CH631167A5 - Process for preparing substituted imidazole compounds. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von substituierten Imidazolverbindungen der Formel r1 ch2r2 The invention relates to a process for the preparation of substituted imidazole compounds of the formula r1 ch2r2
40 40
45 45
ii ii
M M
n. n n. n
Yv h Yv h
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R2 Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy, where R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy,
50 50
55 55
-SCH2CH2NH2, -SCHgCHgNHC -SCH2CH2NH2, -SCHgCHgNHC
\ \
ncn nhch. ncn no.
und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluoromethyl, Benzyl, 6o Amino oder-SR4 bedeutet, wobei R4 Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, oder Phenyl, Benzyl oder Chlorobenzyl bedeutet. and R3 is hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, benzyl, 6o amino or-SR4, where R4 is lower alkyl, preferably methyl, or phenyl, benzyl or chlorobenzyl.
Substituierte Imidazolverbindungen dieser Art sind nützliche Zwischenprodukte zum Herstellen von pharmako-65 logisch aktiven Verbindungen. Substituted imidazole compounds of this type are useful intermediates for the preparation of pharmaco-65 logically active compounds.
Das Verfahren zum Herstellen von substituierten Imidazolverbindungen ist erfindungsgemäss dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel The process for producing substituted imidazole compounds according to the invention is characterized in that a compound of the formula
631167 631167
® 5 chjp(r )3 ® 5 chjp (r) 3
M M
V\ * V \ *
worin R1 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben, Rs Niederalkyl oder Phenyl und X Halo, vorzugsweise Chloro oder Bromo, bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel unter basischen Bedingungen mit einer Verbin-5 dung der Formel R2-H in Reaktion gebracht wird, wobei R2 die vorstehend genannte Bedeutung hat. wherein R1 and R3 have the meaning given above, Rs is lower alkyl or phenyl and X is halo, preferably chloro or bromo, is reacted in an organic solvent under basic conditions with a compound of the formula R2-H, where R2 has the meaning given above.
Das beschriebene Verfahren erlaubt die Herstellung von 4-(Oxy oder Thio)-methylimidazolen durch Ersetzen der tri-substituierten Phosphoniumgruppe einer 4-(Trisub. Phos-lo phonium)-methylimidazol-Verbindung gemäss der Gleichung The process described allows the preparation of 4- (oxy or thio) methylimidazoles by replacing the tri-substituted phosphonium group of a 4- (trisub. Phos-phonium) methylimidazole compound according to the equation
1 ® 5 1 ® 5
ra ch2p(rd)3 ra ch2p (rd) 3
M M
n n h n n h
R" R "
P P
r2h r2h
+ p (r ) + p (r)
ii ii
R2 bedeutet vorzugsweise -SCH2CH2NH2 oder R2 preferably means -SCH2CH2NH2 or
-SCH2CH2NH2 oder -SCH2CH2NH2 or
Die Bedeutung des Ausdruckes «Niederalkyl» umfasst in dieser Beschreibung ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen. The meaning of the term “lower alkyl” in this description includes one to four carbon atom-containing groups.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird eine tri-substituierte Phosphoniumgruppe (-P®(R5)3) der Verbindung der Formel I dadurch ersetzt, dass eine Verbindung der Formel I mit R2H unter basischen Bedingungen, d.h. mit R2H in Form seines Anions R2 0, in Reaktion gebracht wird. Das Anion kann dabei durch eine Reaktion in situ einer Verbindung der Formel R2H mit einer starken Base gebildet werden. Ein Beispiel für dabei mit Erfolg verwendbare Basen bilden jene Basen, die das Entfernen des Protons aus einer Verbindung der Formel R2H unter Bildung des Anions R20 erlauben, wobei R2 die vorstehend genannte Bedeutung hat. Solche Basen, die einen mehr als 12 betragenden pKa aufweisen, sind Alkalimetallalkoxide wie Natriummethoxid oder -äthoxid, oder die Metallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid. Wenn R2H an sich ausreichend basisch ist, muss keine weitere Base verwendet werden. Wenn R2H sehr leichtflüchtig ist, wird die Verwendung als R2H eines Meta-lats, beispielsweise von Natrium- oder Lithiummetalat, insbesondere von Natriumamid, bevorzugt. Vorzugsweise wird R2H jeweils im Überschuss verwendet. According to the process described, a tri-substituted phosphonium group (-P® (R5) 3) of the compound of formula I is replaced by a compound of formula I with R2H under basic conditions, i.e. is reacted with R2H in the form of its anion R2 0. The anion can be formed by a reaction in situ of a compound of the formula R2H with a strong base. An example of bases which can be used successfully are those bases which allow the proton to be removed from a compound of the formula R2H to form the anion R20, where R2 has the meaning given above. Such bases, which have a pKa of more than 12, are alkali metal alkoxides such as sodium methoxide or ethoxide, or the metal hydrides, preferably sodium hydride. If R2H is sufficiently basic in itself, no further base has to be used. If R2H is very volatile, use as R2H of a metal, for example sodium or lithium metal, in particular sodium amide, is preferred. R2H is preferably used in excess.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid bevorzugt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion im Temperaturbereich etwa zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, nämlich im Temperaturbereich zwischen ungefähr 25 °C und ungefähr 200 °C, vorteilhafterweise zwi- The reaction is carried out in an organic solvent, with solvents such as methanol, ethanol, propanol, butanol, acetone, acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide being preferred. The reaction is preferably carried out in the temperature range approximately between room temperature and the reflux temperature of the solvent used, namely in the temperature range between approximately 25 ° C. and approximately 200 ° C., advantageously between
ncn ncn
-schlch„nhc d d *\ -chn „nhc d d * \
vnhch^ vnhch ^
sehen ungefähr 65 °C und ungefähr 100 °C, während etwa 20 Min. bis etwa 24 Stunden, vorteilhafterweise während etwa 40 20 Min. bis etwa 3 Stunden, durchgeführt. see about 65 ° C and about 100 ° C for about 20 minutes to about 24 hours, advantageously for about 40 20 minutes to about 3 hours.
Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das Trialkyl- oder Triphenylphosphin-Neben-produkt durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird, wenn notwendig, extrahiert, wobei nach Verdampfung die Verbin-45 dung der Formel II erhalten wird. Erwünschtenfalls wird die so erhaltene Verbindung der Formel II in die entsprechenden Salze, vorzugsweise in die entsprechenden Hydro-chloridsalze, umgewandelt. Diese Salze werden durch Behandlung einer Lösung des Imidazols der Formel II mit ei-soner Säure oder einer sauren Lösung, beispielsweise mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther oder in Äthanol, und durch Kristallisieren des Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel erhalten. The reaction mixture is preferably diluted with water and the trialkyl or triphenylphosphine by-product is removed by filtration. The filtrate is extracted if necessary, the compound of formula II being obtained after evaporation. If desired, the compound of the formula II thus obtained is converted into the corresponding salts, preferably into the corresponding hydrochloride salts. These salts are obtained by treating a solution of the imidazole of the formula II with an acid or an acidic solution, for example with a solution of hydrochloric acid in ether or in ethanol, and by crystallizing the salt from a suitable solvent.
Die 4-(Trisub. Phosphonium)methylimidazol-Verbin-55 düngen der Formel I können dadurch erhalten werden, dass ein trisubstituiertes ß-Acylvinylphosphoniumhalogenid, vorzugsweise Bromid oder Chlorid, der Formel worin R\ R5 und X die oben definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel The 4- (trisub. Phosphonium) methylimidazole compound 55 of the formula I can be obtained by adding a trisubstituted β-acylvinylphosphonium halide, preferably bromide or chloride, of the formula in which R \ R5 and X have the meaning defined above, with a Compound of formula
631167 631167
h, H,
»n worin R3 mit Ausnahme von Wasserstoff die vorstehend definierte Bedeutung hat, in Reaktion gebracht wird, gemäss dem von Zbiral in Synthesis 11: 775 (1974) sowie von Zbiral und Hugl in Phosphorus 2 : 29 (1972) beschriebenen Verfahren. Wenn als R3 Wasserstoff verwendet wird, können die entsprechenden 4-(Trisub. Phosphonium)methylimidazol-Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, dass Trichloracetamidin oder Formamidinsulfinsäure mit einem Triphenyl ß-acyvinylphosphoniumhalogenid in Reaktion gebracht wird. Bei Durchführung des Verfahrens mit Formamidinsulfinsäure wird eine Base, vorzugsweise eine nicht-nucleophile Base, vorteilhafterweise ein tertiäres Amin, verwendet. N in which R3, with the exception of hydrogen, has the meaning defined above, is reacted according to the method described by Zbiral in Synthesis 11: 775 (1974) and by Zbiral and Hugl in Phosphorus 2:29 (1972). If hydrogen is used as R3, the corresponding 4- (trisub. Phosphonium) methylimidazole compounds of the formula I can be prepared by reacting trichloroacetamidine or formamidinesulfinic acid with a triphenyl β-acyvinylphosphonium halide. When carrying out the process with formamidine sulfinic acid, a base, preferably a non-nucleophilic base, advantageously a tertiary amine, is used.
Die nicht vorbekannten trisubstituierten ß-Acylvinyl-phosphoniumhalogenide werden dadurch erhalten, dass ein Halovinylalkylketon, vorzugsweise Chlorvinylmethylketon, mit einem Trialkyl- oder Triphenylphosphin behandelt wird. Wenn als R1 Wasserstoff verwendet wird, werden die trisubstituierten ß-Formylvinylphosphoniumhalogenide durch Oxydation eines ß-Haloallylalkohols, vorzugsweise ß-Chloroallylalkohols, und durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit einem Trialky- oder Triphenylphosphin erhalten. The trisubstituted β-acylvinyl-phosphonium halides, which are not previously known, are obtained by treating a halovinyl alkyl ketone, preferably chlorovinyl methyl ketone, with a trialkyl or triphenylphosphine. If hydrogen is used as R1, the trisubstituted β-formylvinylphosphonium halides are obtained by oxidation of a β-haloallyl alcohol, preferably β-chloroallyl alcohol, and by treatment of the product obtained with a trialky or triphenylphosphine.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren können als Zwischenprodukte zum Herstellen von pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendbare Imidazol-Verbindungen kostenarm, bei hohem Wirkungsgrad und mit hoher Ausbeute hergestellt werden. Ein weiterer Vorteil des beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass die trisubstituierten Phos-phine der Formel P(R5)3, die während der Reaktion zur Umwandlung der Verbindung der Formel I in jene der Formel II gebildet werden, leicht aus der Reaktionsmischung entfernt und wieder in die Reaktion zurückgeführt oder sonstwie verwendet werden können. According to the process described, imidazole compounds which can be used as intermediates for the production of pharmacologically active compounds can be prepared at low cost, with high efficiency and with high yield. Another advantage of the process described is that the trisubstituted phosphines of the formula P (R5) 3, which are formed during the reaction to convert the compound of the formula I into that of the formula II, are easily removed from the reaction mixture and back into the reaction can be recycled or otherwise used.
Unter den mit Hilfe der Verbindungen der Formel II hergestellten pharmakologisch wirksamen Verbindungen befinden sich beispielsweise Histamin H2-Gegenmittel wie N-Cy-ano-N'-methyl-N"-(2-(5-R1-imidazolylmethylthio)äthyl)-guanidin und N-Methyl-N'-(2-(5-R1-imidazolylmethyl-thio)äthyl)thioharnstoff. Histamin H2-Gegenmittel wirken als Histamin H2-Empfänger, die von Black et al. in Nature 236: 385 (1972) als derartige Histaminempfanger beschrieben werden, die durch Antihistaminica wie Mepyr-amin nicht blockiert werden jedoch durch Burimamid blok-kiert werden. Das Blockieren von Histamin H2-Empfangern dient der Hemmung der biologischen Wirkung von Histaminen, die durch Antihistaminica nicht gehemmt werden. Histamin H2-Gegenmittel werden beispielsweise zum Hemmen der Ausscheidung von Magensäure verwendet. The pharmacologically active compounds prepared with the aid of the compounds of the formula II include, for example, histamine H2 antidotes such as N-cy-ano-N'-methyl-N "- (2- (5-R1-imidazolylmethylthio) ethyl) guanidine and N-methyl-N '- (2- (5-R1-imidazolylmethyl-thio) ethyl) thiourea. Histamine H2 antidotes act as histamine H2 receptors, as described by Black et al. In Nature 236: 385 (1972) as such Histamine receptors are described which are not blocked by antihistamines such as mepyr-amine but are blocked by burimamide, and the blocking of histamine H2 receptors serves to inhibit the biological action of histamines which are not inhibited by antihistamines used for example to inhibit gastric acid excretion.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel II in die pharmakologisch aktiven Guanidin- und Thioharnstoff-produkte kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Wenn als R2 -SCH2CH2NH2 und als R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluoromethyl, Benzyl oder Amino verwendet wird, wird die jeweilige 4-(2-Aminoäthyl)thiomethylimid-azol-Verbindung der Formel II mit Methylisothiocyanat behandelt, wobei die entsprechenden N-Methyl-N'-(2-(5-R1-imidazolylmethylthio)äthyl)thioharnstoffe, erhalten werden. Die Reaktion derselben 4-(2-Aminoäthyl)thio-methylimidazol-Verbindungen mit N-Cyano-N',S-Dime-thylisothioharnstoff ergibt die entsprechenden N-Cyano-N'- The conversion of the compounds of formula II into the pharmacologically active guanidine and thiourea products can be carried out in various ways. If the R2-SCH2CH2NH2 and the R3 are hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, benzyl or amino, the respective 4- (2-aminoethyl) thiomethylimid-azole compound of the formula II is treated with methyl isothiocyanate, the corresponding N-methyl-N '- (2- (5-R1-imidazolylmethylthio) ethyl) thioureas can be obtained. The reaction of the same 4- (2-aminoethyl) thio-methylimidazole compounds with N-cyano-N ', S-dimethylisothiourea gives the corresponding N-cyano-N'-
methyl-N"-(2-(5-R1-imidazolylmethylthio)äthyl)guanidine. Die Guanidin-Produkte können auch durch Reaktion des 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazols mit Dimethyl-N-cyanoimidodithiocarbonat und durch die darauffolgende s Reaktion des resultierenden N-Cyano-N'-(2-(5-R1-imid-azolylmethylthio)äthyl)-S-methylisothioharnstoffes mit Methylamin erhalten werden. Wenn als R2 methyl-N "- (2- (5-R1-imidazolylmethylthio) ethyl) guanidine. The guanidine products can also be obtained by reaction of 4- (2-aminoethyl) thiomethylimidazole with dimethyl-N-cyanoimidodithiocarbonate and the subsequent reaction of resulting N-cyano-N '- (2- (5-R1-imid-azolylmethylthio) ethyl) -S-methylisothiourea with methylamine. If as R2
-schach,nhc -chess, nhc
ncn nhch- ncn nhch-
verwendet wird, werden die Guanidin-Produkte bei Durchführung des beschriebenen Verfahrens direkt erhalten. is used, the guanidine products are obtained directly when carrying out the process described.
Wenn als R2 -SCH2CH2NH2 und als R3 -SR4 verwendet wird, wobei R4 die vorstehend definierte Bedeutung 20 hat, werden die Verbindungen der Formel II mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise mit Raney Nickel, behandelt, wobei die entsprechenden 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-imidazole mit Wasserstoff als R3 erhalten und darauffolgend wie oben beschrieben in die entsprechenden Guanidin- und 25 Thioharnstoffprodukte umgewandelt werden. Wenn als R2 If the R2-SCH2CH2NH2 and the R3 -SR4 used, where R4 has the meaning 20 defined above, the compounds of the formula II are treated with a reducing agent, for example Raney nickel, the corresponding 4- (2-aminoethyl) thiomethyl -imidazoles obtained with hydrogen as R3 and subsequently converted into the corresponding guanidine and 25 thiourea products as described above. If as R2
30 30th
-sch_ch0nhc 2 2 -sch_ch0nhc 2 2
ncn nhch. ncn no.
35 und als R3 -SR4 verwendet wird, wird das Guanidin-Pro-dukt direkt durch die Behandlung mit dem Reduktionsmittel erhalten. 35 and when R3 -SR4 is used, the guanidine product is obtained directly by the treatment with the reducing agent.
Wenn als R2 Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy und als R3 -SR4 verwendet wird, wobei 40 R4 die oben definierte Bedeutung hat, wird die -SR4-Gruppe der Verbindung der Formel II wie vorstehend beschrieben entfernt und die so erhaltenen Produkte werden mit Cy-steamin behandelt, wobei die 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-imidazol-Verbindungen mit Wasserstoff als R3 erhalten und 45 darauffolgend, wie beschrieben, in die entsprechenden Gua-nidin- und Thioharnstoffprodukte umgewandelt werden. If the R2 used is methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy and the R3 -SR4, where 40 R4 has the meaning defined above, the -SR4 group of the compound of the formula II removed as described above and the products thus obtained are treated with cyteamine, the 4- (2-aminoethyl) thiomethylimidazole compounds having hydrogen as R3 and 45 subsequently, as described, in the corresponding guanidine and Thiourea products are converted.
Wenn als R2 Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy und als R3 Wasserstoff verwendet wird, werden die Verbindungen der Formel II mit Cysteamin be-50 handelt, wobei die 4-(2-Aminoäthyl)thiomethylimidazole erhalten und, wie beschrieben, in die entsprechenden Guanidin- und Thioharnstoffprodukte umgewandelt werden. If methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy and R3 are used as hydrogen, the compounds of the formula II are treated with cysteamine, the 4- (2-aminoethyl ) thiomethylimidazoles obtained and, as described, converted into the corresponding guanidine and thiourea products.
Diese aus den Verbindungen der Formel II hergestellten Thioharnstoff- und Cyanoguanidin-Produkte sind in den ss USA-Patentschriften Nr. 3 950 333 und 3 950 353 beschrieben. These thiourea and cyanoguanidine products made from the compounds of Formula II are described in U.S. Patent Nos. 3,950,333 and 3,950,353.
In den nachfolgenden Beispielen werden Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens in ihren Einzelheiten beschrieben. Wenn nicht anders angedeutet, sind die 6o Temperaturen in Celsius-Graden (°C) angegeben. In the following examples, embodiments of the method according to the invention are described in detail. Unless otherwise indicated, the 6o temperatures are given in degrees Celsius (° C).
Beispiel 1 example 1
25,3 g (1,1 Mol) metallisches Natrium wurden in 21 Methanol gelöst. 278,3 g (1,0 Mol) 2-Methylpseudothioharn-65 stoffsulfat wurden eingegeben und die Mischung wurde während 0,5 Stunden umgerührt. 411 g(l,0Mol)Triphenyl ß-acetylvinylphosphoniumbromid wurden dann eingegeben und die so erhaltene Mischung wurde bei Rückfluss während 25.3 g (1.1 mol) of metallic sodium was dissolved in 21 methanol. 278.3 g (1.0 mole) of 2-methylpseudothiourea-65 sulfate was added and the mixture was stirred for 0.5 hours. 411 g (1.0 mol) of triphenyl β-acetylvinylphosphonium bromide were then added and the mixture thus obtained was refluxed for
18 Stunden erwärmt, dann abgekühlt, filtriert und das so erhaltene Filtergut wurde mit 200 ml Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat und die Äthanol-Waschflüssigkeit wurden kombiniert und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein brauner Rückstand zurückblieb. 500 ml Chloroform wurden in diesen Rückstand gegeben, die Mischung wurde während einiger Minuten umgerührt und dann filtriert. Das Filtergut wurde dreimal mit 150 ml Chloroform ausgewaschen und getrocknet, wobei 364 g (75%) [(2-Methylthio-5-methyl-imidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromid erhalten wurden. Heated for 18 hours, then cooled, filtered and the filter material thus obtained was washed out with 200 ml of ethanol. The filtrate and ethanol wash were combined and evaporated under reduced pressure leaving a brown residue. 500 ml of chloroform was added to this residue, the mixture was stirred for a few minutes and then filtered. The filter material was washed three times with 150 ml of chloroform and dried, yielding 364 g (75%) of [(2-methylthio-5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide.
12,23 g (0,13 Mol) Cysteamin wurden in 100 ml Methanol gelöst und 45,5 ml 25% Gew./Vol. Natriummeth-oxidlösung wurden eingegeben. Nach Umrühren bei Raumtemperatur während 10 Min. wurde Phosphoniumsalz im Festzustand eingegeben und die Mischung wurde während 20 Min. rückflussbehandelt. Die Lösung wurde dann mit einer das zweifache Lösungsvolumen betragenden Eiswassermenge verdünnt und darauffolgend umgerührt. Der ausgefällte Triphenylphosphinniederschlag wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, das Chloroformextrakt wurde getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei 19 g (86%) 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methyl-2-methylthio-imidazol in Form eines dickflüssigen Öles erhalten wurden. 12.23 g (0.13 mol) of cysteamine were dissolved in 100 ml of methanol and 45.5 ml of 25% w / v. Sodium methoxide solution was entered. After stirring at room temperature for 10 minutes, solid phosphonium salt was added and the mixture was refluxed for 20 minutes. The solution was then diluted with an amount of ice water twice the volume of the solution and then stirred. The precipitated triphenylphosphine precipitate was removed by filtration. The filtrate was extracted three times with 100 ml of chloroform, the chloroform extract was dried and then evaporated to dryness, 19 g (86%) of 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methyl-2-methylthio-imidazole in the form of a viscous liquid Oils have been obtained.
Die Behandlung des so erhaltenen 4-(2-Aminoäthyl)thio-methyl-5-methyl-2-methylthioimidazols mit Chlorwasserstoffsäure in Äthanol ergab die entsprechenden Dihydro-chloridsalze, Schmelzpunkt 165 °C (Äthanoläthylacetat). Treatment of the 4- (2-aminoethyl) thio-methyl-5-methyl-2-methylthioimidazole thus obtained with hydrochloric acid in ethanol gave the corresponding dihydrochloride salts, melting point 165 ° C. (ethanolethyl acetate).
Beispiel 2 Example 2
Eine Lösung von 48,3 g (0,1 Mol) [(5-Methyl-2-Methyl-thioimidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromidin 250 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur plötzlich in eine umgerührte Lösung von 35 ml 25% Natriummethoxid in Methanol in 250 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde während 20 Min. rückflussbehandelt und dann bis zur Hälfte seines Volumens konzentriert. Nach Verdünnung mit 900 ml Wasser wurde das Triphenylphosphin durch Filtrieren entfernt. Die wässerige Lösung wurde mit je 150 ml Benzol zweimal und dann mit je 250 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet (MgSO+) und zur Trockne eingedampft, wobei 13 g (76%) A solution of 48.3 g (0.1 mol) of [(5-methyl-2-methylthioimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromidine 250 ml of methanol was suddenly added to a stirred solution of 35 ml of 25% sodium methoxide in methanol at room temperature placed in 250 ml of methanol. The mixture was refluxed for 20 minutes and then concentrated to half its volume. After dilution with 900 ml of water, the triphenylphosphine was removed by filtration. The aqueous solution was extracted twice with 150 ml of benzene and then three times with 250 ml of chloroform. The chloroform extracts were dried (MgSO +) and evaporated to dryness, 13 g (76%)
4-Methoxymethyl-5-methyl-2-methylthioimidazol erhalten wurden. 4-methoxymethyl-5-methyl-2-methylthioimidazole were obtained.
Beispiel 3 Example 3
2,3 g (0,1 Mol) metallisches Natrium wurden in Äthanol gelöst und 9,5 g (0,1 Mol) Acetamidinhydrochlorid wurden unter Umrühren in die Lösung gegeben. Nach 10 Minuten wurden 41,1 g (0,1 Mol) Triphenyl ß-acetylvinylphos-phoniumbromid eingegeben und die Mischung wurde während 17 Stunden rückflussbehandelt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der erhaltene gelbbraune Feststoff wurde mit 300 ml Chloroform digeriert. 100 ml Äthylacetat wurden eingegeben, der Niederschlag wurde durch Filtrieren aufgefangen und mit 100 ml Aceton ausgewaschen, wobei 36 g (80%) [(2,5-Dimethyl-imidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromid erhalten wurden. 2.3 g (0.1 mol) of metallic sodium were dissolved in ethanol and 9.5 g (0.1 mol) of acetamidine hydrochloride were added to the solution with stirring. After 10 minutes, 41.1 g (0.1 mol) of triphenyl β-acetylvinylphosphonium bromide was added and the mixture was refluxed for 17 hours. The mixture was filtered, the filtrate evaporated to dryness, and the tan solid obtained was digested with 300 ml of chloroform. 100 ml of ethyl acetate was charged, the precipitate was collected by filtration and washed with 100 ml of acetone to give 36 g (80%) of [(2,5-dimethyl-imidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide.
Wenn in den Beispielen 1 und 2 statt [(2-Methylthio- If in Examples 1 and 2 instead of [(2-methylthio-
5-methylimidazolyl)-4-methyl)triphenylphosphonium-bromid eine äquivalente Menge von [(2,5-Dimethylimid-azolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromid verwendet wird, werden 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-2,5-dimethyl-imidazol bzw. 2,5-Dimethyl-4-methoxymethylimidazol erhalten. 5-methylimidazolyl) -4-methyl) triphenylphosphonium bromide an equivalent amount of [(2,5-dimethylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide is used, 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-2,5-dimethyl -imidazole or 2,5-dimethyl-4-methoxymethylimidazole obtained.
5 631167 5 631167
Beispiel 4 Example 4
(a) 1,62 g (0,1 Mol) Trichloroacetamidin wurden in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und 4,1 g (0,1 Mol) Triphenyl ß-acetylvinylphosphoniumbromid in 40 ml Dime- (a) 1.62 g (0.1 mol) of trichloroacetamidine were dissolved in 20 ml of dry dimethyl sulfoxide and 4.1 g (0.1 mol) of triphenyl β-acetylvinylphosphonium bromide in 40 ml of dimethyl
5 thylsulfoxid wurden in einer Dosis unter Umrühren eingegeben. Die exotherme Reaktionsmischung, die allmählich heller wurde, wurde während 10 Min. bei 100 °C erwärmt. 5 thylsulfoxide were added in one dose with stirring. The exothermic reaction mixture, which gradually became lighter, was heated at 100 ° C. for 10 minutes.
Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde [(5-Methyl-imidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromiderhal-io ten. After evaporation of the solvent, [(5-methyl-imidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromiderhal-io th.
Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird das Phosphoniumbromid unter Verwendung von Trichloracet-amidin wie folgt erhalten: According to a preferred method, the phosphonium bromide is obtained using trichloroacet-amidine as follows:
8,0 g (0,019 Mol) Triphenyl ß-acetylvinylphosphonium-i5 bromid wurden in der Kleinstmenge von etwa 100 ml trok-kenem Acetonitril gelöst und 4,0 g (0,25 Mol) Trichloroacetamidin wurden in einer Dosis eingegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur umgerührt und das kristallisierte Material filtriert, wobei [(2-Trichloromethyl-20 5-methylimidazolyl)-4-methyl)triphenylphosphonium-bromid erhalten wurde. 8.0 g (0.019 mol) of triphenyl β-acetylvinylphosphonium-i5 bromide were dissolved in the smallest amount of about 100 ml of dry acetonitrile and 4.0 g (0.25 mol) of trichloroacetamidine were added in one dose. The resulting mixture was stirred at room temperature and the crystallized material was filtered to obtain [(2-trichloromethyl-20 5-methylimidazolyl) -4-methyl) triphenylphosphonium bromide.
15,0 g (0,027 Mol) von diesem Phosphoniumsalz wurden in 150 ml Methanol gegeben und die resultierende Mischung wurde während drei Stunden rückfluss- oder rücklaufbehan-25 delt. Die Mischung wurde auf etwa 15 ml konzentriert und der Feststoff wurde herausfiltriert, wobei [(2-Methoxycarbo-nyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl)triphenylphosphonium-bromid erhalten wurde. 15.0 g (0.027 mol) of this phosphonium salt was placed in 150 ml of methanol and the resulting mixture was refluxed for three hours. The mixture was concentrated to about 15 ml and the solid was filtered out to give [(2-methoxycarbonyl-5-methylimidazolyl) -4-methyl) triphenylphosphonium bromide.
Das so erhaltene Phosphoniumsalz wurde bis zu seinem 30 Schmelzpunkt bei annähernd 170 °C erwärmt und bis zum Aufhören der Gasentwicklung bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlung wurde das Feststoffprodukt mit Chloroform zerrieben, wobei [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]tri-phenylphosphoniumbromid erhalten wurde. The phosphonium salt thus obtained was heated to its melting point at approximately 170 ° C. and kept at this temperature until gas evolution ceased. After cooling, the solid product was triturated with chloroform to give [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] tri-phenylphosphonium bromide.
35 36 g (0,01 Mol) Triphenyl ß-acetylvinylphosphonium-chloridund 16,1 g (0,1 Mol) Trichloracetamidin wurden in 200 ml Methanol während einer Stunde umgerührt. Die Lösung wurde bei Rückfluss erwärmt, abgekühlt und das Methanol wurden verdampft, wobei [(2-Methoxycarbonyl-40 5-methylimidazolyl)-4-methyl)triphenylphosphoniumchlorid erhalten wurde. Dieses Phosphoniumchloridsalz wurde bei 170 °C bis zum Aufhören der Gasentwicklung erwärmt, 35 36 g (0.01 mol) of triphenyl β-acetylvinylphosphonium chloride and 16.1 g (0.1 mol) of trichloroacetamidine were stirred in 200 ml of methanol for one hour. The solution was heated at reflux, cooled and the methanol was evaporated to give [(2-methoxycarbonyl-40 5-methylimidazolyl) -4-methyl) triphenylphosphonium chloride. This phosphonium chloride salt was heated at 170 ° C until gas evolution ceased,
dann abgekühlt und mit Chloroform zerrieben, wobei [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphonium-45 chlorid erhalten wurde. then cooled and triturated with chloroform to give [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium-45 chloride.
(b) 11,0 g (0,1 Mol) Formamidinsulfinsäure wurden in 250 ml trockenem Dimethylsulfoxid suspendiert und 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid wurden eingegeben. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurden 36,5 g (0,1 Mol) (b) 11.0 g (0.1 mol) of formamidine sulfinic acid was suspended in 250 ml of dry dimethyl sulfoxide and 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride was added. After the evolution of hydrogen ceased, 36.5 g (0.1 mol)
so Triphenyl ß-acetylvinylphosphoniumchlorid eingegeben und die Mischung wurde bei Umgebungs- oder Zimmertemperatur während einer Stunde umgerührt und dann während 10 Min. bei 100 °C erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Dimethylsulfoxid verdampft, der Rückstand wurde in 300 ml 551: 1 Chloroform-Methanol gelöst und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Chloroform-Aceton rekristallisiert, wobei 20 g (50%) bei 223-225 °C schmelzendes [(5-Methyl-imidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumchlorid erhalten 6o wurden. so triphenyl ß-acetylvinylphosphonium chloride entered and the mixture was stirred at ambient or room temperature for one hour and then heated at 100 ° C for 10 min. After cooling, the dimethyl sulfoxide was evaporated, the residue was dissolved in 300 ml of 551: 1 chloroform-methanol and the solution was filtered. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from chloroform-acetone to give 20 g (50%) melting at 223-225 ° C [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium chloride 6o.
Gemäss einem bevorzugten Verfahren werden [(5-Me-thylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumchloridund -bromid unter Verwendung von Formamidinsulfinsäure wie folgt erhalten: According to a preferred method, [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium chloride and bromide are obtained using formamidine sulfinic acid as follows:
65 3,65 g (0,01 Mol) Triphenyl ß-acetylvinylphosphonium-chlorid und 1,1g (0,01 Mol) Formamidinsulfinsäure wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. 2,14 g (0,01 Mol) 1,8-bis-(Dimethylamino)naphthalin («Protonschwamm») wurden 65 3.65 g (0.01 mol) of triphenyl β-acetylvinylphosphonium chloride and 1.1 g (0.01 mol) of formamidine sulfinic acid were dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide. 2.14 g (0.01 mol) of 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene ("proton sponge") were
631167 631167
eingegeben und die Mischung wurde bei 80 °C erwärmt. Nach Abkühlen, nach Verdampfen des Dimethylsulfoxids, Ausfällen der anorganischen Salze mit Chloroform, Filtrieren, Eindampfen zur Trockne und nach Rekristallisation des Rückstandes aus Chloroform-Aceton wurde eine quantitative Ausbeute von [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]tri-phenylphosphoniumchlorid erhalten. entered and the mixture was heated at 80 ° C. After cooling, after evaporation of the dimethyl sulfoxide, precipitation of the inorganic salts with chloroform, filtration, evaporation to dryness and after recrystallization of the residue from chloroform-acetone, a quantitative yield of [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] tri-phenylphosphonium chloride was obtained.
20,6 g (0,05 Mol) Triphenyl ß-acetylvinylphosphonium-bromid und 6,0 g (etwas mehr als 0,05 Mol) Formamidinsulfinsäure wurden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. 7,6 g (0,05 Mol) l,5-Diazabicyclo(5.4.0)undec-5-en (DBU) wurden unter Umrühren tropfenweise eingegeben. Die Mischung wurde während 20 Min. bei 80 °C gehalten, wobei das Dimethylsulfoxid verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgefangen, oder einverleibt, und anorganische Salze wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Chloroform-Aceton rekristallisiert, wobei eine 80% Ausbeute von [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]tri-phenylphosphoniumbromid erhalten wurde. 20.6 g (0.05 mol) of triphenyl β-acetylvinylphosphonium bromide and 6.0 g (slightly more than 0.05 mol) of formamidine sulfinic acid were dissolved in 100 ml of dimethyl sulfoxide. 7.6 g (0.05 mol) of 1,5-diazabicyclo (5.4.0) undec-5-ene (DBU) were added dropwise with stirring. The mixture was kept at 80 ° C. for 20 minutes, during which the dimethyl sulfoxide was evaporated. The residue was collected in chloroform or incorporated and inorganic salts were removed by filtration. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from chloroform-acetone to give an 80% yield of [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] tri-phenylphosphonium bromide.
In eine Lösung von 39,3 g (0,1 Mol) von [(5-Methylimid-azolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumchlorid in 200 ml Methanol wurden 22 ml 25% Natriummethoxid in Methanol eingegeben und die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde rückflussbehandelt. Nach Abkühlung wurde die Lösung mit einer das dreifache Lösungsvolumen betragenden Wassermenge verdünnt und zwecks Entfernung von Triphenylphosphin filtriert. Das Filtrat wurde mit je 125 ml Chloroform vierfach extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und zur Trockne eingedampft, wobei eine 80% Ausbeute von 10,1 g 4-Methoxymethyl-5-me-thylimidazol erhalten und gemäss Beispiel 1 in das bei 150 °C schmelzende entsprechende Hydrochloridsalz konvertiert wurde. To a solution of 39.3 g (0.1 mol) of [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium chloride in 200 ml of methanol was charged 22 ml of 25% sodium methoxide in methanol and the reaction mixture was refluxed for one hour . After cooling, the solution was diluted with three times the volume of water and filtered to remove triphenylphosphine. The filtrate was extracted four times with 125 ml of chloroform, the extracts were dried (MgS04) and evaporated to dryness, giving an 80% yield of 10.1 g of 4-methoxymethyl-5-methylimidazole and according to Example 1 in the 150 ° C melting corresponding hydrochloride salt was converted.
Beispiel 5 Example 5
4,11 g (0,01 Mol) Triphenyl ß-acetylvinylphosphonium-bromid wurden in eine umgerührte Suspension von 1,1g (0,01 Mol) Formamidinsulfinsäure in 20 ml 0,25 g Natriumhydrid enthaltendem Dimethylsulfoxid gegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während einer Stunde und dann bei 80 °C während einer weiteren Stunde umgerührt. Eine Lösung von 0,99 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes von Cysteamin, das durch Eingabe von zwei äquivalenten Mengen von Natriummethoxid in Cysteamindihydrochlorid erhalten wurde, in 10 ml Methanol wurde eingegeben und die resultierende Mischung wurde während 4 Stunden bei 70-80 °C erwärmt. Die Mischung wurde dann mit einer das zweifache Mischungsvolumen betragenden Wassermenge verdünnt und das Triphenylphosphin wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit 100 ml Toluol und mit zweimal 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden kombiniert, getrocknet (MgS04) und zur Trockne eingedampft, wobei 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methyl-imidazol erhalten wurde. 4.11 g (0.01 mol) of triphenyl β-acetylvinylphosphonium bromide were placed in a stirred suspension of 1.1 g (0.01 mol) of formamidine sulfinic acid in 20 ml of dimethyl sulfoxide containing 0.25 g of sodium hydride. The mixture was stirred at room temperature for one hour and then at 80 ° C for another hour. A solution of 0.99 g (0.01 mol) of the sodium salt of cysteamine, which was obtained by adding two equivalent amounts of sodium methoxide in cysteamine dihydrochloride, in 10 ml of methanol was added and the resulting mixture was stirred at 70-80 for 4 hours ° C warmed. The mixture was then diluted with an amount of water twice the mixing volume and the triphenylphosphine was removed by filtration. The filtrate was extracted with 100 ml of toluene and twice with 100 ml of chloroform. The chloroform extracts were combined, dried (MgS04) and evaporated to dryness to give 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methyl-imidazole.
Vorzugsweise wird die vorstehend beschriebene Reaktion von Triphenyl ß-acetylvinylphosphoniumbromid mit Formamidinsulfinsäure unter Verwendung gemäss Beispiel 4(b) von l,8-bis-(Dimethylamino)naphthalinoder 1,5-Diaza-bicyclo(5.4.0)undec-5-en durchgeführt. Preferably, the above-described reaction of triphenyl β-acetylvinylphosphonium bromide with formamidinesulfinic acid is carried out using, according to Example 4 (b), 1,8-bis- (dimethylamino) naphthalene or 1,5-diazabicyclo (5.4.0) undec-5-ene .
Beispiel 6 Example 6
Wenn eine äquivalente Menge von Triphenyl ß-äthylcar-bonylvinylphosphoniumbromid oder Triphenyl ß-isopropyl-carbonylvinylphosphoniumbromid gemäss Beispiel 4 mit Formamidinsulfinsäure in Reaktion gebracht wird, werden [(5-Äthylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphonium-bromid bzw. [(5-Isopropylimidazolyl)-4-methyl]triphenyl-phosphoniumbromid erhalten. If an equivalent amount of triphenyl ß-äthylcar-bonylvinylphosphoniumbromid or triphenyl ß-isopropyl-carbonylvinylphosphonium bromide according to Example 4 is reacted with formamidinesulfinic acid, [(5-ethylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium-bromyl or respectively ((5 ) -4-methyl] triphenyl-phosphonium bromide obtained.
Wenn [(5-Äthylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos-phoniumbromid und [(5-Isopropylimidazolyl)-4-methyl]tri-phenylphosphoniumbromid auf die oben beschriebene Weise in Gegenwart von Natriummethoxid oder Natriumhydrid 5 mit Cysteamin in Reaktion gebracht werden, werden 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-äthylimidazol bzw. 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-isopropylimidazol erhalten. When [(5-ethylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphos-phonium bromide and [(5-isopropylimidazolyl) -4-methyl] tri-phenylphosphonium bromide are reacted with cysteamine in the manner described above in the presence of sodium methoxide or sodium hydride 5 4- (2-Aminoethyl) thiomethyl-5-ethylimidazole or 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-isopropylimidazole obtained.
Auf ähnliche Weise wird in anderen beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens die Tri-lo phenylphosphoniumgruppe vom [(5-Äthylimidazolyl)-4-me-thyl]triphenylphosphoniumbromid und [(5-Isopropylimid-azolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromid durch Reaktion mit anderen Nucleophilen ersetzt. Similarly, in other described embodiments of the method of the invention, the tri-phenylphosphonium group of [(5-ethylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide and [(5-isopropylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide is reacted with others Nucleophiles replaced.
15 Beispiel 7 15 Example 7
Wenn[(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos-phoniumbromid gemäss Beispiel 4(b) mit Natriumäthoxid in Äthanol, Natrium n-propoxid in n-Propanol oder mit Natrium t-butoxid in t-Butanol in Reaktion gebracht wird, wer-20 den folgende Imidazolverbindungen erhalten: If [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide according to Example 4 (b) is reacted with sodium ethoxide in ethanol, sodium n-propoxide in n-propanol or with sodium t-butoxide in t-butanol, who -20 receive the following imidazole compounds:
4-Äthoxymethyl-5-methylimidazol 4-ethoxymethyl-5-methylimidazole
5-Methyl-4-n-propoxymethylimidazol 4-t-Butoxymethyl-5-methylimidazol. 5-methyl-4-n-propoxymethylimidazole 4-t-butoxymethyl-5-methylimidazole.
25 25th
Beispiel 8 Example 8
Wenn im Verfahren des Beispiels 1 statt 2-Methyl-pseudothioharnstoffsulfat ein 2-substituiertes Pseudothio-harnstoffsalz wie 30 2-Äthylpseudothioharnstoff 2-Butylpseudothioharnstoff 2-Benzylpseudothioharnstoff 2-Phenylpseudothioharnstoff 2-(4-Chlorobenzyl)pseudothioharnstoff 35 verwendet wird, werden die folgenden Triphenylphos-phomumbromidverbindungen erhalten: [(2-Äthylthio-5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos- If, instead of 2-methyl-pseudothiourea sulfate, a 2-substituted pseudothio-urea salt such as 30 2-ethyl-pseudothiourea 2-butyl-pseudothiourea 2-benzylpseudothiourea 2-phenylpseudothiourea 2- (4-chlorobenzyl) the following triphenylophene is used in the process of Example 1 instead of 2-methyl pseudothiourea salt such as 30 Phomum bromide compounds obtained: [(2-ethylthio-5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphos-
phoniumbromid [(2-Butylthio-5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos-40 phoniumbromid [(2-Benzylthio-5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos- phonium bromide [(2-butylthio-5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphos-40 phonium bromide [(2-benzylthio-5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphos-
phoniumbromid [(5-Methyl-2-phenylthioimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos-phoniumbromid 45 [(2-(4-Chlorobenzyl)thio-5-methylimidazolyl)-4-methyl]tri-phenylphosphoniumbromid. phonium bromide [(5-methyl-2-phenylthioimidazolyl) -4-methyl] triphenylphos-phonium bromide 45 [(2- (4-chlorobenzyl) thio-5-methylimidazolyl) -4-methyl] tri-phenylphosphonium bromide.
Wenn ein vorstehend angeführtes Triphenylphos-phoniumbromid gemäss Beispiel 1 mit Cysteamin in Reaktion gebracht wird, werden die folgenden Imidazol-50 Verbindungen erhalten: 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-2-äthylthio-5-methyIimidazol 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-2-butylthio-5-methylimidazol 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-2-benzylthio-5-methylimidazol 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methyl-2-phenylthioimidazol 55 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-2-(4-chlorobenzyl)thio-5-me-thylimidazol. If a triphenylphosphonium bromide mentioned above is reacted with cysteamine according to Example 1, the following imidazole-50 compounds are obtained: 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-2-ethylthio-5-methylimidazole 4- (2-aminoethyl) thiomethyl -2-butylthio-5-methylimidazole 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-2-benzylthio-5-methylimidazole 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methyl-2-phenylthioimidazole 55 4- (2-aminoethyl) thiomethyl 2- (4-chlorobenzyl) thio-5-methylimidazole.
Beispiel 9 Example 9
Wenn im Verfahren des Beispiels 3 statt Acetamidin-hydrochlorid ein Salz eines substituierten Amidins wie 60 Guanidin Propionamidin Valeramidin If, in the process of Example 3, instead of acetamidine hydrochloride, a salt of a substituted amidine such as 60 guanidine propionamidine valeramidine
2,2,2-Trifluoroacetamidin 2-Phenylacetamidin 65 verwendet wird, werden folgende Triphenylphosphonium-bromide erhalten: 2,2,2-trifluoroacetamidine 2-phenylacetamidine 65 is used, the following triphenylphosphonium bromides are obtained:
[(2-Amino-5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos-phoniumbromid [(2-Amino-5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide
[(2-Äthyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphospho-niumbromid [(2-ethyl-5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide
[(2-Butyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos- [(2-butyl-5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphos-
phoniumbromid [(5-Methyl-2-trifluoromethylimidazolyl)-4-methyl]triphenyl- phonium bromide [(5-methyl-2-trifluoromethylimidazolyl) -4-methyl] triphenyl-
phosphoniumbromid [(2-Benzyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos-phoniumbromid. phosphonium bromide [(2-benzyl-5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide.
Wenn ein vorstehend angeführtes Triphenylphos-phoniumbromid gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 mit Cysteamin in Reaktion gebracht wird, werden die folgenden Imidazolverbindungen erhalten: 2-Amino-4-(2-aminoäthyl)thiomethyl-5-methylimidazol 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-2-äthyl-5-methylimidazol 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-2-butyl-5-methylimidazol 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methyl-2-trifluoromethyl-imidazol When a triphenylphosphonium bromide mentioned above is reacted with cysteamine according to the procedure of Example 1, the following imidazole compounds are obtained: 2-amino-4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methylimidazole 4- (2-aminoethyl) thiomethyl -2-ethyl-5-methylimidazole 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-2-butyl-5-methylimidazole 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methyl-2-trifluoromethyl-imidazole
4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-2-benzyl-5-methylimidazol. 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-2-benzyl-5-methylimidazole.
Beispiel 10 Example 10
In eine Lösung von 9,25 g (0,1 Mol) ß-Chloroallylalko-hol in 100 ml Benzol wurde eine äquivalente Menge einer wässerigen Lösung von Chromsäure-Schwefelsäure (Reagens von Jones) gegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während einer Stunde umgerührt. Nach Filtrieren wurden die Schichten getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser ausgewaschen. 26,2 g (0,1 Mol) Triphenylphosphin wurden in die Benzollösung gegeben und die Lösung wurde zwecks Rückflussbehandlung erwärmt. Der bei Abkühlung erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, wobei ß-Formylvinyl-phosphoniumchlorid erhalten wurde. In a solution of 9.25 g (0.1 mol) of β-chloroallyl alcohol in 100 ml of benzene, an equivalent amount of an aqueous solution of chromic acid-sulfuric acid (Jones reagent) was added, and the mixture was stirred at room temperature for one hour . After filtering, the layers were separated and the organic phase was washed out with water. 26.2 g (0.1 mol) of triphenylphosphine was added to the benzene solution and the solution was heated for reflux treatment. The precipitate obtained on cooling was collected by filtration and dried to give β-formyl vinyl phosphonium chloride.
Wenn eine äquivalente Menge von ß-Formylvinylphos-phoniumchlorid gemäss dem Verfahren des Beispiels 4 mit Formamidinsulfinsäure in Reaktion gebracht wird, wird (Imidazolyl-4-methyl)triphenylphosphoniumchlorid erhalten. When an equivalent amount of β-formylvinylphosphonium chloride is reacted with formamidine sulfinic acid according to the procedure of Example 4, (imidazolyl-4-methyl) triphenylphosphonium chloride is obtained.
Wenn(Imidazolyl-4-methyl)triphenylphosphonium-chlorid wie oben beschrieben in Gegenwart von Natriummethoxid oder Natriumhydrid mit Cysteamin in Reaktion gebracht wird, wird 4-(2-Aminoäthyl)thiomethylimidazol erhalten. When (imidazolyl-4-methyl) triphenylphosphonium chloride is reacted with cysteamine as described above in the presence of sodium methoxide or sodium hydride, 4- (2-aminoethyl) thiomethylimidazole is obtained.
Auf ähnliche Weise wird in anderen beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens die Tri-phenylphosphoniumgruppe vom (Imidazolyl-4-methyl)tri-phenylphosphoniumchlorid durch Reaktion mit anderen Nucleophilen ersetzt. Similarly, in other described embodiments of the method according to the invention, the tri-phenylphosphonium group of (imidazolyl-4-methyl) tri-phenylphosphonium chloride is replaced by reaction with other nucleophiles.
Beispiel 11 Example 11
20,2 g (0,1 Mol) Tri-n-butylphosphin wurden in eine Lösung von 10,4 g (0,1 Mol) Chlorovinylmethylketon in 250 ml Benzol gegeben und die Mischung wurde während einer Stunde rückflussbehandelt. Die Mischung wurde abgekühlt, der Niederschlag wurde durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, wobei Tri-n-butyl ß-acetylvinylphosphonium-chlorid erhalten wurde. 20.2 g (0.1 mol) of tri-n-butylphosphine was placed in a solution of 10.4 g (0.1 mol) of chlorovinyl methyl ketone in 250 ml of benzene and the mixture was refluxed for one hour. The mixture was cooled, the precipitate was collected by filtration and dried to give tri-n-butyl β-acetylvinylphosphonium chloride.
Triäthyl ß-acetylvinylphosphoniumchlorid wurde wie vorstehend beschrieben jedoch unter Verwendung von Tri-athylphosphin statt Tri-n-butylphosphin erhalten. Triethyl β-acetylvinylphosphonium chloride was obtained as described above but using tri-ethylphosphine instead of tri-n-butylphosphine.
Wenn eine äquivalente Menge von Tri-n-butyl ß-acetyl-vinylphosphoniumchlorid oder Triäthyl ß-acetylvinylphos-phoniumchlorid gemäss dem Verfahren des Beispiels 4 mit Formamidinsulfinsäure in Reaktion gebracht wird, werden [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]tri-n-butylphosphonium-chlorid bzw. [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]triäthylphos-phoniumchlorid erhalten. When an equivalent amount of tri-n-butyl β-acetyl-vinylphosphonium chloride or triethyl β-acetylvinylphosphonium chloride is reacted with formamidine sulfinic acid according to the procedure of Example 4, [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] tri-n -butylphosphonium chloride or [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] triethylphosphonium chloride obtained.
Wenn [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]tri-n-butylphos-phoniumchlorid oder [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]tri-äthylphosphoniumchlorid wie vorstehend beschrieben in If [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] tri-n-butylphos-phonium chloride or [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] tri-ethylphosphonium chloride as described above in
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Gegenwart von Natriummethoxid oder von Natriumhydrid mit Cysteamin in Reaktion gebracht wird, wird 4-(2-Amino-äthyl)thiomethyl-5-methylimidazol erhalten. If sodium methoxide or sodium hydride is reacted with cysteamine, 4- (2-amino-ethyl) thiomethyl-5-methylimidazole is obtained.
s Beispiel 12 s Example 12
0,39 g (0,01 Mol) Natriumamid wurden in 40 ml flüssigem Ammoniak gelöst und 4,11 g (0,01 Mol) [(5-Methyl-imidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromid wurden eingegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei — 40 °C io während einer Stunde umgerührt und dann mit Verdampfung des Ammoniaks allmählich auf Zimmertemperatur erwärmen lassen. Das Triphenylphosphin wurde aus dem Rückstand mit Benzol extrahiert und die verbleibenden Feststoffe wurden in Wasser aufgenommen und mit Chloro-i5 form extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei eine 70% Ausbeute von 4-Amino-methyl-5-methylimidazol erhalten wurde. Dieses Amin wurde mit einem molaren Äquivalent von Cysteamin in Essigsäure rückfluss- sowie mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, 20 wobei 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methylimidazoldi-hydrochlorid erhalten wurde. 0.39 g (0.01 mol) of sodium amide was dissolved in 40 ml of liquid ammonia, and 4.11 g (0.01 mol) of [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium bromide were added. The suspension obtained was stirred at −40 ° C. for 1 hour and then allowed to warm up gradually to room temperature with evaporation of the ammonia. The triphenylphosphine was extracted from the residue with benzene and the remaining solids were taken up in water and extracted with chloro-i5 form. The chloroform extracts were dried and evaporated to give a 70% yield of 4-amino-methyl-5-methylimidazole. This amine was refluxed with a molar equivalent of cysteamine in acetic acid and hydrochloric acid, 20 to give 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methylimidazole dihydrochloride.
Beispiel 13 Example 13
4,83 g (0,01 Mol) f(5-Methyl-2-methylthioimidazolyl)-25 4-methyl]triphenylphosphoniumbromid wurden in 20 ml Pi-peridin bei Zimmertemperatur während 30 Minuten umgerührt, dann während einer Stunde rückflussbehandelt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft und an einer Silicagelkolonne unter Ver-30 wendung von Chloroform/Methanol als Eluant chromato-graphiert, wobei 5-Methyl-2-methylthio-4-piperidinomethyl-imidazol erhalten wurde. Nach Behandlung mit Chlorwas-serstofFsäure und darauffolgender Rückflussbehandlung des resultierenden Dihydrochloridsalzes mit einem molaren 35 Äquivalent von Cysteamin in Essigsäure wurde 4-(2-Amino-äthyl)thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimidazoldihydro-chlorid erhalten. 4.83 g (0.01 mol) of f (5-methyl-2-methylthioimidazolyl) -25 4-methyl] triphenylphosphonium bromide was stirred in 20 ml of piperidine at room temperature for 30 minutes, then refluxed for one hour, cooled and filtered . The filtrate was evaporated under reduced pressure and chromatographed on a silica gel column using chloroform / methanol as an eluant to give 5-methyl-2-methylthio-4-piperidinomethyl-imidazole. After treatment with hydrochloric acid and subsequent reflux treatment of the resulting dihydrochloride salt with a molar equivalent of 35 cysteamine in acetic acid, 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimidazole dihydrochloride was obtained.
Gemäss dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Pyrrolidin statt Piperidin, wurde 5-Methyl-40 2-methylthio-4-pyrrolidinomethylimidazol erhalten. According to the same procedure, but using pyrrolidine instead of piperidine, 5-methyl-40 2-methylthio-4-pyrrolidinomethylimidazole was obtained.
Auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von Mor-pholin statt Piperidin, wurde 5-Methyl-2-methylthio-4-mor-pholinomethylimidazol erhalten. In a similar manner, but using morpholine instead of piperidine, 5-methyl-2-methylthio-4-morpholinomethylimidazole was obtained.
Die Umwandlung dieser Pyrrolidin- und Morpholin-45 Verbindungen in die entsprechenden Dihydrochloridsalze und die Behandlung mit Cysteamin in Essigsäure ergibt 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimid-azoldihydrochlorid. Conversion of these pyrrolidine and morpholine 45 compounds to the corresponding dihydrochloride salts and treatment with cysteamine in acetic acid gives 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimide-azole dihydrochloride.
Beispiel 14 Example 14
so 0,5 g (0,01 Mol) Dimethylamin wurden in 35 ml Tetra-hydrofuran gelöst, dann umgerührt und in einem Eisbad unter tropfenweiser Eingabe von 5 ml (0,01 Mol) 2M Butyl-lithium in Hexan und unter Umrühren abgekühlt. Nach Umrühren der Mischung in der Kälte während 15 Min. wur-55 den 3,93 g (0,01 Mol) [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]thio-phenylphosphoniumchlorid eingegeben und die Lösung wurde auf Zimmertemperatur erwärmen lassen. Nach Umrühren während zwei Stunden bei Zimmertemperatur wurden die Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 50 ml 60 Wasser behandelt, wobei nach Filtrieren Diphenylphosphin erhalten wurde. Das wässerige Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei 4-(N,N-Di-methylaminomethyl)-5-methylimidazol erhalten wurde. Dieses Amin wurde dann mit einem molaren Äquivalent von 65 Cysteamin in Essigsäure rückflussbehandelt sowie mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei 4-(2-Amino-äthyl)thiomethyl-5-methylimidazoldihydrochlorid erhalten wurde. 0.5 g (0.01 mol) of dimethylamine were dissolved in 35 ml of tetra-hydrofuran, then stirred and cooled in an ice bath with the dropwise addition of 5 ml (0.01 mol) of 2M butyl-lithium in hexane and with stirring. After stirring the mixture in the cold for 15 min, 3.93 g (0.01 mol) of [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] thiophenylphosphonium chloride was added and the solution was allowed to warm to room temperature. After stirring at room temperature for two hours, the solvents were evaporated and the residue was treated with 50 ml of 60 water to give diphenylphosphine after filtering. The aqueous filtrate was extracted with chloroform, dried and evaporated to give 4- (N, N-dimethylaminomethyl) -5-methylimidazole. This amine was then refluxed with a molar equivalent of 65 cysteamine in acetic acid and treated with hydrochloric acid to give 4- (2-amino-ethyl) thiomethyl-5-methylimidazole dihydrochloride.
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Gemäss dem gleichen Verfahren, wobei jedoch statt Di-methylamin Methylamin verwendet wurde, wurde 4-(N-Me-thylaminomethyl)-5-methylimidazol erhalten. Auf die gleiche Weise jedoch unter Verwendung von Butylamin und Dibutylamin wurde 4-(N-Butylaminomethyl)-5-methyl-imidazol bzw. 4-(N,N-Dibutylaminomethyl)-5-methylimid-azol erhalten. Nach Rückflussbehandlung dieser Zwischenprodukte mit Cysteamin gemäss dem vorstehenden Verfahren sowie nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure wurde 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methylimidazoldihydro-chlorid erhalten. According to the same method, but using methylamine instead of dimethylamine, 4- (N-methylaminomethyl) -5-methylimidazole was obtained. In the same way but using butylamine and dibutylamine, 4- (N-butylaminomethyl) -5-methyl-imidazole and 4- (N, N-dibutylaminomethyl) -5-methylimide-azole were obtained, respectively. After refluxing these intermediates with cysteamine according to the above procedure and after treatment with hydrochloric acid, 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methylimidazole dihydrochloride was obtained.
Beispiel 15 Example 15
1,58 g (0,01 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-mercapto-äthylguanidin wurden in 15 ml Methanol gelöst und 2,3 ml Natriummethoxid in Methanol wurden eingegeben. Nach Umrühren bei Zimmertemperatur während 5 Min., wurde eine Suspension von 3,93 g [(5-Methylimidazolyl)-4-me-thyl]triphenylphosphoniumchlorid in 10 ml Methanol eingegeben. Die Lösung wurde unter Erwärmung rückflussbehandelt. Eine gleiche Menge von Wasser wurde eingegeben und der grösste Teil des Methanols wurde durch Verdampfen entfernt, wobei nach Filtrieren und nach Auswaschen mit Wasser Triphenylphosphin erhalten wurde. Das Filtrat wurde mit amorpher Kohle behandelt, filtriert und konzentriert, wobei nach Filtrieren N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)äthyl]guanidin erhalten wurde. 1.58 g (0.01 mol) of N-cyano-N'-methyl-N "-mercapto-ethylguanidine were dissolved in 15 ml of methanol and 2.3 ml of sodium methoxide in methanol were added. After stirring at room temperature for 5 min. , a suspension of 3.93 g of [(5-methylimidazolyl) -4-methyl] triphenylphosphonium chloride in 10 ml of methanol was added, the solution was refluxed with heating, an equal amount of water was added, and most of the methanol was removed by evaporation to give triphenylphosphine after filtering and washing with water. The filtrate was treated with amorphous carbon, filtered and concentrated to give N-cyano-N'-methyl-N "- [2- (5-methyl -4-imidazolylmethylthio) ethyl] guanidine was obtained.
Beispiel 16 Example 16
Eine Mischung von 6,6 g (0,03 Mol) 4-(2-Amino-äthyl)thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimidazol und 6,6 g 50: 50 Nickel-Aluminium Legierung in 50 ml Ameisensäure wurde während 3 Stunden rückflussbehandelt. Die Metalle wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit Wasserstoffsulfid gesättigt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasserstoffchlorid gesättigt. Bei Eingabe von Äthylacetat wurde 4-(2-Amino-äthyl)thiomethyl-5-methylimidazol in Form des Dihydro-chloridsalzes ausgefällt. A mixture of 6.6 g (0.03 mol) of 4- (2-amino-ethyl) thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimidazole and 6.6 g of 50:50 nickel-aluminum alloy in 50 ml of formic acid was added for 3 Refluxed for hours. The metals were removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethanol and the solution was saturated with hydrogen sulfide and filtered. The filtrate was saturated with hydrogen chloride. When ethyl acetate was added, 4- (2-amino-ethyl) thiomethyl-5-methylimidazole was precipitated in the form of the dihydrochloride salt.
Auf ähnliche Weise wird die 2-substituierte Thiogruppe von den anderen Imidazolverbindungen entfernt, in welchen R3 eine vorstehend angeführte substituierte Thiogruppe bedeutet. Similarly, the 2-substituted thio group is removed from the other imidazole compounds in which R3 represents a substituted thio group mentioned above.
7,75 g Kaliumcarbonat wurden in eine Lösung von 14,6 g 4-(2-Aminoäthyl)thimethyl-5-methylimidazoldihydro-chlorid in 120 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde während 15 Min. bei Zimmertemperatur gehalten und 5,15 g Methylisothiocyanat wurden eingegeben. Nach Erwärmung unter Rückflussbehandlung während 0,5 Stunden wurde die Lösung langsam auf 5 °C abgekühlt. Das Produkt wurde aufgefangen und aus Wasser rekristallisiert, wobei bei 150-152 °C schmelzendes N-Methyl-N'-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)äthyl]thioharnstoff erhalten wurde. 7.75 g of potassium carbonate was placed in a solution of 14.6 g of 4- (2-aminoethyl) thimethyl-5-methylimidazole dihydrochloride in 120 ml of water. The solution was kept at room temperature for 15 minutes and 5.15 g of methyl isothiocyanate was added. After heating under reflux for 0.5 hours, the solution was slowly cooled to 5 ° C. The product was collected and recrystallized from water to give N-methyl-N '- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyl] thiourea melting at 150-152 ° C.
Beispiel 17 Example 17
13,46 g (0,078 Mol) 4-Methoxymethyl-5-methyl-2-methylthioimidazol und etwa 25 g Raney-Nickel wurden in 400 ml Äthanol gegeben und die Mischung wurde während 3 Stunden rückflussbehandelt. Die Mischung wurde dann filtriert und das Filtergut wurde mit 25 ml Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert und Wasserstoffsulfidgas wurde während 10 13.46 g (0.078 mol) of 4-methoxymethyl-5-methyl-2-methylthioimidazole and about 25 g of Raney nickel were placed in 400 ml of ethanol and the mixture was refluxed for 3 hours. The mixture was then filtered and the filter material was washed out with 25 ml of ethanol. The filtrate and the washing liquid were combined and hydrogen sulfide gas was bubbled during 10
Min. durch die Lösung geführt. Die Mischimg wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 8,63 g (88%) 4-Methoxymethyl-5-methylimidazol erhalten wurden. Min. Through the solution. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness to give 8.63 g (88%) of 4-methoxymethyl-5-methylimidazole.
Das so erhaltene 4-Methoxymethyl-5-methylimidazol wurde, wie vorstehend beschrieben, zum entsprechenden Hydrochloridsalz umgewandelt. The 4-methoxymethyl-5-methylimidazole thus obtained was converted to the corresponding hydrochloride salt as described above.
4,9 g (0,03 Mol) 4-Methoxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid und 3,4 g (0,03 Mol) Cysteaminhydrochlorid wurden in der Mindestmenge von Essigsäure gelöst und die Mischling wurde während 18 Stunden rückflussbehandelt. Nach Abkühlung in einem Eisbad wurde die Mischung filtriert, wobei 5,8 g (80%) 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methylimidazoldihydrochloridsalz erhalten wurden. 4.9 g (0.03 mol) of 4-methoxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride and 3.4 g (0.03 mol) of cysteamine hydrochloride were dissolved in the minimum amount of acetic acid and the hybrid was refluxed for 18 hours. After cooling in an ice bath, the mixture was filtered to give 5.8 g (80%) of 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methylimidazole dihydrochloride salt.
Auf ähnliche Weise können die anderen vorstehend angeführten Imidazole, in welchen R2 eine Alkoxygruppe und R3 eine substituierte Thiogruppe ist, mit Raney-Nickel in Reaktion gebracht und das erhaltene Produkt mit Cysteamin in Essigsäure behandelt werden, wobei die entsprechenden 4-(2-Aminoäthyl)thiomethylimidazole erhalten werden. Similarly, the other imidazoles listed above, in which R2 is an alkoxy group and R3 is a substituted thio group, can be reacted with Raney nickel and the product obtained can be treated with cysteamine in acetic acid, the corresponding 4- (2-aminoethyl) thiomethylimidazoles can be obtained.
(a) Eine Lösung von 17 g 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methylimidazol und 11g N-Cyano-N',S-dimethylisothio-harnstoffin 500 ml Acetonitril wurde während 24 Stunden rückflussbehandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde an einer Silicagelkolonne mit Acetonitril als Eluant chromatographiert. Das erhaltene Produkt wurde aus Acetonitril-Äther rekristallisiert, wobei bei 141-142 °C schmelzendes N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(5-me-thyl-4-imidazolylmethylthio)äthyl]guanidin erhalten wurde. (a) A solution of 17 g of 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methylimidazole and 11 g of N-cyano-N ', S-dimethylisothio-urea in 500 ml of acetonitrile was refluxed for 24 hours. The mixture was concentrated and the residue was chromatographed on a silica gel column using acetonitrile as the eluant. The product obtained was recrystallized from acetonitrile ether to give N-cyano-N'-methyl-N "- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyl] guanidine melting at 141-142 ° C.
(b) Eine Lösung von 23,4 g 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methylimidazol in Äthanol wurde unter langsamem Umrühren bei Zimmertemperatur langsam in eine Lösung von 20,0 g Dimethyl-N-cyanoimidodithiocarbonat in Äthanol gegeben. Nach Filtrieren wurde bei 148-150 °C schmelzender N-Cyano-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethyl-thio)äthyl]-S-methylisothioharnstoff erhalten. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, die Mischung wurde mit kaltem Wasser zerrieben, der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren aufgefangen und aus Isopro-panol-Äther zweifach rekristallisiert, wobei ein bei 148-150 °C schmelzendes Produkt erhalten wurde. (b) A solution of 23.4 g of 4- (2-aminoethyl) thiomethyl-5-methylimidazole in ethanol was slowly added to a solution of 20.0 g of dimethyl-N-cyanoimidodithiocarbonate in ethanol with slow stirring at room temperature. After filtering, N-cyano-N '- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyl] -S-methylisothiourea melting at 148-150 ° C. was obtained. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the mixture was triturated with cold water, the resulting solid was collected by filtration and recrystallized twice from isopropanol ether to give a product melting at 148-150 ° C.
Eine Lösung von 75 ml 33% Methylamin in Äthanol wurde in eine Lösung von 10,1 g von N-Cyano-N'-[2-(5-me-thyl-4-imidazolyhnethylthio)äthylj-S-methylisothioharnstoff in 30 ml Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 2,5 Stunden stehengelassen. Nach Konzentration unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Isopropanol-Petroläther zweimal rekristallisiert, wobei bei 141-143 °C schmelzendes N-Cyano-N'-me-thyl-N"-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)äthyl]guanidin erhalten wurde. A solution of 75 ml of 33% methylamine in ethanol was dissolved in a solution of 10.1 g of N-cyano-N '- [2- (5-methyl-4-imidazolyethylnthio) ethylj-S-methylisothiourea in 30 ml of ethanol given. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 2.5 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized twice from isopropanol-petroleum ether, N-cyano-N'-methyl-N "- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyl] melting at 141-143 ° C. ] guanidine was obtained.
Beispiel 18 Example 18
Wenn im Verfahren des Beispiels 15 statt der Phospho-niumverbindung[(2-Methylthio-5-methylimidazolyl)-4-me-thyljtriphenylphosphoniumbromid verwendet wird, wird N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(2-methylthio-5-methyl-4-imid-azolylmethylthio)äthyl]guanidin erhalten. Die 2-Methylthio-gruppe wird durch Rückflussbehandlung der Verbindung und einer 50 : 50 Nickel-Aluminium-Legierung in Ameisensäure sowie durch Behandlung gemäss dem Verfahren des Beispiels 16 entfernt, wobei N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)äthyl]guanidin erhalten wird. If, instead of the phosphonium compound, [(2-methylthio-5-methylimidazolyl) -4-methyl-triphenylphosphonium bromide is used in the process of Example 15, N-cyano-N'-methyl-N "- [2- (2-methylthio -5-methyl-4-imid-azolylmethylthio) ethyl] guanidine The 2-methylthio group is removed by refluxing the compound and a 50:50 nickel-aluminum alloy in formic acid and by treatment in accordance with the procedure of Example 16, whereby N-cyano-N'-methyl-N "- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyl] guanidine is obtained.
8 8th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
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