
in der R die vorstehende Bedeutung hat, nach dem von Zbiral, Synthesis, Bd. 11 (1974), S. 775 und Zbiral und Hugl, Phosphorus, Bd. 2 (1975), S. 29, beschriebenen Verfahren hergestellt. Wenn R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, können die entsprechenden 4-(trisubstituierten Phosphonium)-methylimidazole der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung von Trichloracetamidin oder Formamidinsulfinsäure mit einem Triphenyl-ß-acylvinylphosphoniumhalogenid hergestellt werden. Bei dem Verfahren unter Verwendung von Formamidinsulfinsäure wird eine Base verwendet, vorzugsweise eine nicht-nukleophile Base, wie ein tertiäres Amin.
Zur Herstellung der bisher nicht beschriebenen trisubstituierten ß-Acylvinylphosphoniumhalogenide wird ein Halogenvinylalkylketon, wie Chlorvinylmethylketon mit einem Trialkyl- oder Triphenyl-
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Al-
phosphin umgesetzt. Wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die trisubstituierten ß-Formylvinylphosphoniumhalogenide durch Oxidation eines ß-Halogenallylalkohols, wie ß-Chlorallylalkohol, und Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einem Trialkyl- oder Triphenylphosphin hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein billiges, leistungsfähiges und in hoher Ausbeute verlaufendes Verfahren zur Herstellung bestimmter Imidazole dar, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen darstellen. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist darin zu erblicken, daß die als Nebenprodukt entstandenen trisubstituierten Phosphine der allgemeinen Formel P(R^), leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und wieder verwendet werden können.
Wie vorstehend bereits angegeben, sind die erfindungsgemäß herstellbaren Imidazole der allgemeinen Formel II wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen, insbesondere Histamin-Hp-Antagonisten, beispielsweise N-Cyano-N'-methyl-N"-/2~-(5-R imidazolylmethylthio)-äthyl_7-guanidinen und N-Methyl-N'-/?-(5-R -imidazolylmethylthio)-äthylZ-thioharnstoffen. Histamin-Hp-Antagonisten wirken an Histamin-Hp-Rezeptoren, die von Black u. Mitarb., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385, beschrieben sind. Dabei handelt es sich um solche Histamin-Rezeptoren, die nicht durch Antihistaminica, wie Mepyramin, sondern durch Burimamid blockiert werden. Die Blockade der Histamin-Hp-Rezeptoren wird zur Hemmung der biologischen Wirkungen von Histamin ausgenutzt, die nicht durch Antihistaminica gehemmt werden. Histamin-Hp-Antagonisten
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eignen sich beispielsweise als Inhibitoren der Magensäuresekretion.
Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in die Guanidine und Thioharnstoffe kann nach verschiedenen Methoden
ρ
erfolgen. Wenn R die Gruppe der Formel
:NCN
und R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Benzyl- oder Aminogruppe bedeutet, werden die Guanidine direkt durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt.
Wenn R die Gruppe der Formel
NCN
-SCH2CH2NHC
7. h
und R^ den Rest der allgemeinen Formel -SR bedeutet, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Raney-Nickel behandelt, wodurch man die entsprechenden Guanidine erhält.
ρ C rp -τ
Wenn R den Rest der allgemeinen Formel -NR R' und R-7 den Rest
/ι Λ
der allgemeinen Formel -SR bedeutet, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, wird die -SR -Gruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel II auf die vorstehend beschriebene Weise entfernt
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und das erhaltene Produkt sodann mit Cysteamin zu den 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazolen umgesetzt, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, die anschließend mit Methylisothiocyanat zu den entsprechenden N-Methyl-N'-/2~-(5-R -imidazolylmethylthio)-äthyl7-thioharnstoffen umgesetzt werden. Durch Umsetzung von 4—(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazolen mit N-Cyano-N',S-dimethylisothioharnstoff erhält man die entsprechenden N-Cyano-Nl-methyl-N"-/5"-(5-R1-imidazolylmethylthio)-äthyl7-guanidine. Die Guanidine können auch durch Umsetzung von 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazol mit Dimethyl-N-cyanoimidodithiocarbonat und anschließende Umsetzung des erhaltenen N-Cyano-N1- -(5-R -imidazolylmethylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoffε
mit Methylamin hergestellt werden.
Wenn R den Rest der allgemeinen Formel -NR R und R ein Wasserstoff atom bedeutet, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Cysteamin zu 4— (2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazolen umgesetzt, die dann auf die vorstehend beschriebene Weise in Guanidine und Thioharnstoffe überführt werden.
Die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellten Thioharnstoffe und Cyanoguanidine sind in den US-PSen 3 950 und 3 950 353 beschrieben.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
809835/04
Beispiel 1
(a) 1,62 g (0,1 Mol) Trichloracetamidin werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. In die erhaltene Lösung wird rasch und unter Rühren eine Lösung von 4,1 g (0,1 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumbromid in 40 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Farbe des Reaktionsgemisches hellt sich allmählich auf. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf 1000C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das /C5-Methyliiiidazolyl ) -^-methylZ-triphenylphosphoniumbromid.
Nachstehend wird eine weitere, bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung des Phosphoniumbromids unter Verwendung von Trichloracetamidin beschrieben:
8,0 g (0,019 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumbromid werden in einer möglichst geringen Menge (etwa 100 ml) von wasserfreiem Acetonitril gelöst und rasch mit 4,0 g (0,25 Mol) Trichloracetamidin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert. Man erhält /^-Trichlormethyl-^-methylimidazolyl ) -4-methyl_7-triphenylphosphoniumbromid.
15)0 g (0,027 Mol) dieses Phosphoniumsalzes werden zu I50 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Gemisch auf ein Volumen von etwa I5 ml eingeengt. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert. Man erhält /T^-Methoxycarbonyl-^-methyl-
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imidazolyl)-4—methyl_7-triphenylphosphoniumbromid.
Das vorstehend erhaltene Phosphoniumsalz wird auf seinen Schmelzpunkt (etwa 1700C) erwärmt und bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf dieser Temperatur gehalten. Durch Behandeln des beim Abkühlen erhaltenen festen Produkts mit Chloroform erhält man /T5-Methylimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumbromid.
36 g (0,01 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid und 16,1 g (0,1 Mol) Trichloracetamidin werden 1 Stunde in 200 ml Methanol gerührt. Die Lösung wird auf die Rückflußtemperatur erwärmt und sodann abgekühlt. Anschließend wird das Methanol abgedampft. Es hinterbleibt /^C^-Methoxycarbonyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid. Dieses Phosphoniumchlorid wird auf 1700C erwärmt, bis die Gasentwicklung beendet ist, anschließend abgekühlt und mit Chloroform behandelt. Man erhält /C5-Methylimidazolyl)-4-methyl_7-triphenylpho sphoniumchlorid.
(b) 11,0 g (0,1 Mol) Formamidinsulfinsäure werden in 250 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid suspendiert und mit 2,4- g (0,1 Mol) Natriumhydrid versetzt. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung werden 36,5 g (0,1 Mol) Triphenyl-ßacetylvinylphosphoniumchlorid zugegeben und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann 10 Minuten auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Dimethylsulfoxid
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abdestilliert und der Rückstand in 300 ml eines 1:1-Gemisches aus Chloroform und Methanol gelöst. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton umkristallisiert. Man erhält 20 g (50 Prozent d.Th.) /T5-Methylimidazolyl)-4--methyl7-triphenylphosphoniumchlorid vom F. 223 bis 225°C.
Nachstehend wird eine weitere, bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung von /T5-Methylimidazolyl)-z)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid und -bromid unter Verwendung von Formamidinsulfinsäure beschrieben:
3,65 g (0,01 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid und 1>1 6 (0,01 Mol) Formamidinsulfinsäure werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Sodann werden 2,14 g (0,01 Mol) 1,8-Bis-(dimethylamino)-naphthalin ("Protonenschwamm") zugegeben, und das Gemisch wird auf 800C erwärmt. Nach dem Abkühlen, Eindampfen des Dirnethylsulfoxide, Ausfällen der anorganischen Salze mit Chloroform, Filtrieren, Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstands aus einer Mischung von Chloroform und Aceton erhält man in im wesentlichen quantitativer Ausbeute /T5-Methylimidazolyl)-4-methyl7r-triphenylphosphoniumchlorid.
20,6 g (0,05 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumbromid und 6,0 g (geringfügiger Überschuß zu 0,05 Mol) Formamidinsulfinsäure werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Sodann werden 7,6 g (0,05 Mol) 1,5-Diazabicyclo/5".4.07undec-5-en (DBU) tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten auf
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800C erwärmt. Anschließend wird das Dimethylsulfoxid abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Das nach dem Filtrieren der anorganischen Salze erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Chloroform und Aceton umkristallisiert. Man erhält /T5-Methylimidazolyl)-4— methyl7-triphenylphosphoniumbromid in einer Ausbeute von 80 Prozent d.Th.
0,39 g (0,01 Mol) Natriumamid werden in 40 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit 4,11 g (0,01 Mol) /J5-Methylimidazolyl)-4—methylZ-triphenylphosphoniumbromid versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei -4O°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt, wobei das Ammoniak abdampft. Das Triphenylphosphin wird mit Benzol aus dem Rückstand extrahiert. Die verbleibenden Feststoffe werden in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-Aminomethyl-5-methylimidazol in einer Ausbeute von 70 Prozent d.Th. Dieses Amin wird mit einem Moläquivalent Cysteamin in Essigsäure unter Rückfluß erwärmt und mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. Man erhält 4— (2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol-dihydrochlorid.
Beispiel 2
4,83 g (0,01 Mol) /T5-Methyl-2-methylthioimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumbromid werden 30 Minuten bei Raumtemperatur in 20 ml Piperidin gerührt und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird
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unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und an einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Verv/endung von Chloroform/ Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 5-Methyl-2-methylthio-4-piperidinomethylimidazol. Nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure und Erwärmen des erhaltenen Dihydrochlorids mit einem Moläquivalent Cysteamin in Essigsäure unter Rückfluß erhält man 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimidazol-dihydrochlorid.
Nach dem gleichen Verfahren erhält man unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Piperidin 5-Methyl-2-methylthio-4-pyrΓolidinomethylimidazol.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von Morpholin anstelle von Piperidin 5-Methyl-2-methylthio-4-morpholinomethylimidazol.
Durch Umwandlung dieser Pyrrolidin- und Morpholinverbindungen in die Dihydrochloride und durch Behandeln mit Cysteamin in Essigsäure erhält man 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-niethyl-2-methylthioimidazol-dihydrochlorid.
Beispiel 3
0,5 6 (0,01 Mol) Dimethylamin werden in 35 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad tropfenweise mit 5 ml (0,01 Mol) 2 m Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 15-minütigem Rühren des Gemisches in der Kälte werden 3,93 g (0,01 Mol) /T5-Methylimidazolyl)-4-methyl7-tri-
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-ao·
phenylphosphoniumchlorid zugegeben. Anschließend wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt. Das nach dem Abfiltrieren des Diphenylphosphins erhaltene wäßrige Filtrat wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhält 4—(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-methylimidazol. Dieses Amin wird anschließend mit einem Moläquivalent Cysteamin in Essigsäure unter Rückfluß erwärmt und sodann mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. Man erhält 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol-dihydrochlorid.
Nach dem gleichen Verfahren erhält man unter Verwendung von Methylamin anstelle von Dimethylamin 4-(N-Methylaminomethyl)-5-methylimidazol. Auf die gleiche Weise erhält man unter Verwendung von Butylarain und Dibutylamin 4— (N-Butylaminomethyl)-5-methylimidazol und 4~(N,N-Dibutylaminomethyl)-5-methylimidazol. Durch Erwärmen dieser Zwischenprodukte mit Cysteamin gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Rückfluß und Behandeln mit Chlorwasserstoff säure erhält man 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl -5-methylimidazol-dihydrochlorid.
Beispiel 4
1*58 g (0,01 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-mercaptoäthylguanidin werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 2,3 ml einer Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Suspension von 3 »93 g /T5-Methylimidazolyl)-4-methyl_7-triphenylphosphoniumchlorid in 10 ml Methanol zugesetzt.
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Die Lösung wird sodamn unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird mit dem gleichen Volumen an Wasser versetzt und der Großteil des Methanols abgedampft. .Durch Filtrieren und Waschen mit Wasser erhält man Triphenylphosphin. Das Piltrat wird mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und eingedampft. Nach dem Filtrieren erhält man N-Cyano-Nl-methyl-N"-/^-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-guanidin.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 6,6 g (0,03 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimidazol und 6,6 g einer 5O:5O-Nickel-Aluminium-Legierung in 50 ml Ameisensäure wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend werden die Metalle abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und sodann filtriert. Das Filtrat wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Zusatz von Essigsäureäthylester fällt das 4—(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-niethylimidazol als Dihydrochlorid aus. Auf ähnliche V/eise wird die 2-substituierte Thiogruppe in anderen Imidazolen, bei denen R^ eine auf die vorstehende Weise erhaltene substituierte Thiogruppe bedeutet, entfernt.
7,75 6 Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 14,6 g 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol-dihydrochlorid in 120 ml Wasser gegeben. Sodann wird die Lösung 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und mit 5»15 6 Methylisothiocyanat versetzt. Nach 30-minütigem Rückflußkochen wird die Lösung langsam auf
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. aa·
5°C abgekühlt. Das Produkt wird gewonnen und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält N-Methyl-N'-/?-(5-methyl-4-imidazolyl methylthio )-äthyl7-thioharnstoff vom F. Ϊ5Ο bis
Beispiel 6
(a) Eine Lösung von 17,0 g 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol und 11,2 g N-Cyano-N'-S-dimethylisothioharnstoff in 5OO ml Acetonitril wird 24- Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand an einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Verwendung von Acetonitril als Elutionsmittel chromatographyert. Das erhaltene Produkt wird aus einer Mischung von Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält N-Cyano-N'-methyl-N"-^-(5-methyl —^-imidazolylmethylthio)-äthyl7-Guanidin vom F. 14-1 bis 14-20C.
(b) Eine Lösung von 23,4- g 4— (2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol in Äthanol wird langsam zu einer Lösung von 20,0 g Dimethyl-N-cyanoimidodithiocarbonat in Äthanol gegeben und dabei bei Raumtemperatur gerührt. Durch Filtrieren erhält man N-Cyano-N' -/?-(5-methyl-4~imidazolylmethylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff vom F. 148 bis 150°C. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Gemisch wird mit kaltem Wasser behandelt, wobei man einen Feststoff erhält, der filtriert und 2 mal aus einer Mischung von Isopropanol und Diäthyläther kristallisiert wird. Man erhält ein Produkt vom F. 14-8 bis
809835/0459
.53·
Eine Lösung von 75 ml 33prozentigem Methylamin in Äthanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 10,1 g N-Cyano-N'-/?-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff in 30 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird 2 mal aus einer Mischung von Isopropanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält N-Cyano-N'-methyl-N"-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylj-guanidin vom F. 141 bis 1430C.
Beispiel 7
Bei Verwendung von /("2-Methylthio-5-methylimidazolyl)-4-methyl_7"-triphenylphosphoniumbromid anstelle der Phosphoniumverbindung im Verfahren von Beispiel 4 erhält man N-Cyano-N'-methyl-N"-/2~- (2-methylthio-5-methyl-4-imidazolylmethylthio)- äthyl7-guanidin. Die 2-Methylthiogruppe wird entfernt, indem man ein Gemisch dieser Verbindung und einer 5O:5O-Nickel-Aluminium-Legierung in Ameisensäure unter Rückfluß erwärmt. Nach Aufarbeiten gemäß Beispiel 5 erhält man N-Cyano-Nl-methyl-N"-/2"-(5-niethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl_7-guanidin.
0098357 0*59
ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT
    U.Z.: M 178
    Case: Lewis-Webb Case 1-A SMITHKLINE CORPORATION
    Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
    271871b
    MÖNCHEN 86. n7 ·...-,
    SIEBERTSTRASSE 4 t ·· '"'■' '·· IJ/ ' P.O. BOX BS 07 67 PHONE: (0 89) 47 40 75
    CABLE ADORESS: eENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D
    " Verfahren zur Herstellung von in der 4-Stellung substituierten Imidazolen und Ausgangsprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen "
    Priorität: 22. Februar 1977, V.St.A., Nr. 771 044 Zusatz zu Patent (P 26 49 059-5)
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von in der 4-Stellung substituierten Imidazolen der allgemeinen Formel II
    (ID
    in der
    ΘΟ9835/(Π5β
    ORIGINAL INSPECTED
    -2- 27 1871b
    R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R einen Rest der Fonnein
    y NCN
    -SCH2CH2NHC oder -NR6R7 NHCH3
    bedeutet, wobei R und R' jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden, und R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Benzyl- oder AminogruOpe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR bedeutet, wobei R einen niederen Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl- oder Chiorbenzylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphoniumhylogenid der allgemeinen Formel I
    1 Φ 5 ΈΓ CH0P(R ),
    23 (D
    N O
    H x
    in der
    R und R die vorstehende Bedeutung haben, R-5 einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe und X ein Halogenatom darstellt,
    2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-H, in der
    R die vorstehende Bedeutung hat, in einem organischen Lösungs-
    809835/CKB9
    mittel unter basischen Bedingungen umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B? eine Phenylgruppe bedeutet.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    2
    zeichnet, daß R eine Gruppe der Formel
    -SCH2CH2NHC
    bedeutet.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R·7 eine Phenylgruppe bedeutet.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    P
    zeichnet, daß R einen Rest der allgemeinen Formel
    -NR6R7
    6 7
    und R und R' jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring darstellen.
    6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn-
    2
    zeichnet, daß R eine Gruppe der Formel
    809835/0459
    -SCH2CH2NHC
    NCN
    'NHCH5
    und R? ein Wasserstoffatom bedeutet.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriummethylat oder Natriumhydrid verwendet.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Eropanol, Butanol, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.
    9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 2000C während etwa 20 Minuten bis etwa Stunden durchführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 65 bis etwa 1000C während etwa 20 Minuten bis etwa Stunden durchführt.
    11. Riosphoniumhalogenide der allgemeinen Formel I
    809835/0459
    1 Θ 5
    IC CH2P (IT)3 (ι)
    in der
    R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R* ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Benzyl- oder Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR bedeutet, wobei R eine Phenyl-, Benzyl- oder Chlorbenzylgruppe darstellt, R^ einen niederen Alkylrest oder eine Fhenylgruppe bedeutet und
    X ein Halogenatom bedeutet.
    12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekenn-
    zeichnet, daß R eine Methylgruppe bedeutet.
    13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Έ? eine Fhenylgruppe bedeutet.
    .£5-Methylimidazolyl)-4—methyiy-triphenylphosphoniumchlorid.
    -Methylimidazolyl)-4—methylT-triphenylphosphoniumbromid
    809835/0459
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0005985A1 (de) * 1978-05-30 1979-12-12 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-Nitro-pyrrol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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