SE452887B - Fosfoniummetylimidazolforening till anvendning som mellanprodukt vid framstellning av vissa farmakologiskt aktiva guanidin- och tiokarbamidforeningar - Google Patents

Description

10 15 20 25 452 887 2 fosfoniumhalogenid. Vid formamidinsulfinsyra-förfarandet används en bas, före- trädesvis en icke-nukleofil bas, såsom en tertiär amin. i För att framställa de trisubstituerade ß-acylvinylfosfoniumhalogenider, som inte är kända tidigare behandlar man en halogenvinylalkylketon, såsom klorvinylmetylketon, med en trialkyl- eller trifenylfosfin. När RI är väte, framställs de trisubstituerade B-formylvinylfosfoniumhalogeniderna genom oxida- tion av en B-halogenallylalkohol, såsom B-klorallylalkohol, och behandling av den så bildade produkten med en trialkyl- eller trifenylfosfin.

För att framställa de ovannämnda farmakologiskt värdefulla guanidin- och tiokarbamidföreningarna, framställer man först en förening med formeln il nedan genom undanträngning av den trisubstituerade fosfoniumgruppen från en lø- (trisubstituerad fosfonium)metylimidazolförening med formeln I enligt följande reaktionsschema: G) l S 1 2 n CHZP (R )3 R cnzn N N RZH _ + 13015) Y \ § -------> \ \ ° 3 H H RB R3 I II där RI, R3 och RS har den ovan angivna definitionen, R2 är metoxi, etoxi, n- NCN propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, -SCHZCHZNHT -SCHZCHZNHCá \NHcH3 6 7 6 7 eller -NR R , där R och R vardera är väte eller lägre alkyl eller tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en piperidin-, pyrrolidin- eller morfolinring, varvid Rz företrädesvis är -SCHZCHZNHZ eller cyNcN ' \NHCH 3 Som det används här avser uttrycket "lägre alkyl" grupper med från en -SCHZCHZNH till fyra kolatomer.

Enligt det ovan angivna förfarandet skall undanträngningen av en trisubstituerad fosfoniumgrupp (-P(R5)3) i en förening med formeln I utföras genom reaktion av en förening med formeln I med RZH under basiska betingelser, dvs. med RZH i form av dess anjon 1229. Anjonen kan bildas in situ genom reaktion mellan en förening med formeln RZH och en stark bas. Baser som kan 10 15 20 25 30 35 452 887 3 användas vid förfarandet är sådana som kan avlägsna protonen från en förening med formeln Rzl-l för att bilda anjonen Rzg, där Rz är som definierats ovan, och som har ett pKa större än 12, t.ex. alkalimetallalkoxider, såsom natrlummetoxid eller -etoxid eller metallhydrider, såsom natriumhydrid, som är föredragna. När Rzl-l själv är tillräckligt basisk, behöver ingen ytterligare bas användas, t.ex. när RZH är piperiain. 1 de fen, där Rzn är extrem: flyktig, eåeem när 112 är -NR6R7 och en eller båda av Ró och R7 är väte, är det lämpligt att RZH är i form av ett metallat, t.ex. natrium- eller litiummetallat, såsom natriumamid. Lämpligen är ett litet överskott av R2H närvarande.

Reaktionen utförs i ett organiskt lösningsmedel, varvid metanol, etanol, propanol, butanol, aceton, acetonitril, dimetylformamid och dimetylsulfoxid är föredragna. Lämpligen utförs reaktionen vid en temperatur varierande från ca omgivningstemperatur upp till det använda lösningsmedlets återflödestempera- mr, nämligen fran ee 2s°c nu ce 2oo°c, varvid ca ss°c :in en 1oo°c är lämpligt, under från ca 20 min. till ca Zl: h, lämpligen från ca 20 min. till ca 3 h.

Företrädesvis upparbetas reaktionsblandningen genom utspädning med vatten och borttagning av trialkyl- eller trifenylfosfinbiprodukten genom filtrering. Extrak- tion av filtratet, när detta krävs, följt av indunstning ger föreningarna med formeln II. Det är ofta önskvärt att omvandla föreningarna med formeln lI till motsvarande salter, företrädesvis hydrokloridsalterna. Sådana salter framställs genom att man behandlar en lösning av imidazolen med formeln ll med en syra eller syralösning, t.ex. med en eterlösning eller etanolisk lösning av saltsyra, och kristalliserar det bildade saltet ur något lämpligt lösningsmedel.

Förfarandet ovan är ett billigt, effektivt förfarande med högt utbyte, och de trisubstituerade fosfiner, P(R5)3, som bildas under reaktionsförloppet, kan lätt avlägsnas ur reaktionsblandningen och âterföras eller återanvändas på annat sätt.

De vid förfarandet erhållna imidazolföreningarna med formeln ll är användbara som mellanprodukter för framställning av N-cyano-N'-metyl-N"-[2- (S-Rl-imidazolylrnetyltioktyl]guanidin- och N-metyl-N'-[2-(5-Rl-imidazolyl- metyltio)etylltiokarbamid-föreningar med histamin Hz-antagonistaktivitet. His- tamin HZ-antagonister verkar vid histamin-l-lz-receptorerna, vilka som beskrivits av Black et al [flatïre 236585 (1972)) kan definieras som sådana histaminrecep- torer som inte blockeras av “antihistaminer", såsom mepyramin, men blockeras av burimamid. Blockering av histamin-Hz-receptorer är användbar vid hämning av de biologiska verkningar av histamin som inte hämmas av "antihistamlner".

Hístamin-Hïantagonister är t.ex. användbara som hämmare av magsyrasekre- tionen.

Omvandling av föreningarna med formeln ll till de farmakologiskt aktiva 10 15 20 25 30 35 452 887 14 guanidin- och tiokarbamidprodukterna kan ske på en mångfald olika sätt. När 122 är -SCHZCHZNHZ och RB är väte, lägre alkyl, trifluormetyl, bensyl eller amino, behandlas ll-(2-aminoetylhiometylimidazolföreningen med formeln Il med metyl- isotiocyanat, vilket ger motsvarande N-mety1-N'-(Z-(S-Rl-imidazolylmetyltiob etyÛtiokarbamider. Reaktion mellan samma lf-(2-aminoetyßtiometylimidazolfäe- ning och N-cyano-N',S-dimetylisotiokarbamid ger motsvarande N-cyano-N'- metyl-N"- [2-(5-R l-imidazolylmetyltioktyl ) guanidiner. Guanidinprodukterna framställs även genom reaktion mellan li-(Z-aminoetylhiometylimidazol och dimetyl-N-cyanoimidoditiokarbonat och efterföljande reaktion mellan den resul- terande N-cyano-N'- f2-(5-Rl-imidazolylmetyltioktyl ]-S-metylisotiokarbamiden och meryiamin. När 122 är -SCHZCHZNHCfNCN framsrälis guanidinproduk- NHCH terna direkt genom det ovan beskrivna förfarandet.

När RZ är -SCHZCHZNHZ och Ra är -SR#, där Ru har den ovan angivna definitionen, behandlar man föreningarna med formeln Il med ett reducerande medel, t.ex. med Raney-nickel, för att bilda motsvarande læ-(l-aminoetyßtio- metylimidazoler, där RB 3 är väte, som sedan omvandlas till guanidin- och tiokarbamidprodukter såsom beskrivits ovan. När RZ är -SCHzCHzNHCáNcN \NHcH3 och RB är -SRLC ger behandling med ett reducerande medel direkt guanidin- produkten.

När Rz är metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxl, i-butoxi, t-butoxí eller -NR6R7 och RB är -SRlfl där RI* har den ovan angivna definitionen, avlägsnas -SRli-gruppen i föreningarna med formeln ll såsom beskrivits ovan, och de sålunda bildade produkterna behandlas sedan med cysteamln för att ge 4-(2~aminoety1)- tiometylimidazolföreningarna, där Ra är väte, vilka omvandlas till guanidin- och tiokarbamidprodukter såsom beskrivits tidigare.

När R2 är metoxi, etoxi, n~propoxi, n-butoxi, i~butoxi, t-butoxi eller -NR6R7 och Ra är väte, behandlar man föreningarna med formeln ll med cysteamin för att få 4-(2-aminoetyl)tiometylimidazolerna, som sedan omvandlas till guanidin- och tiokarbamidprodukterna, såsom tidigare beskrivits.

Dessa tiokarbamid- och cyanoguanidinprodukter framställda av före- ningarna med formeln II beskrivs i US-patenten 3 950 333 och 3 950 353.

De följande exemplen belyser uppfinningen men är inte avsedda att begränsa dess omfattning. Temperaturer är i grader Celsius, om inget annat anges.

EXEMPEL l Natriummetall (25,3 g, 1,1 mol) löstes i etanol (21). 2-Mety1pseudo- tiokarbamidsulfat (278,3 g, 1,0 mol) tillsattes och blandningen omrördes under lO 15 20 25 30 35 452 887 5 1/2 h. Därefter tillsattes 411 g (1,0 mol) trifenyl-B-acetylvinylfosfoniumbromid, och blandningen upphettades vid àterflöde under 18 h, kyldes och filtrerades.

Filterkakan tvättades med 200 ml etanol. Filtratet och etanoltvättlösningen slogs ihop och indunstades under minskat tryck, vilket lämnade kvar en brun återstod.

Kloroform (500 ml) tillsattes till återstoden, och blandningen omrördes under nâgra minuter, varefter den filtrerades. Filterkakan tvättades tre gånger med 150 ml-portioner kloroform och torkades, vilket gav 364 g (75 96) [Q-metyltio-fi- meryizmiaazaiyil-u-meryiJtrifenyifosfaniumbfomia, smäifpunkf 223-229.

Cysteamin (12,23 g, 0,13 mol) löstes i 100 ml metanol, och 46,5 ml 25 96 (vikt/volym) natriummetoxid-lösning tillsattes. Efter omrörning vid omgivnings- temperatur under 10 min. tillsattes det fasta fosfoniumsaltet och blandningen återloppskokades under 20 min. Lösningen späddes med dubbla volymen isvatten och omrördes. Den utíällda trifenylfosflnen avlägsnades genom filtrering.

Filtratet extraherades med tre 100 ml-portioner kloroíorm och kloroformextrak- ten torkades och indunstades till torrhet, vilket gav 19 g (86 96) ll-(2-aminoetyl)- tiometyl-S-metyl-Z-metyltioimidazol som en viskös olja.

Behandling av II-(Z-aminoetylhiometyl-S-metyl-Z-metyltioimidazol med etanolisk klorvätesyra gav motsvarande dihydrokloridsalt, smältpunkt l65° (etanol-etylacetat).

EXEMPEL 2 En lösning av 48,3 g (0,1 mol) (ü-metyl-Z-metyltíoimidazolylHl-metyl]- trifenylfosfoniumbromid i 250 ml metanol sattes snabbt vid omgivningstempera- tur till en omrörd lösning av 35 ml 2596 natriummetoxid i metanol i 250 ml metanol. Blandningen återloppskokades under 20 min. och koncentrerades sedan till halva volymen. Efter spädning med 900 ml vatten avlägsnades trifenyl- fosfinen genom filtrering. Vattenlösningen extraherades tvâ gånger med 150 ml- portioner bensen och sedan tre gånger med 250 ml-portioner kloroform. Kloro- formextrakten torkades (Mg50g) och indunstades till torrhet, vilket gav l3g (76 96) ll-metoximetyl-S-metyl-2-metyltioimidazol. Smältpunkten för pikratsal- tet av ll-metoximetyl-S-metyl-Z- metyltioimidazolen var 1l0-11l°.

EXEMPEL 3 Natriummetall (2,3 g, 0,l mol) löstes i etanol, och 9,5 g (0,1 mol) acetamidinhydroklorid tillsattes under omrörning. Efter 10 min. tillsattes 41,1 g (0,1 mol) triíenyi-S-acetylvinylfosfoniumbromid, och blandningen återlopps- kokades under 17 h. Blandningen filtrerades, och filtratet iridunstades till torrhet, vilket gav en brun fast substans, som dígererades med 300 ml kloroform.

Etylacetat (100 ml) tillsattes, och fällningen uppsamiades genom filtrering och tvättades med 100 ml aceton, vilket gav 36 g (80 96) ((2,5-dimetylimidazolyD-ll- metyl )trifenyltosfoniumbromid, smältpunkt 239-21100. 10 15 20 25 30 35 452 887 6 Nar an ekvivalent mängd (QJ-dimeryunvidazdlyn-ß-rnaryiJ-trifenyi- fosfoniumbromid ínsätts vid förfarandena i Exemplen l och 2 i stället för ((2- metyltio-S-metylimidazolylHl-metylJtrifenylfosfoniumbromid, framställs 4-(2- aminoetylhiometyl-ZJ-dimetylimidazol resp. Zß-dimetyl-ll-metoximetylimida- zol.

EXEMPEL 4 (a) Trikloracetamidin (1,62 g, 0,1 mol) löstes i 20 ml torr dimetylsulfoxid, och 4,1 g (0,1 mol) trifenyi-B-acetylvinylíosfoniumbromid i 40 ml dimetylsulfoxid tillsattes i en portion under omrörning. Den exoterma reaktionsblandningen ljusnade gradvis i färgen och upphettades vid l00° under l0 min. Avdunstning av lösningsmedlet gav ((5-metylimidazolyD-ll-metyl hrifenylfosfoniumbromid.

Alternativt, och företrädesvis, framställs fosíoniumbromiden med an- vändning av trikloracetamidin med hjälp av följande förfaranden: Trifenyl-B-acetylvinylfosfoniumbromid (8,0 g, 0,019 mol) löstes i en minimal mängd torr acetonitril (cirka 100 ml), och trikloracetamidin (4,0 g, 0,25 mol) tillsattes i en portion. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur, och det material som utkristalliserade filtrerades av, vilket gav f(Z-triklormetyl-ä-metylimidazolyD-ll-metyl )-trifenylfosfoniumbromid, punkt rss-isf.

Detta fosfoniumsalt (l5,0 g, 0,027 mol) sattes till 150 ml metanol, och den resulterande blandningen återloppskokades under 3 h. Blandningen koncentre- rades till cirka 15 ml, och det fasta materialet fråníiltrerades, vilket gav [(2- metoxikarbonyl-ß-metylimidazolyD-lI-metyl ]-trifenylfosfoniumbromid, punkt 168-1700.

Det ovan framställda fosfoniumsaltet upphettades till sin smältpunkt (cirka 17o°c) och höns vid denna temperatur, :ms gasurvacklrngan var avslutad.

Efter kylning revs den fasta produkten med kloroform, vilket gav [(5- metylimidazolyD-li-metyl Jtrifenylfosfoniumbromid, smältpunkt 238-239°- Trifenyl-B-acetylvinylfosfoniumklorid (36 g, 0,01 smält- smält- mol) och triklor- acetamidin (l6,l g, 0,1 mol) omrördes i 200 ml metanol under lh. Lösningen upphettades till återflöde, kyldes och metanolen avdunstades, vilket kvarlämnade [(2-metoxikarbonyl-S-metylímidazolyU-lß-metyl ]-trifenylfosíoniumklorid. Upp- hettning av detta fosfoniumklorídsalt vid l70°, tills gasutvecklingen var avslutad, och därefter kylning och rivning med kloroform gav [Ö-metylimidazolyß-li- metyi J-rrifenyifasfdniumkidrid, srnäirpunkr 22s-227°. (b) Formamidinsulfinsyra (ll,0 g, 0,1 mol) suspenderades i 250 ml torr dimetylsulfoxid, och 2,11 g (0,1 moi) natriumhydrid tillsattes. Sedan vätgasut- vecklingen upphört, tillsattes 36,5 g (0,1 mol) trifenyl-B-acetylvinylfosfonium- klorid, och blandningen omrördes under lh vid omgivningstemperatur samt 10 l5 20 25 30 35 452 887 7 upphettades vid l00° under 10 min. Efter kylning indunstades dímetylsulfoxiden, och återstoden löstes i 300 ml kloroform-metanol 1:1, varefter lösningen filtrerades. Eiltratet indunstades till torrhet, och återstoden omkristalliserades ur kloroform-aceton, vilket gav 20 g (50 96) [Ü-metylimidazolyU-li-metylJtri- fenylfosfoniumklorid, smältpunkt 223-2250.

Alternativt, och företrädesvísfiramställs ((5-metylimidazolyD-li-metyl]_ trifenylfosfoniumklorid och -bromid genom användning av formamidin-sulfin- syra genom följande förfarande: Trifenyl-B-acetylvinylfosfoniumklorid (3,65 g, 0,01 mol) och formamidin- sulfinsyra (1,1 g, 0,01 mol) löstes i 50 ml dimetylsulfoxid. l,8-bis(dimetylamino)- naftalen ("protonsvamp") (2,l4 g, 0,01 mol) tillsattes och blandningen värmdes till 800. Efter kylning, indunstning av dimetylsulfoxiden, utfällning av de oorganiska salterna med kloroform, filtrering, indunstning till torrhet och omkristallisation av återstoden ur kloroform-aceton, fick man ett huvudsakligen kvantitativt utbyte av f(5-metylimidazolyD-li-metyl ]trifenylfosfoniumklorid.

Trifenyl-ß-acetylvinylfosfoniumbromid (20,6 g, 0,05 mol) och formami- dinsulfinsyra (6,0 g, litet överskott över 0,05 mol) löstes i 100 ml dimetylsulfoxid. lJ-diazabicyklo[5,4,0)undec-5-en (DBU) (7,6 g, 0,05 mol) tillsattes droppvis under omrörning. Blandningen hölls vid 80° under 20 min., och dimetylsulfoxiden avdunstades. Återstoden upptogs i kloroform, och oorganiska salter avlägsnades genom filtrering. Filtratet lndunstades till torrhet, och återstoden omkristalli- serades ur kloroform-aceton, vilket gav f(S-metylimidazolyll-ll-metyl ]trifenyl- fosfoniumbromid med 80 96 utbyte. nu en lösning av 39,3 g (0,1 moi) [(s-fneryiimidazoiyipa-mefyi)- trifenylfosfoniumklorid i 200 ml metanol sattes 22 ml 25 96 natriummetoxid i metanol, och reaktionsblandningen âterloppskokades under lh. Efter kylning späddes lösningen med tre gånger sin volym vatten och filtrerades för avlägsning av trifenylfosfin. Filtratet extraherades med fyra 125 ml-portioner kloroform, och extrakten torkades (MgSOu) och indunstades till torrhet, vilket gav 10,1 g (80 96) ll-metoximetyl-S-metylimidazol, smältpunkt 69-70°, som omvandlades till motsvarande hydrokloridsalt såsom beskrivits i Exempel 1, smältpunkt 150°.

EXEMPEL 5 Trifenyl-B-acetylvinylfosfoniumbromid (li,ll g, 0,01 mol) sattes i en portion till en omrörd suspension av 1,1 g (0,01 mol) formamidinsulfinsyra i 20 ml dimetylsulfoxld innehållande 0,25 g natriumhydrid. Blandningen omrördes vid omgivningstemperatur under 1 h, och därefter vid 80° under ytterligare 1 h. En lösning av 0,99 g (0,01 mol) av natriumsaltet av cysteamin, framställt genom tillsats av två ekvivalenter natriummetoxid till cysteamindihydroklorid, i 10 ml metanol tillsattes, och den resulterande blandningen upphettades vid 70-800 10 l5 20 25 30 35 452 887 8 under 4 h. Blandningen späddes med tvâ gånger sin volym H20, och trifenylfos- finen avlägsnades genom filtrering. Filtratet extraherades med 100 ml toluen och med tvâ 100 ml-portioner kloroform. Kloroformextrakten slogs ihop, torkades (MgSOß) och indunstades till torrhet, vilket gav Ål-(Z-aminoetylhiometyl-5- metylimidazol, vars dihydrokloridsalt hade smältpunkten l89-l92°.

Alternativt, och företrädesvis, utförs den ovan beskrivna reaktionen mellan trifenyl-ß-acetylvinylfosfoniumbromid och formamidinsulfinsyra med an- vändning av l,S-bis-(dimetylamino)naftalen eller l,5-diazabicyklo[5,l4,0 )-undec- S-en genom de förfaranden som beskrivits i Exempel Mb).

EXEM PEL 6 När en ekvivalent mängd trifenyl-B-etylkarbonylvinylfosfoniumbromid eller trifenyl-B-isopropylkarbonylvinylfosfoniumbromid får reagera med form- amidinsulfinsyra såsom beskrivits vid förfarandet i Exempel ll, framställs ((5- etylimídazolylHfl-metylfirifenylfosfoniumbromid resp. [Ü-isopropylmidazolyll- ll-metyl] trifenylfosfoniumbromid.

Reaktion mellan f(5-etylimidazolyl)-4-metylJtrifenylfosfoniumbromid eller ((S-isopropylimidazolyD-ll-metylJtrifenylfosfoniumbromid och cysteamini närvaro av natriummetoxid ellegnatriumhydrid såsom beskrivits ovan ger 4-(2- aminoetyDtiometyl-5-etylimidazol resp. 4-(2-aminoetyl)tiometyl-S-isopropylimi- dazol.

Pâ liknande sätt undanträngs trifenylfosfoniumgruppen hos ((5-etylimi~ dazolyU-ll-metyl hrifenylfosfoniumbromid och f (5-isopropylimidazolyD-ll- metyl hrifenylfosfoniumbromid genom reaktion med andra nukleofiler genom här beskrivna förfaranden.

EXEMPEL 7 När (U-metylimidazolyl-ll-metylJtrífenylfosfoniumbromid får reagera med natriumetoxid i etanol, natrium-n-propoxid i n-propanol eller natrium-t- butoxid i t-butanol enligt det i Exempel ll(b) beskrivna förfarandet, får man följande imidazolföreningar: ll-etoximetyl-í-metylimidazol S-metyl-lø-n-propoximetylimidazol læ-t-butoximetyl-5-metylimidazol.

EXEMPEL 8 Insättning av ett salt av en av de nedan uppräknade Z-substituerade pseudotiokarbamiderna: Z-etylpseudotiokarbamid Z-butylpseudotiokarbamid Z-bensylpseudotiokarbamid Z-fenylpseudotiokarbamid lU l5 20 25 30 35 452 887 9 2-(4-klorbensyllpseudotiokarbamid vid förfarandet i Exempel l i stället för 2-metylpseudotiokarbamidsulíat ger följande trifenylfosfoniumbromidföreningar: f(Z-bensyltio-S-metylimidazolyD-ll-metylJtrifenylfosfoniumbromid, smp. 19349190 [(S-metyl-Z-fenyltloimidazolyU-ll-metyl hïrifenylfosfoniumbromid f (Z-(Q-klorbensyDtio-S-metylimldazolyD-lJ-metyl Jtrifenylfosfoniumbromid, smp. 197-19s°c.

Reaktíon mellan en ovan uppräknad trifenylfosfoniumbromid och cyste- amin såsom beskrivits i Exempel 1 ger de nedan uppräknade imidazol- föreningarna: 4-(2-aminoetylhiometyl-Z-bensyltio-S-metylimidazol 4-(2-amínoetyl)tiometyl-S-metyl-Z-fenyltioimidazol 4-(2-aminoetylhiometyl-2-(4-klorbensyUtio-fi-metylimídazol.

EXEMPEL 9 Insättning av ett salt av en av de nedan uppräknade substituerade amidinerna: guanidin propionamidin valeramidin 2,2,2-trifluoracetamidin Z-fenylacetamidin vid förfarandet i Exempel 3 i stället för acetamidinhydroklorid ger följande trifenylfosfoniumbromider: [(Z-amíno-S-metylimidazolyU-ü-metyl flrifenylfosfoniumbromid f(2-etyl-5-metylimidazolyD-ll-metyl Jtrifenylfosfoniumbromid f (Z-butyl-fi-metyllmidazolyU-ll-metyl firifenylfosfoniumbromid [Ö-metyl-Z-trifluormetylimidazolyU-lß-metyl hrifenylfosfoniumbromid f(Z-bensyi-S-metylimidazolyD-ll-metyl 1trifenylfosfoniumbromid.

Reaktlon mellan en ovan uppräknad trifenylfosfoniumbromid och cysteamin såsom beskrivits för förfarandet i Exempel l ger följande imidazolföreningar: Z-amino-ll-(Z-aminoetyDtiometyl-5-metylímidazol 4-(2-aminoetyUtiometyl-Z-etyl-5-metylimidazol 4-(2-amínoetyl)tiometyl-Z-butyIJ-metylimidazol 4-(2-aminoetyl)tiometyl-ß-metyl-Z-trifluormetylimidazol ll-(Laminoetyütiometyl-Z-bensyl-fi-metylimidazol.

EXEMPEL 10 Till en lösning av 9,25 g (0,1 mol) B-klorallylalkohol i 100 ml bensen sätts 10 15 20 25 30 35 452 887 10 en ekvivalent mängd av en vattenlösning av kromsyra-svavelsyra (Jones' reagens) och blandningen omrörs vid omgivningstemperatur under lh. Efter filtrering separeras skikten, och den organiska fasen tvättas med vatten. Trifenylfosfon (26,2 g, 0,l mol) sätts till bensenlösningen, och den upphettas till återflöde. Den fälining som bildas vid kylning uppsamlas genom filtrering och torkas, vilket ger B-formylvinylfosfoniumklorid.

När en ekvivalent mängd B-formylvinylfosfoniumklorid får reagera med formamidinsulfinsyra såsom beskrivits för förfarandet i Exempel 14, framställs (imidazolyl-ß-metyl)trifenylfosfoníumklorid.

Reaktion mellan (imidazolyl-lß-metylhrifenylfosfoniumklorid och cyste- amin i närvaro av natriummetoxid eller natriumhydrid såsom beskrivits ovan ger 4-(2-aminoetyl)tiometylimidazol, vars dihydrobromidsalt har smältpunkten 178- 179° (Exempel 1 1 de: brittiska patenm 1 sas 169).

På liknande sätt undanträngs trifenylfosfoniumgruppen hos (imidazolyl-li- metylhrifenylfosfoniumklorid genom reaktion med andra nukleofiler genom här beskrivna förfaranden.

EXEMPEL ll Tri-n-butylfosfin (20,2 g, 0,1 mol) sätts till en lösning av 10,4 g (0,1 mol) klorvinylmetylketon i 250 ml bensen, och blandningen återloppskokas under lh.

Blandningen kyls, och det utfällda materialet uppsamlas genom filtrering och torkas, vilket ger tri-n-butyl-B-acetylvinylfosfoniumklorid.

Trietyl-B-acetylvinylfosfoniumklorid framställs som beskrivits ovan ge- nom användning av trietylfosfin i stället för tri-n-butylfosfin.

Reaktion mellan en ekvivalent mängd tri-n-butyl-B-acetylvinylfosfonium- klorid eller trietyl-B-acetylvinylfosfoniumklorid och formamidinsulfinsyra såsom beskrivits för förfarandet i Exempel 4 ger ((5~metylimidazolyD-ll-metylJtri-n- butylfosfoniumklorid resp. (ü-metylimidazolyß-ll-metyl hrietylfosfoniumklorid.

Reaktion mellan f(5-metylimidazolyU-lß-metyl hri-n-butylfosfoniumklo- rid eller f(5-metylimidazolyD-ll-metylhrietylfosfoniumklorid och cysteamin i närvaro av natriummetoxid eller natriumhydrid såsom beskrivits ovan ger 4-(2- aminoetylhiometyl-i-metylimidazol, vars dihydrokloridsalt har smältpunkten 1s9-192°.

EXEMPEL l2 Natriumamid (O,39 g, 0,01 mol) löstes i 40 ml flytande ammoniak, och 4,11 g (0,0l mol) f(5-metylimidazolyD-ll-metylJtrifenylfosfoniumbromid till- sattes. Suspensionen omrördes vid -UOOC under l h och fick sedan värmas till rumstemperatur medan ammoniaken avdunstade. Trifenylfosfinen extraherades från återstoden med bensen, och den återstående fasta substansen upptogs i 10 15 20 25 30 35 452 887 ll vatten och extraherades med kloroform. Kloroformextrakten torkades och indunstades, vilket med 7096 utbyte gav ll-aminometyl-S-metylimidazol, vars dihydrokloridsalt har smältpunkten 200-2020 (Sönd). Denna amin återlopps- kokades med en molekvivalent cysteamin i ättiksyra och behandlades med saltsyra, vilket gav 4-(2-aminoetyl)tiometyl-S-metylimidazoldihydroklorid, smänpunm las-isf. ' EXEMPEL 13 Dimetylamin (0,5 g, 0,01 mol) löstes i 35 ml tetrahydrofuran, omrördes och kyldes i isbad, medan 5 ml (0,01 mol) ZM butyllitium i hexan tillsattes droppvis under omrörning. Efter omrörning av blandningen under 15 min. i kyla tillsattes 3,933 (0,01 mol) [(5-metylimidazolyl)-4-metylltrifenylfosfoniumklo- rid, och lösningen fick värmas till rumstemperatur. Efter omrörning under 2 h vid rumstemperatur avdunstades lösningsmedlen, och återstoden behandlades med 50 ml vatten. Filtrering gav difenylfosfin. Det vattenhaltiga filtratet extrahera- des med kloroform, torkades och indunstades, vilket gav 4-(N,N-dimetylamino- metyl)-5~metylimidazol, smältpunkt 92-94°. Denna amin återloppskokades sedan med en molekvivalent cysteamin i ättiksyra och behandlades med saltsyra, vilket gav 4-(2-aminoetylltiometyl-5-metylimidazoldihydroklorid.

Genom samma förfarande men med användning av metylamin i stället för dimetylamin framställs ll-(N-metylaminometyl)-5-metylimidazol. På samma sätt framställs med användning av butylamin och dibutylamin ll-(N-butylaminometyll- 5-metylimidazol och li-(N,N-dibutylaminometyU-S-metylimidazol. Återloppskok- ning av dessa mellanprodukter med cysteamin genom det ovanstående förfaran- det och behandling med saltsyra ger 4-(2-aminoetyl)tiometyl-5-metylimidazoldi- hydmkiofid, smäitpunkt 139-192? EXEMPEL 14 N-cyano-N'-mety1-N"-merkaptoetylguanidin (1,58 g, 0,01 mol) löstes i 15 ml metanol, och 2,3 ml natriummetoxid i metanol tillsattes. Efter omrörning vid rumstemperatur under fem minuter tillsattes en suspension av 3,93 g av [(5- metylimidazolyU-ll-metylJtrifenylfosfoniumklorid i 10 ml metanol. Lösningen upphettades till återflöde. En lika stor volym vatten tillsattes och det mesta av metanolen avlägsnades genom indunstning. Filtrering och vattentvättning gav trifenylfosfin. Filtratet behandlades med träkol, filtrerades och koncentrerades.

Filtrering gav N-cyano-N'-metyl-N"-(2-(5-metyl-ë-imidazolylmetyltio)etyl Jgua- nidin.

EXEMPEL 15 En blandning av 6,6 g (0,03 mol) 4-(2-aminoetyl)tiometyl-S-metyl-Z- metyltioimidazol och 6,6 g nickelaluminiumlegering 50:50 i 50 ml myrsyra 10 15 20 25 30 35 452 887 12 àterloppskokades under 3 h. Metallerna avlägsnades genom filtrering, och filtratet indunstades till torrhet. Återstoden löstes i etanol, och etanollösningen mättades med vätesulfid, varefter den filtrerades. Filtratet mättades med väteklorid. Tillsats av etylacetat orsakade utfällning av li-(2-aminoetyl)tiometyl- 5-metylimidazol som dihydrokloridsaltet, 189-1920. (Brittiska patentet 1 338 l69, Exempel 2.) smältpunkt På liknande sätt avlägsnades den Z-substituerade tiogruppen från övriga imidazolíöreningar, där RB är en substituerad tiogrupp, som framställts som ovan.

Kaliumkarbonat (7,75 g) sattes till en lösning av 14,6 g 4-(2-aminoetyl)- tiometyl-S-metylimidazoldihydroklorid i 120 ml vatten. Lösningen hölls vid omgivningstemperatur under 15min., och 5,l5g metylisotiocyanat tillsattes.

Efter upphettning under återflöde i l/2h kyldes lösningen långsamt till So.

Produkten uppsamlades och omkristalliserades ur vatten, vilket gav N-metyl-N'- fZ-(imetyl-lf-imidazolylmetyltio)etyl Jtiokarbamid, smältpunkt 150-1520.

EXEMPEL 16 ll-Metoximetyl-5-metyl-Z-metyltioimidazol (l3,l+6 g, 0,078 mol) och ca 25 g Raney-nickel sattes till 400 ml etanol, och blandningen âterloppskokades under 3 h. Blandningen filtrerades, och filterkakan tvättades med 25 ml etanol.

Filtratet och tvättlösningarna slogs ihop, och vätesulfidgas införde i lösningen under 10 min. Blandningen filtrerades, och filtratet indunstades till torrhet, vilket gav 8,63 g (88 96) l+~metoximetyl-5-metylimidazol. ll-Metoximetyl-5-metylimidazol omvandlades till motsvarande hydro- kloridsalt såsom beskrivits ovan. Åi-Metoximetyl-5-metylimidazolhydroklorid (4,9 g, 0,03 mol) och 3,llg (0,03 mol) cysteaminhydroklorid löstes i en minimal mängd ättiksyra, och blandningen återloppskokades under l8 h. Efter kylning i ett isbad filtrerades blandningen , vilket gav 5,8 g (80 96) êß-(Z-aminoetyl)tiometyl-fi-metylimida- zoiaihydrokioridsaif, smäupunkf 1x9-192°.

(Brittiska patentet 1 338 169, Exempel 2.) På liknande sätt får de övriga imidazoler som framställts ovan, i vilka RZ är en alkoxigrupp och R3 är en substituerad tiogrupp, reagera med Raney-nickel följt av behandling av den så bildade produkten med cysteamin i ättiksyra, vilket ger motsvarande ll-(Z-aminoetylkiometylimidazoler. (a) En lösning av 17,0 g læ-(Z-aminoetylhiometyl-S-metylimídazol och ll,2 g N-cyano-N',S-dimetylisotiokarbamid i 500 ml acetonitril återloppskokades under 24 h. Blandningen koncentrerades, och återstoden kromatograferades på en kiselgelkolonn med acetonitril som elueringsmedel. Den erhållna produkten omkristalliserades ur acetonitril-eter, vilket gav N-cyano-N'-metyl-N"- [2-(5- 10 452 887 13 metyl-lll-imidazolylmetyltioktyl ]guanidin, smältpunkt 141-1420. (b) En lösning av 23,4 g 41-(2-aminoetylltiometyl-j-metylimidazol i etanol sattes långsamt till en lösning av 20,0 g dimetyl~N-cyanoimidoditiokarbonat i etanol under omrörning vid omgivningstemperatur. Filtrering gav N-cyano-N- [2- (S-metyl-ll-imidazolylmetyltioktylJ-S-metylisotíokarbamid, smältpunkt 148 - 1500. Filtratet koncentrerades under minskat tryck, och blandningen revs med kallt vatten, vilket gav ett fast material, som uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades två gånger ur isopropanol-eter, smältpunkt 1148-1500.

En lösning av 75 ml 33 96 metylamin i etanol sattes till en lösning av l0,l g av N~cyano-N'-f2-(5-metyl-ll-imidazolylmetyltio)etylJ-S-metylisotiokar- bamid i 30 ml etanol. Reaktionsblandningen fick stå vid omgivningstemperatur under 2 l/2 h. Efter koncentration under minskat tryck omkristalliserades återstoden två gånger ur lsopropanol-petroleumeter, vilket gav N-cyano-N'- metyl-N"- ( 2-(5-metyl-ll-imidazolylmetyltio)etyl ]guanidin, smältpunkt l4l-l43°.

Claims (5)

10 15 452 887 lll- PATEN TK RAV
1. l. Mellanprodukt för användning vid framställning av farmakologiskt aktiva N-cyano-N'-metyl-N"- (2-(5-R1-imidazolylmetyltiwetyl)guanidin- och N-metyl- N' - fZ-(S-RI-imidazolylmetyltioktyl hiokarbamld-íöreningar, där RI är väte eller lägre alkyl; kännetecknad avforrneln l s R CHZHR >3 u: u \ \ Y H p Ra där RI har den ovan angivna definitionen, RB är väte, lägre alkyl, trifluormetyl, bensyl, amino eller -SRQQ där RI* är fenyl, bensyl eller klorbensyl, Rj är lägre alkyl eller íenvl, och X är halogen.
2. 2. Förening enligt patentkravet l, kännetecknad avattRlärmetyl.
3. 3. Förening enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknad avattRjäi-fenyl.
4. 4. F öreníng enligt patentkravet I, k ä n n e t e c k n a d av att den är (l5-metylirnldazolyU-li-metylhrifenylfos- foniumklorid.
5. 5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är [lj-metylimidazolyU-Lhmetylhrifenylfos- íoniumbromid.