NO152903B - Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO152903B NO152903B NO771453A NO771453A NO152903B NO 152903 B NO152903 B NO 152903B NO 771453 A NO771453 A NO 771453A NO 771453 A NO771453 A NO 771453A NO 152903 B NO152903 B NO 152903B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- mol
- added
- mixture
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 6
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VFWUYASTZCOUKN-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=1N=CNC=1CSCCN VFWUYASTZCOUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CNMUGSJVSYLQOX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical class NCCSCC1=CNC=N1 CNMUGSJVSYLQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOHLKTFCEUOOOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound COCC=1N=CNC=1C ZOHLKTFCEUOOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGOVWWLNTGWMIY-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-1h-imidazole Chemical compound COCC=1N=C(SC)NC=1C AGOVWWLNTGWMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical class *S* 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XPOZILPQFAIBOC-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CC=1NC=NC=1CN XPOZILPQFAIBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWVGPJIFXTUYQA-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2-methylsulfanyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CSC1=NC(CSCCN)=C(C)N1 CWVGPJIFXTUYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTPABEPAZTWGPP-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C=CCl HTPABEPAZTWGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-methylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=NC)NC#N MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-O tributylphosphanium Chemical compound CCCC[PH+](CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-O triethylphosphanium Chemical compound CC[PH+](CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- YOCWIHYZDHPSHD-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCC1=CC=C(Cl)C=C1 YOCWIHYZDHPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKHWVKKYORAJL-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methyl-2-methylsulfanyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]piperidine Chemical compound N1C(SC)=NC(CN2CCCCC2)=C1C NGKHWVKKYORAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLGRYNDSTZJAPR-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-methyl-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound N#CN(C)C(=N)NCCSCC=1N=CNC=1C MLGRYNDSTZJAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORWZOOZJGMSTE-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methyl-3-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCS ZORWZOOZJGMSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMVYXJYUTAORFH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylimidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1(C)C=NC=N1 NMVYXJYUTAORFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUUGRYMMWMSCU-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2-methylsulfanyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CSC1=NC(CSCCN)=C(C)N1 HUUUGRYMMWMSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJRYUPMNKDQR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCS MJZJRYUPMNKDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJUPFHEPFPJCU-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-2,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound COCC=1N=C(C)NC=1C GIJUPFHEPFPJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPEHTSWTVNLEIP-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC=1N=CNC=1C VPEHTSWTVNLEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RABMNRLVZSWVMX-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-methyl-2-methylsulfanyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]morpholine Chemical compound N1C(SC)=NC(CN2CCOCC2)=C1C RABMNRLVZSWVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPXBJGIIKBPJQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-methylsulfanyl-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(SC)=NC(CN2CCCC2)=C1C DVPXBJGIIKBPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872198 Serjania polyphylla Species 0.000 description 1
- GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethoxyethane Chemical compound CC#N.CCOCC GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical class ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H chromium(III) sulfate Chemical compound [Cr+3].[Cr+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- LBVZYUZDHIPGLN-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-ylmethanethiol Chemical compound SCN1C=CN=C1 LBVZYUZDHIPGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WSUNDBVVUCLXTG-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamimidothioate Chemical compound N#CNC(SC)=NCCSCC=1NC=NC=1C WSUNDBVVUCLXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- QNJKCKMBDGMOHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN(C)CC=1N=CNC=1C QNJKCKMBDGMOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSWOKMGTDDRKH-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]butan-1-amine Chemical compound CCCCNCC=1N=CNC=1C MUSWOKMGTDDRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRDPIAWQZUDON-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CC=1N=CNC=1C SIRDPIAWQZUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSSOOPRPJEGBZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CNCC=1N=CNC=1C IVSSOOPRPJEGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av substituerte imidazolforbindelser som er nyttige som utgangsmateriale ved fremstilling av visse histamin tt^-antagonister. Spesielt vedrører oppfinnelsen en frem-
gangsmåte for fremstilling av 4-(oksy, tio eller amino)-metylimi-dazoler via fortrengning av den trisubstituerte fosfoniumgruppe fra en 4-(trisubstituert fosfonium)-metylimidazolforbindelse som illustreres som følger
hvor R<1> er hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomerfortrinnsvis metyl, R 2 er metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, t-butoksy, eller -NR<6>R<7 >hvor R<6> og R<7> hver er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en piperidin, pyrrolidin eller morfolinring, R3 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller trifluormetyl, eller -SR<4>, hvor 4 c R er alkyl med 1-4 C-atomer, benzyl eller klorbenzyl, R er alkyl med 1-4 C-atomer eller fortrinnsvis fenyl, og X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom. Fortrinnsvis er R<2>
Forbindelsene med formel II, som fremstilles i henhold til
den nye fremgangsmåte, er blant annet beskrevet i US patentene nr. 3.950.333 og 3.950'. 353. Forbindelsene med formel II er nyttige som utgangsmaterialer for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser is'ær histamin H9-antagonister, f.eks. N-cyano-N1-metyl-N"-[2-(5-R 1-imidazolyl-metyltio)etyl]-guanidin og N-metyl-N1 -[2-(5-R -imidazolylmetyltio)-etyl]tioureaforbindelser. Ifølge ovenstående fremgangsmåte bevirkes fortrengningen av en trisubstituert fosfoniumgruppe [-P(R ).,] i en forbindelse av formel I ved reaksjon av en forbindelse av formel I med R 2H under basiske betingelser, dvs. med R 2H i form av dens anion
2 0
R . Anionet kan dannes ved reaksjon in situ av en forbin-deise av formel R <2>H og en sterk base. Blant de baser som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er de som er i stand til å fjerne protonet fra en forbindelse av formel
2 2 0 2
R H til dannelse av anionet R , hvor R er som ovenfor definert. Slike baser er de som har en pKa større enn 12, f.eks. alkalimetallalkoksydene såsom natriummetoksyd eller etoksyd eller metallhydridene såsom natriumhydrid som foretrekkes. Når R 2 H selv er tilstrekkelig basisk f.eks. når R 2H er piperidin,
er det ikke nødvendig å tilsette noen ytterligere base. I de
2 2 6 7 tilfeller hvor R H er ytterst flyktig såsom når R er -NR R 6 7
og.den ene eller begge av R og R er hydrogen foretrekkes det at R 2H er i form av et metalat, f.eks. natrium eller litium-metalat, såsom natriumamid. Fortrinnsvis er det tilstede et
2
lite overskudd av R H.
Reaksjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel og oppløs-ningsmidler såsom metanol, etanol, propanol, butanol, aceton, acetonitril, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd foretrekkes. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til tilbakekjølingstemperaturen for det til reaksjonen anvendte oppløsningsmiddel, nemlig fra 25°C
til 200°C, idet 65°C til 100°C er mest hensiktsmessig i 20 min. til 24 timer, fortrinnsvis fra 20 min. til
3 timer
i
Fortrinnsvis opparbeides reaksjonsblandingen ved fortynning med vann og fjernelse av trialkyl- eller trifenylfosfinbiproduktet ved filtrering- Ekstraksjon av filtratet, når dette er nødven-dig, etterfulgt av inndampning, gir forbindelsene av formel II. Det er ofte ønskelig å omdanne forbindelsene av formel II til
de tilsvarende salter, fortrinnsvis hydrokloridene. Disse salter fremstilles ved å behandle en oppløsning av imdazolet av formel II med en syre eller sur oppløsning, f.eks. med en eterisk eller etanolisk oppløsning av saltsyre og krystallisere det dannede salt av et passende oppløsningsmiddel.
De 4-(trisubstituert fosfonium)-metylimidazoler av formel I fremstilles ved reaksjon av et trisubstituert $-acylvinylfos-foniumhalogenid, fortrinnsvis bromid eller klorid med formelen
hvor R 1 , R 5 og X er som ovenfor definert med en forbindelse av formelen
hvor R 3 er som ovenfor definert bortsett fra hydrogen ved fremgangsmåten som er beskrevet av Zbiral, Synthesis 11:775 (1974) og Zbiral og Hugl, Phosphorus 2:29 (1972). Når R<3> er hydrogen fremstilles de tilsvarnede 4-(trisubstituert fosfonium)metyl-imidazoler av formelen I også ved reaksjon av trikloracetamidin eller formamidinsulfinsyre med et trifenyl (J-acylvinylfos-foniumhalogenid. Ved formamidinsulfinsyreprosessen anvendes en base, fortrinnsvis en ikke nukleofil base, såsom et tertiært amin.
For å fremstille de trisubstituerte 3-acylvinylfosfoniumhalo-genider som hittil ikke er kjent behandles et halogenvinylalkyl-keton såsom klorvinylmetylketon med et trilakyl- eller trifenylfosfin. Når R er hydrogen fremstilles de trisubstituerte &-formylvinylfosfoniumhalogenider ved oksydasjon av en 3-halo-genallylalkohol såsom p-klorallylalkohol og behandling av det således dannede produkt med et trialkyl- eller "trifenylfosfin.
Imidazolforbindelsene av formel II fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er nyttige som utgangsraaterialer til fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser især histamin H_-antagonister, f.eks. N-cyano-N1-metyl-N"-[2-(5-R 1-imidazolyl-metyltio)etyl]-guanidin og N-metyl-N'- 12-(5-R^-imidazolylmetyl-tio)-etyl]tioureafqrbindelser. Histamin ^-antagonister virker ved histamin t^-reseptorer som er beskrevet av Black med flere [Nature 236:385 (1972)] som kan defineres som de hista-minreseptorer som ikke blokkeres av "antihistaminer" såsom mepyramin, men blokkeres av burimamid. Blokkering av histamin I^-reseptorer har anvendelighet til hindring av biologiske vir-kninger av histamin som ikke hindres av "antihistaminer". Histamin ^-antagonister er nyttige, f.eks. som inhibitorer av mavesyresekresjon.
Omdannelse av forbindelsene av formel II til de farmakologisk aktive guanidin og tioureaprodukter kan .utføres på -forskjel-2 3
lige mater. Nar R er -SCH2CH2NH2 og R er hydrogen, lavere alkyl, trifluormetyl, benzyl eller amino, behandles 4-(2-aminoetyl)tiometylamidazolforbindelsen av formel II med metylisotiocyanat til dannelse av de tilsvarende N-metyl-N[2-(5-R^-imidazolylmetyltio)etyl]-tiourea. Reaksjon av
samme 4-(2-aminoetyl)tiometylimidazolforbindelse med N-cyano-N',S-dimetylisotiourea gir de tilsvarende N-cyano-N'-metyl-N"-[2-(5-R^-imidazolylmetyltio)etyl]-guanidiner.
1
Guanidinproduktene fremstilles også ved reaksjon av 4-(2-amino-etyl )-tiometylimidazol med dimetyl-N-cyanoimidoditiokarbonat og påfølgende reaksjon av det fremkomne N-cyano-N'-[2-(5-R<1->imida-zolylmetyltio)etyl]-S-metylisotiourea med metylamin. Når <2> er
R er
fremstilles guanidinproduktene direkte ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
2 3 4 4
Når R er -SCH2CH2NH2 og R er -SR , hvor R er som ovenfor definert behandles forbindelsene av formel II med et reduksjonsmiddel f.eks. med Raney-nikkel til dannelse av de tilsvarende 4-(2-aminoetyl)tiometylimidazoler, hvor R 3er hydrogen, som deretter omdannes til guanidin og tioureaproduktene som oven-
for beskrevet. Når R 2er
og R 3 er -SR 4 gir behandling med et reduksjonsmiddel guanidin-produktet direkte.
Nar R 2er metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, i-butoksy,
6 7 3 4 4
t-butoksy eller -NR R , og R er -SR , hvor R er som ovenfor definert fjernes -SR 4-gruppen i forbindelsene av formel II
som ovenfor beskrevet,og de således dannede produkter behandles så med cysteamin til dannelse av 4-(2-aminoetyl)tiometylimida-zolforbindelsene hvor R 3 er hydrogen som omdannes til guanidin og tioureaproduktene som tidligere beskrevet.
Nåo r R 2 er metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, i-butoksy,
6 7 '3
t-butoksy eller -NR R og R er hydrogen behandles forbindelsene av formel II med cysteamin til dannelse av 4-(2-amino-etyl ) tiometylimidazolene som derpå omdannes til guanidin og tioureaproduktene som tidligere beskrevet.
Disse tiour.ea og cyanoguanidinproduktene fremstilt av forbindelsene av formel II er beskrevet i de amerikanske paten-ter nr. 3.950.333 og 3.950.353.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturene er i °c, med mindre annet er anført.
Eksempel 1
Metallisk natrium (25,3 g, 1,1 mol) ble oppløst i 2 liter etanol. 2-metylpseudotioureasulfat : (278,3 g, 1,0 mol) ble tilsatt,
og blandingen ble omrørt i 1/2 time. Deretter ble 411 g (1,0 mol) trifenyl-|3-acetylvinylfosfoniumbromid tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 18 timer, avkjølt og filtrert. Filterkaken ble vasket med 200 ml etanol. Filtrat og etanolvaskevæskene ble forenet og inndampet under redusert trykk og etterlot en brun rest. 500 ml kloroform ble tilsatt resten og blandingen ble omrørt i noen få minutter og deretter filtrert. Filterkaken ble vasket 3 ganger med porsjoner på 150 ml kloroform og tørket til dannelse av 364 g (75%) [(2-metyltio-5-metylimida-zolyl)-4-metylJtrifenylfosfoniumbromid. Smp. 223-225°C.
Cysteamin (12,23 g, 0,13 mol) ble oppløst i 100 ml metanol og
det ble tilsatt 46,5 ml 25% vekt/volum natriummetoksydoppløs-ning. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 10 min.
ble det faste fosfoniumsalt tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 20 min.. Oppløsningen ble fortynnet med 2 ganger sitt volum isvann og omrørt. Det utfelte trifenylfosfin ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med 3 porsjoner på 100 ml kloroform og kloroformekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet og ga 19 g (86%) 4-(2-aminoetyl)-tiometyl-5-metyl-2-metyltioimidazol som en viskøs olje.
Behandling av 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metyl-2-metyltioimida-
zol med etanolisk saltsyre ga det tilsvarende dihydrokloridsalt, smeltepunkt 165;°C (etanol-etylacetat) .
Eksempel 2
En oppløsning av 48,3 g (0,1 mol) [(5-metyl-2-metyltioimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumbromid i 250 ml metanol ble tilsatt hurtig ved omgivelsestemperatur til en omrørt oppløsning av
i
35 ml 25% natriummetdksyd i metanol i 250 ml metanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 20 min. og deretter konsentrert til sitt halve volum. Etter fortynning med 900 ml-vann ble trifenylfosfinet fjernet ved filtrering. Den vandige oppløsning ble ekstrahert 2 ganger med porsjoner på 150 ml benzen og deretter 3 ganger med porsjoner på 250 ml kloroform. Klorof ormekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet og ga 13 g (76 %) 4-metoksymetyl-5-metyl-2-metyltioimidazol. Smeltepunktet til pikratsaltet av 4-metoksymetyl-5-metyl-2-metyltioimidazol er 110-lll°c.
Eksempel 3
Metallisk natrium (2,3 g, 0,1 mol) ble oppløst i etanol, og under omrøring ble det tilsatt 9,5 g (0,1 mol) acetamidinhydroklorid. Etter 10 min. ble det tilsatt 41,1 g (0,1 mol) trifenyl-p-acetylvinylfosfoniumbromid og blandingen ble oppvarmet under tilbake-kjøling i 17 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet til dannelse av et brunlig fast stoff som ble henstilt med 300 ml kloroform. 100 ml etylacetat ble tilsatt og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 100 ml aceton til dannelse av 36 g (80%) [(2,5-dimetylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumbromid. Smp. 239-240°C.
Når en ekvivalent mengde [(2,5-dimetylimidazolyl)-4-metyl]tri-fenylfosfoniumbromid anvendes i fremgangsmåtene i eksempel 1 og 2 i stedet for [ (2-metyltio-5-metylimidazolyl).-4-metyl] trifenyl-fosfoniumbromid fås henholdsvis 4-(2-aminoetyl)tiometyl-2,5-dimetylimidazol og 2,5-dimetyl-4-metoksymetylimidazol.
Eksempel 4
(a) Trikloracetamidin (1,62 g, 0,1 mol) ble oppløst i 20 ml tørt dimetylsulfoksyd, og det ble tilsatt 4,1 g (0,1 mol) trifenyl-3-acetylvinylfosfoniumbromid i 40 ml dimetylsulfoksyd i en porsjon under omrøring. Den eksoterme reaksjonsblanding ble gradvis lysere i farve og ble oppvarmet til 100°C i 10 min.. Avdampning av oppløsningsmidlet ga [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenyl-fosfoniumbromid.
Alternativt og fortrinnsvis fremstilles fosfoniumbromidet ved
å anvende trikloracetamidin ved følgende fremgangsmåte: Trifenyl-p-acetylvinylfosfoniumbromid (8,0 g, 0,019 mol) ble oppløst i en minimal mengde tørt acetonitril (ca. 100 ml), og 4,0 g (0,25 mol) trikloracetamidin ble tilsatt i en porsjon.
Den fremkomne blanding ble omrørt ved romtemperatur og materialet som utkrystalliserte ble frafiltrert til dannelse av [(2-tri-klormetyl-5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumbromid.
Smp. 155-157°c.
Dette fosfoniumsalt (15,0 g, 0,027 mol) ble satt til 150 ml metanol og den fremkomne blanding ble oppvarmet under tilbakekjøling i 3 timer. Blandingen ble konsentrert til ca. 15 ml og det faste materialet ble frafiltrert til dannelse av [(2-metoksy-. karbonyl-5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumbromid. Smp. 168-170°C, utbytte 89 %.
Det ovenfor fremstilte fosfoniumsalt oppvarmes til sitt smeltepunkt (ca. 170°C) og ble holdt ved denne temperatur inntil gass-utviklingen er avsluttet. Etter avkjøling tritureres det faste produkt med kloroform til dannelse av [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumbromid. Smp. 238-239°C, utbytte 70 %.
Trifenyl-&-acetylvinylfosfoniumklorid (36 g, 0,01 mol) og trikloracetamidin (16,1 g, 0,1 mol) ble omrørt i 200 ml metanol i 1 time. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakekjøling, avkjølt og metanolet avdampet til dannelse av [(2-metoksykarbonyl-5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumklorid. Oppvarmning av dette fosfoniumklorid til 17 0°C inntil utviklingen av gass er avsluttet og deretter avkjøling og triturering med kloroform gir [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumklorid. Smp. 225-227°C, utbytte 65 %. (b) Formamidinsulfihsyre (11,0 g, 0,1 mol) ble suspendert i 250 ml tørt dimetylsulfoksyd og det ble tilsatt 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid. Etter avslutning av hydrogenutviklirig ble det tilsatt.36,5 g (0,1 mol) trif enyl-[3-acetylvinylf osf oniumklorid og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og deretter oppvarmet til 100°C i 10 min.. Etter avkjøling ble di-metylsulf oksydet avdampet og resten ble oppløst i 300 ml 1:1 kloroformmetanol, og oppløsningen filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten ble omkrystallisert av kloroform-aceton til dannelse av 20 g (50%) [(5-metylimidazolyl)-4-metyl}-trifenylfosfoniumklorid, smeltepunkt 223 - 225°C.
Alternativt og fortrinnsvis fremstilles [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumklorid og bromid ved anvendelse av for-mamidinsulf insyre ved følgende fremgangsmåte'.
Trifenyl-Ø-acetylvinyilfosfoniumklori<d> (3,65 g, 0,01 mol) og formamidinsulfinsyre (1,1 g, 0,01 mol) ble oppløst i 50 ml di-metylsulf oksyd . 1,8-bis-(dimetylamino)naftalin ("protonsvamp")
(2,14 g, 0,01 mol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 80°C. Etter avkjøling, avdampning av dimetylsulfoksyd, utfelling av
de uorganiske salter med kloroform, filtrering, inndampning til tørrhet og omkrystallisering av resten av kloroform-aceton fremkom et hovedsaklig kvantitativt utbytte av [(5-metylimidazolyl)-4- metyl]trifenylfosfoniumklorid.
Trifenyl-B-acetylvinylfosfoniumbromid (20,6 g, 0,05 mol) og form-amidinsulf insyre (6,0 g, et lite overskudd over 0,05 mol) ble oppløst i 100 ml dimetylsulfoksyd. 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undek-5- en (DBU) (7,6 g, 0,05 mol) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Blandingen ble holdt ved 80°C i 20 min., og dimetylsulfoksydet ble avdampet. Resten ble opptatt i kloroform og uorganiske salter ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten ble omkrystallisert av kloroform-aceton og ga [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumbromid i et utbytte på 80%.
Til en oppløsning av 39,3 g (0,1 mol) [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumklorid i 200 ml metanol ble det satt 22 ml 25% natriummetoksyd i metanol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 1 time. Etter avkjøling ble opp-løsningen fortynnet med 3 ganger sitt volum vann og filtrert for å fjerne trifenylfosfin. Filtratet ble ekstrahert med 4 porsjoner på 125 ml kloroform, og ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet til dannelse av 10,1 g (80%) 4-metoksy-metyl-5-metylimidazol som ble omdannet til det tilsvarende hydroklorid som beskrevet i eksempel 1, smeltepunkt 150°C.
Eksempel 5
Trifenyl-B-acetylvinylfosfoniumbromid (4,11 g, 0,01 mol) ble i en porsjon satt til en omrørt suspensjon av 1,1 g (0,01 mol) formamidinsulfinsyre i 20 ml dimetylsulfoksyd inneholdende 0,25 g natriumhydrid. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og derpå ved 80°C i ytterligere 1 time.
En oppløsning av 0,99 g (0,01 mol) av natriumsaltet av cysteamin, fremstilt ved tilsetning av 2 ekvivalenter natriummetoksyd til cysteamindihydroklorid i 10 ml metanol ble tilsatt, og den fremkomne blanding ble oppvarmet til 70 - 80°C i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med 2 ganger sitt volum vann og trifenylfosfinet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med 100 ml toluen og med 2 porsjoner på 100 ml kloroform. Kloroformekstraktene ble forenet, tørket (MgSC>4) og inndampet til tørrhet til dannelse av 4-(2-aminoetyl)tiometyl-4-metylimidazol. Dihydrokloridsaltet har smeltepunkt på 189-192°C.
Eksempel 6
Anvendelse av et salt av et 2-substituert pseudotiourea som nedenfor anført:
2-benzylpseudotiourea
2-(4-klorbenzyl)pseudotiourea
ved fremgangsmåten i eksempel 1 i stedet for 2-metylpseudotioureasulfat gir følgende trifenylfosfoniumbromidforbind-elser: [ (2-benzyltio-5-metylimidazolyl)-4-metyl]-trifenyl-fosfoniumbromid, smp. 193-194°C.
[(2-(4-klorbenzyl)tio-5-metylimidazolyl)-4-metyl]-trifenylfosfoniumbromid, smp. 197-198°C.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 9,25 g (0,1 mol) B-klorallylalkohol i 100
ml benzen settes en ekvivalent mengde av en vandig oppløsning av kromsvovelsyre (Jones reagens) og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time. Etter filtrering adskilles lagene og den organiske fase vaskes med vann. Trifenylfosfin (26,2 g, 0,1 mol) settes til benzenoppløsningen og den oppvarmes under tilbakekjøling. Bunnfallet som dannes ved avkjøling oppsamles ved filtrering og tørkes og gir B-formylvinylfosfoniumklorid.
Når en ekvivalent mengde ji-formylvinylfosfoniumklorid får lov å reagere
med formamidinsulfinsyre som beskrevet i fremgangsmåten i eksempel 4, fremstilles (imidazolyl-4-metyl)trifenylfosfoniumklorid.
Reaksjon av (imidazolyl-4-metyl)trifenylfosfoniumklorid med cysteamin i nærvær av natriummetoksyd-eller natriumhydrid som ovenfor beskrevet gir 4(-2-aminoetyl)tiometylimidazol. Dihydrobromidsaltet av 4-(2-aminoetyl)-tiometylimidazol har et smeltepunkt på 178-179°C.
På lignende måte fortrenges trifenylfosfoniumgruppen i (imidazo-lyl-4-metyl)trifenylfosfoniumklorid ved reaksjon med andre nukleo-filer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel s
Tri-n-butylfosfin (20,2 g, 0,1 mol) settes til en oppløsning av 10,4 g (0,1 mol) klorvinylmetylketon i 250 ml benzen, og blandingen oppvarmes under tilbakekjøling i 1 time. Blandingen avkjøles og det utfelte materialet oppsamles ved filtrering og tørkes og gir tri-n-butyl-B-acetylvinylfosfoniumklorid.
Trietyl-B-acetylvinylfosfoniumklorid fremstilles som ovenfor beskrevet ved anvendelse av trietylfosfin i stedet for tri-n-butylfosfin.
Reaksjon av en ekvivalent mengde tri-n-butyl-B-acetylvinylfosfoniumklorid eller trietyl-B-acetylvinylfosfoniumklorid med formamidinsulfinsyre som beskrevet ved fremgangsmåten i eksempel 4 gir henholdsvis [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]tri-n-butyl-fosfoniumklorid og [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trietylfosfo-niumklorid.
Reaksjon av [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]tri-n-butylfosfoniumklorid
eller [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trietylfosfoniumklorid med cysteamin i nærvær av natriummetoksyd eller natriumhydrid som ovenfor beskrevet gir 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metylimidazol. Dihydrokloridsaltet av 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metylimidazol har smeltepunkt 189-192°C.
Eksempel 9
Natriumamid (0,39 g, 0,01 mol) ble oppløst i 40 ml flytende ammo-niakk og det ble tilsatt 4,11 g (0,01 mol) [(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumbromid. Suspensjonen ble omrørt ved
-4 0°C i 1 time og fikk så lov å oppvarme til romtemperatur,
etter hvert som ammoniakken avdampet. Trifenylfosfinet ble ekstrahert av resten med benzen og de tilbakeblivne faste stof-fer ble opptatt i vann og ekstrahert med klorform. Kloroformekstraktene ble tørket og inndampet til dannelse av 4-aminome-tyl-5-metylimidazol i et utbytte på 70%. Dette amin ble oppvarmet under tilbakekjøling med et molært ekvivalent cysteamin
i eddiksyre og behandlet med saltsyre til dannelse av 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metylimidazoldihydroklorid. Smp. 189-192°C. Dihydroklorid'salter av 4-aminometyl-5-metylimidazol smelter ved 240-242°C (spaltning).
Eksempel 10
[(5-metyl-2-metyltioimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumbro-mid (4,83 gr 0,01 mol) ble omrørt i 20 ml piperidin ved romtemperatur i 30 min., deretter oppvarmet under tilbakekjøling 1 time, avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og kromatografert på en søyle av silikagel under anvendelse av kloroform/metanol som eluant, hvorved fremkom 5-metyl-2--metyltio-4-piperidinometylimidazol. Behandling med saltsyre og oppvarmning under tilbakekjøling av det fremkomne dihydrokloridsalt med et molært ekvivalent cysteamin i eddiksyre ga 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metyl-2-metyltioimidazoldihydroklo-rid. Smp. 165°C.
Ved samme fremgangsmåte, men under anvendelse av pyrrolidin i stedet for piperidin fremstilles 5-metyl-2-metyltio-4-pyrro-lidinometylimidazol^
Ved på lignende måté å anvende morfolin i stedet for piperidin fremstilles 5-metyl-2-metyltio-4-morfolinometylimidazol.
Smp. 79°C (spaltning).
Omdannelse av disse pyrrolidin og morfolinforbindelser til di-hydrokloridsaltene og behandling med cysteamin i eddiksyre gir 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metyl-2-metyltioimidazoldihydro-klorid.
Eksempel li
Dimetylamin (0,5 g, 0,01 mol) ble oppløst i 35 ml tetrahydrofu-ran, omrørt og avkjølt i et isbad mens det dråpevis under omrøring ble tilsatt 5 ml (0,01 mol) 2M butyllitium i heksan. Etter omrø-ring av blandingen i 15 min.' i kulden ble det tilsatt 3,93 g (0,01 mol)[(5-metylimidazolyl)-4-metyl]trifenylfosfoniumklorid og oppløsningen fikk lov å oppvarmes til romtemperatur. Etter om-røring i 2 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlene avdampet og resten behandlet med 50 ml vann. Filtrering ga difenyl-fosfin. Det vandige filtrat ble ekstrahert med kloroform, tør-ket og inndampet til dannelse av 4-(N,N-dimetylaminometyl)-5-metylimidazol. Smp. 92-94°C. Dette amin ble så oppvarmet under tilbakekjøling med et molært ekvivalent cysteamin i eddiksyre og behandlet med saltsyre til dannelse av 4-(2-aminoetyl)-tiometyl-5-metylimidazoldihydroklorid. Smp. 189-192°C.
Ved samme fremgangsmåte, men under anvendelse av metylamin i stedet for dimetylamin fremstilles 4-(N-metylaminometyl)-5-metyl-imidazol. På samme måte, men med anvendelse av butylamin og di-butylamin fremstilles 4-(N-butylaminometyl)-5-metylimidazol og 4-(N,N-dibutylaminometyl)-5-metylimidazol. Oppvarmning under tilbakekjøling av disse mellomprodukter med cysteamin på den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og behandling med saltsyre gir 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metylimidazoldihydroklorid.
Eksempel 12
N-cyano-N'-metyl-N"-merkaptoetylguanidin (1,58 g, 0,01 mol) ble oppløst i 15 ml metanol og det ble tilsatt 2,3 ml natriummetoksyd i metanol. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min. ble det tilsatt en suspensjon av 3,93 g [(5-metylimidazolyl)-4-me- . tyl]-trifenylfosfoniumklorid i 10 ml metanol. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakekjøling. Et like så stort volum vann ble tilsatt og det meste av metanolen ble fjernet ved for-dampning. Filtrering og vask med vann ga trifenylfosfin. Fil-tratetble behandlet med trekull, filtrert og konsentrert. Filtreringen ga N-cyano-N'-metyl-N"-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyl-tio)etyl]guanidin. Smp. 141-142°c.
Eksempel 13
En blanding av 6,6 g (0,03 mol) 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metyl-2-metyltioimidazol og 6,6 g 50:50 nikkel-aluminiumlegering i 50 ml maur syre ble oppvarmet under tilbakekjøling i 3 timer. Metal-lene ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etanol og den etanoliske oppløs-ning ble mettet med hydrogensulfid og deretter filtrert. Filtratet ble mettet med hydrogensulfid . Tilsetning av etylacetat bevirket utfelling av 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metylimidazol som dihydrokloridsaltet.
På lignende måte fjernes den 2-substituerte tiogruppe fra de andre imidazolforbindelser hvori R 3 er en substituert tiogruppe og som er fremstilt ovenfor.
7,75 g kaliumkarbonat ble satt til en oppløsning av 14,6 g 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metylimidazoldihydroklorid i 120 ml vann. Oppløsningen ble holdt ved omgivelsestemperatur i 15 min. og det ble tilsatt 5,15 g metylisotiocyanat. Etter oppvarmning under tilbakekjøling i 1/2 time ble oppløsningen langsomt av-kjølt til 5°C. Produktet ble oppsamlet og omkrystallisert av vann og ga N-metyl-N[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]-tiourea, smeltepunkt 150 - 152°C.
Eksempel 14
4-metoksymetyl-5-metyl-2-metyltioimidazol (13,46 g, 0,078 mol)
og ca. 25 g Raney-nikkel ble satt til 400 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med 25 ml etanol. Filtratet og vaskevæskené ble forenet og luftformig hydrogensulfid ble ledet inn i oppløsningen i 10 min.. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet og ga 8,63 g (88%) 4-metoksymetyl-5-metylimidazol.
4-metoksymetyl-5-metylimidazol ble omdannet til det tilsvarende hydroklorid som ovenfor beskrevet.
4-metoksymetyl-5-metylimidazolhydroklorid (4,9 g, 0,03 mol) og 3,4 g (0,03 mol) cysteaminhydroklorid ble oppløst i en minimal mengde eddiksyre og blandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling
i 18 timer. Etter avkjøling i et isbad ble blandingen filtrert og ga 5,8 g (80%) 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metylimidazoldihydro-klorid.
På lignende måte blir de andre imidazoler som er fremstilt oven-
for og hvori R 2 er en alkoksygruppe og R 3 er en substituert tiogruppe brakt til å reagere med Raney-nikkel etterfulgt av be-
handling av det således dannede produkt med cysteamin i eddiksyre til dannelse av de tilsvarende 4-(2-aminoetyl)tiometylimidazoler.
(a) En oppløsning av 17,0 g 4-(2-aminoetyl)-tiometyl-5-metylimi-
dazol og 11,2 g N-cyano-N',S-dimetylisotiourea i 500 ml
acetonitril ble oppvarmet under tilbakekjøling i 24 timer. Blan-
dingen ble konsentrert og resten ble kromatografert på en søyle av silikagel med acetonitril som eluant. Det fremkomne produkt ble omkrystallisert av acetonitril-eter til dannelse av N-cyano-N<1->metyl-N"-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]guanidin,
smeltepunkt 141 - 142°C.
(b) En oppløsning av 23,4 g 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metylimi-
dazol i etanol ble langsomt satt til en oppløsning av 20,0 g dimetyl-N-cyanoimidoditiokarbonat i etanol under omrøring ved omgivelsestemperatur. Filtreringen ga N-cyano-N'-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]-S-metylisotiourea, smeltepunkt 148 - 150°C. Filtratet ble konsentrert under et redusert trykk,
og blandingen ble triturert med kaldt vann og ga et fast materi-
ale, som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert 2 gan-
ger av isopropanoleter, smeltepunkt 148 - 150°C.
En oppløsning av 75 ml 33% metylamin i etanol ble satt til en
oppløsning av 10,1 g N-cyano-N<1->[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyl-tio)etyl]-S-metylisotiourea i 30 ml etanol. Réaksjons-
blandingen ble satt til side ved omgivelsestemperatur i 2 1/2
time. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble resten omkrystallisert 2 ganger av isopropanol-petroleumseter og ga N-cyano-N<1->metyl-N"-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]guani-
din, smeltepunkt 141 - 143°C.
Eksempel 15
Ved anvendelse av [(2-metyltio-5-metylimidazolyl)-4-metyl]-trifenylfosfoniumbromid i stedet for fosfoniumforbindelsen ved f remangsmåten i eksempel 12 fås N-cyano-N'-metyl-N'1-[2-(2-metyltio-5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]guanidin. 2-metyl-tiogruppen fjernes ved oppvarmning under tilbakekjøling av en blanding av forbindelsen og 50:50 nikkel-aluminiumlegering i maursyre og opparbeiding ved fremgangsmåten i eksempel 13 til dannelse av N-cyano-N1-metyl-N"-[ 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]-guanidin. Smp. 141-142°C.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R 1 er hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, R 2er metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, t-butoksy, -SCH2CH2NH2
eller -NR<6>R<7> hvor R<6> og R<7> hver er hydrogen, alkyl-med-1-4 C-atomer eller sammen med nitrogenatomet hvortil de er 3bundet danner en piperidin, pyrrolidin eller morfolinring og R er hydrogen,
alkyl med 1-4 C-atomer, trifluormetyl, eller -SR4, hvor R4 er alkyl med 1-4 C-atomer, benzyl eller klorbenzyl, karakterisert ved reaksjon av en forbindelse med formelen:
hvor R og R har den ovennevnte betydning, R er alkyl med 1-4 C-atomer eller fenyl, og X er halogen med en forbindelse av formelen R<2->H, hvor R2 er som ovenfor definert i et organisk oppløs-ningsmiddel under basiske betingelser, hvoretter den erholdte forbindelse eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur på 65 C til 100°C i 20 min. til 3 timer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/771,044 US4119781A (en) | 1975-10-29 | 1977-02-22 | Process for preparing 4-substituted imidazole compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO771453L NO771453L (no) | 1978-08-23 |
NO152903B true NO152903B (no) | 1985-09-02 |
NO152903C NO152903C (no) | 1985-12-11 |
Family
ID=25090518
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO771453A NO152903C (no) | 1977-02-22 | 1977-04-26 | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolforbindelser |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR217073A1 (no) |
AT (1) | AT355015B (no) |
BE (1) | BE853954R (no) |
CA (1) | CA1084052A (no) |
CH (2) | CH631167A5 (no) |
DE (1) | DE2718715A1 (no) |
DK (1) | DK168277A (no) |
ES (1) | ES458153A1 (no) |
FI (1) | FI73208C (no) |
FR (1) | FR2381031A2 (no) |
GB (1) | GB1582865A (no) |
HU (1) | HU174840B (no) |
IE (1) | IE45035B1 (no) |
IL (1) | IL51898A (no) |
IN (1) | IN148285B (no) |
IT (1) | IT1078449B (no) |
LU (1) | LU77200A1 (no) |
MX (1) | MX4663E (no) |
NL (1) | NL7704617A (no) |
NO (1) | NO152903C (no) |
PT (1) | PT66446B (no) |
SE (2) | SE442199B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL57415A (en) * | 1978-05-30 | 1984-08-31 | Smith Kline French Lab | Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
-
1977
- 1977-04-15 DK DK168277A patent/DK168277A/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-18 IL IL51898A patent/IL51898A/xx unknown
- 1977-04-18 PT PT66446A patent/PT66446B/pt unknown
- 1977-04-19 AR AR267273A patent/AR217073A1/es active
- 1977-04-20 CA CA276,559A patent/CA1084052A/en not_active Expired
- 1977-04-22 IT IT22790/77A patent/IT1078449B/it active
- 1977-04-22 FI FI771291A patent/FI73208C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-22 HU HU77SI1570A patent/HU174840B/hu unknown
- 1977-04-25 ES ES458153A patent/ES458153A1/es not_active Expired
- 1977-04-25 AT AT289577A patent/AT355015B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-26 LU LU77200A patent/LU77200A1/xx unknown
- 1977-04-26 MX MX775683U patent/MX4663E/es unknown
- 1977-04-26 IE IE839/77A patent/IE45035B1/en unknown
- 1977-04-26 NO NO771453A patent/NO152903C/no unknown
- 1977-04-26 BE BE177015A patent/BE853954R/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 NL NL7704617A patent/NL7704617A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-27 SE SE7704870A patent/SE442199B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CH CH522577A patent/CH631167A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 DE DE19772718715 patent/DE2718715A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-27 GB GB17561/77A patent/GB1582865A/en not_active Expired
- 1977-04-27 FR FR7712797A patent/FR2381031A2/fr active Granted
-
1978
- 1978-04-25 IN IN305/DEL/78A patent/IN148285B/en unknown
-
1980
- 1980-12-18 SE SE8008935A patent/SE452887B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-10-09 CH CH648881A patent/CH631168A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR217073A1 (es) | 1980-02-29 |
MX4663E (es) | 1982-07-21 |
IN148285B (no) | 1981-01-03 |
PT66446A (en) | 1977-05-01 |
NL7704617A (nl) | 1978-08-24 |
ATA289577A (de) | 1979-07-15 |
FI73208C (fi) | 1987-09-10 |
FR2381031B2 (no) | 1982-09-17 |
IT1078449B (it) | 1985-05-08 |
FI771291A (fi) | 1978-08-23 |
HU174840B (hu) | 1980-03-28 |
NO152903C (no) | 1985-12-11 |
DE2718715A1 (de) | 1978-08-31 |
FI73208B (fi) | 1987-05-29 |
PT66446B (en) | 1978-09-22 |
ES458153A1 (es) | 1978-04-01 |
IE45035L (en) | 1978-08-22 |
DK168277A (da) | 1978-08-23 |
SE452887B (sv) | 1987-12-21 |
FR2381031A2 (fr) | 1978-09-15 |
CH631168A5 (en) | 1982-07-30 |
AT355015B (de) | 1980-02-11 |
LU77200A1 (no) | 1977-08-17 |
CH631167A5 (en) | 1982-07-30 |
NO771453L (no) | 1978-08-23 |
SE7704870L (sv) | 1978-08-23 |
BE853954R (fr) | 1977-10-26 |
CA1084052A (en) | 1980-08-19 |
IL51898A (en) | 1980-07-31 |
IE45035B1 (en) | 1982-06-02 |
SE8008935L (sv) | 1980-12-18 |
SE442199B (sv) | 1985-12-09 |
GB1582865A (en) | 1981-01-14 |
IL51898A0 (en) | 1977-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
DK145907B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylamino-2-imidazolin-derivater eller salte deraf | |
HU196377B (en) | Process for production of 2-substituated-amin-5-acethilimidasoles | |
US2579478A (en) | Heterocyclic compounds | |
US4119781A (en) | Process for preparing 4-substituted imidazole compounds | |
NO152903B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolforbindelser | |
US4093621A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas | |
US4215217A (en) | Process for preparing 4-substituted imidazole compounds | |
US7459552B2 (en) | Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof | |
US4267337A (en) | Imidazolemethylphosphonium salts | |
JPS5934709B2 (ja) | 塩素化イミダゾ−ル誘導体の製造法 | |
SU615858A3 (ru) | Способ получени ацилированных производных 2-аминотиазола или их солей | |
JPS6296481A (ja) | N−スルフアミル−3−(2−グアニジノ−チアゾ−ル−4−イル−メチルチオ)−プロピオンアミジンの製造方法 | |
US4151210A (en) | Process for the production of phenylalkyl sulphones | |
DK146625B (da) | 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin | |
EP0069445B1 (en) | Process for making benzimidazoles | |
US4049669A (en) | Process for preparing 5-(alkoxy- and aminoethyl thio)methylthiazole compounds | |
US3299081A (en) | Chemical processes for preparing nu-substituted amidines | |
SE436571B (sv) | Imidazolylmetyltrifenylfosfoniumderivat anvendbar som mellanprodukt for framstellning av histamin h?712-antagonister | |
US4705861A (en) | Aminophenylbenzothiazoles | |
US2535971A (en) | 1-carbalkoxy-4-substituted piperazines | |
EP0744399B1 (en) | Conversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines | |
US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
US3803163A (en) | Process for the preparation of 1-(5-nitrothiazol-2-yl)-imidazolidinones | |
US4171325A (en) | Chemical process |