CH631168A5 - Process for preparing substituted imidazole compounds. - Google Patents
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Description
631168
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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von substituierten Imidazolverbindungen der Formel r1 chjr2
y
II
II
B
10
ch2 r'
Y
h worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R2 -NR6R7 bedeutet, wobei R6 und R7 getrennt Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder eine solche Bedeutung haben, dass sie zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluoromethyl, Benzyl, Amino oder -SR4 bedeutet, wobei R4 Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Chlorobenzyl bedeutet, das den Schritt umfasst, dass eine Verbindung der Formel
® 5 CHjPtR3^
rn« ß
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl, vorzugsweise Me-15 thyl, bedeutet, R2 -NR6R7 bedeutet, wobei Re und R7 getrennt Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder eine solche Bedeutung haben, dass sie zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden, und R3 Wasserstoff, 20 Niederalkyl, Trifluormethyl, Benzyl, Amino oder -SR4 bedeutet, wobei R4 Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, oder Phenyl, Benzyl oder Chlorobenzyl bedeutet.
Substituierte Imidazolverbindungen dieser Art sind nützliche Zwischenprodukte zum Herstellen von pharmakolo-25 gisch aktiven Verbindungen.
Das Verfahren zum Herstellen von substituierten Imidazolverbindungen ist erfindungsgemäss dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel worin R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R5 Niederalkyl oder Phenyl und X Halogen bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel R2-H in Reaktion gebracht wird, wobei R2 die vorstehend genannte Bedeutung hat.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R5 Phenyl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R3 -SR4 bedeutet, wobei R4 Methyl bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R3 Wasserstoff bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zum Herbeiführen der basischen Bedingungen Methoxid oder Natriumhydrid verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion im Temperaturbereich von 25°C bis 200°C während einer Dauer von 20 Min. bis 24 Stunden durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Reaktion im Temperaturbereich von 65°C bis 100°C während einer Dauer von 20 Min. bis 3 Stunden durchgeführt wird.
9. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel II worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R2 -SCH2CH2NH2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in der R2 -NR6R7 bedeutet nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 herstellt und danach die erhaltene Verbindung mit Cysteamin unter sauren Bedingungen umsetzt.
30
35
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ch2p(r3)3
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40 worin R1 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R5 Niederalkyl oder Phenyl und X Halo, vorzugsweise Chloro oder Bromo, bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel R2-H in Reaktion gebracht wird, wobei R2 die vorstehend genannte Bedeutung hat.
Das beschriebene Verfahren erlaubt die Herstellung von 4-(Thio oder Amino)-methylimidazolen durch Ersetzen der trisubstituierten Phosphoniumgruppe einer 4-(Trisubs. Phos-phonium)-methylimidazol-Verbindung gemäss der Gleichung
45
50
55
K
v p
+ P(R ).
60 Die Bedeutung des Ausdruckes «Niederalkyl» umfasst in dieser Beschreibung ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird eine trisub-
©
65 stituierte Phosphoniumgruppe [-P(R5)3] der Verbindung der Formel I dadurch ersetzt, dass eine Verbindung der Formel I mit R2H unter basischen Bedingungen, d.h. mit R2H in Form seines Anions R29, in Reaktion gebracht wird. Das
3
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Anion kann dabei durch eine Reaktion in situ einer Verbindung der Formel R2H mit einer starken Base gebildet werden. Ein Beispiel für dabei mit Erfolg verwendbare Basen bilden jene Basen, die das Entfernen des Protons aus einer Verbindung der Formel R2H unter Bildung des Anions R29 erlauben, wobei R2 die vorstehend genannte Bedeutung hat. Solche Basen, die einen mehr als 12 betragenden pKa aufweisen, sind Alkalimetallalkoxide wie Natriummethoxid oder -äthoxid, oder die Metallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid. Wenn R2H an sich ausreichend basisch, beispielsweise Piperidin, ist, muss keine weitere Base verwendet werden. Wenn R2H sehr leichtflüchtig ist, beispielsweise wenn R6 und/oder R7 Wasserstoff bedeuten, wird die Verwendung als R2H eines Metalats, beispielsweise von Natrium- oder Li-thiummetalat, insbesondere von Natriumamid, bevorzugt. Vorzugsweise wird R2H jeweils im Überschuss verwendet.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid bevorzugt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion im Temperaturbereich etwa zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, nämlich im Temperaturbereich zwischen ungefähr 25°C und ungefähr 200°C, vorteilhafterweise zwischen ungeführ 65°C und ungefähr 100°C, während etwa 20 Min. bis etwa 24 Stunden, vorteilhafterweise während etwa 20 Min. bis etwa 3 Stunden, durchgeführt.
Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das Trialkyl- oder Triphenylphosphin-Neben-produkt durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird, wenn notwendig, extrahiert, wobei nach Verdampfung die Verbindung der Formel II erhalten wird. Erwünschtenfalls wird die so erhaltene Verbindung der Formel II in die entsprechenden Salze, vorzugsweise in die entsprechenden Hydrochlorid-salze, umgewandelt. Diese Salze werden durch Behandlung einer Lösung des Imidazols der Formel II mit einer Säure oder einer sauren Lösung, beispielsweise mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther oder in Äthanol, und durch Kristallisieren des Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel erhalten.
Die 4-(Trisubst. Phosphonium)methylimidazol-Verbin-dungen der Formel I können dadurch erhalten werden, dass ein trisubstituiertes ß-Acylvinylphosphoniumhalogenid, vorzugsweise Bromid oder Chlorid, der Formel worin Rl, R5 und X die oben definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
»N
worin R3 mit Ausnahme von Wasserstoff die vorstehend definierte Bedeutung hat, in Reaktion gebracht wird, gemäss dem von Zbiral in Synthesis 11:775 (1974) sowie von Zbiral und Hugl in Phosphorus 2:29 (1972) beschriebenen Verfahren. Wenn als R3 Wasserstoff verwendet wird, können die entsprechenden 4-(Trisubst. Phosphonium)methylimidazol-Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, dass Trichloracetamidin oder Formamidinsulfinsäure mit einem Triphenyl ß-acyvinylphosphoniumhalogenid in Reaktion gebracht wird. Bei Durchführung des Verfahrens mit Formamidinsulfinsäure wird eine Base, vorzugsweise eine nicht nucleophile Base, vorteilhafterweise ein tertiäres Amin, verwendet.
5 Die nicht vorbekannten trisubstituierten ß-Acylvinyl-phosphoniumhalogenide werden dadurch erhalten, dass ein Halovinylalkylketon, vorzugsweise Chlorvinylmethylketon, mit einem Trialkyl- oder Triphenylphosphin behandelt wird. Wenn als R1 Wasserstoff verwendet wird, werden die tri-io substituierten ß-Formylvinylphosphoniumhalogenide durch Oxydation eines ß-Haloallylalkohols, vorzugsweise ß-Chloro-allylalkohols, und durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit einem Trialky- oder Triphenylphosphin erhalten.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren können als Zwi-j5 schenprodukte zum Herstellen von pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendbare Imidazol-Verbindungen kostenarm, bei hohem Wirkungsgrad und mit hoher Ausbeute hergestellt werden. Ein weiterer Vorteil des beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass die trisubstituierten Phosphine der 20 Formel P(R5)3, die während der Reaktion zur Umwandlung der Verbindung der Formel I in jene der Formel II gebildet werden, leicht aus der Reaktionsmischung entfernt und wieder in die Reaktion zurückgeführt oder sonstwie verwendet werden können.
25 Wenn als R3 -SR4 verwendet wird, wobei R4 die oben definierte Bedeutung hat, wird die -SR4-Gruppe der Verbindung der Formel II entfernt und die so erhaltenen Produkte werden mit Cysteamin behandelt, wobei die 4-(2-Amino-äthyl)thiomethylimidazol-Verbindungen mit Wasserstoff als 30 R3 erhalten und darauffolgend in die entsprechenden Guani-din- und Thioharnstoffprodukte umgewandelt werden.
Wenn als R3 Wasserstoff verwendet wird, werden die Verbindungen der Formel II mit Cysteamin behandelt, wobei die 4-(2-Aminoäthyl)thiomethylimidazole erhalten und 35 in die entsprechenden Guanidin- und Thioharnstoffprodukte umgewandelt werden.
Diese aus den Verbindungen der Formel II hergestellten Thioharnstoff- und Cyanoguanidin-Produkte sind in den USA-Patentschriften Nr. 3 950 333 und 3 950 353 beschrie-40 ben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
0,39 g (0,01 Mol) Natriumamid wurden in 40 ml flüssigem 45 Ammoniak gelöst und 4,11 g (0,01 Mol) [(5-Methylimid-azolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromid wurden eingegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei —40°C während einer Stunde umgerührt und dann mit Verdampfung des Ammoniaks allmählich auf Zimmertemperatur erwärmen lasso sen. Das Triphenylphosphin wurde aus dem Rückstand mit Benzol extrahiert und die verbleibenden Feststoffe wurden in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei eine 70% Ausbeute von 4-Aminomethyl-5-methylimid-55 azol erhalten wurde. (Schmelzpunkt des Dihydrochlorid-salzes: 240-242°C unter Zers.)
Dieses Amin wurde mit einem molaren Äquivalent von Cysteamin in Essigsäure rückfluss- sowie mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-60 -methylimidazoldihydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 2
4,83 g (0,01 Mol) [(5-Methyl-2-methylthioimidazolyI)-4--methyljtriphenylphosphoniumbromid wurden in 20 ml 65 Piperidin bei Zimmertemperatur während 30 Minuten umgerührt, dann während einer Stunde rückflussbehandelt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft und an einer Silicagelkolonne unter Ver-
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Wendung von Chloroform/Methanol als Elu'ant chromato-graphiert, wobei 5-Methyl-2-methyIthio-4-piperidinomethyl-imidazol erhalten wurde. Nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure und darauffolgender Rückflussbehandlung des resultierenden Dihydrochloridsalzes mit einem molaren Äquivalent von Cysteamin in Essigsäure wurde 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimidazoldihydrochlorid erhalten.
Gemäss dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Pyrrolidin statt Piperidin, wurde 5-Methyl-2-me-thylthio-4-pyrrolidinomethyIimidazol erhalten.
Auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von Mor-pholin statt Piperidin, wurde 5-Methyl-2-methylthio-4-mor-pholinomethylimidazol erhalten. (Schmelzpunkt: 79°C unter Zers.)
Die Umwandlung dieser Pyrrolidin- und Morpholinver-bindungen in die entsprechenden Dihydrochloridsalze und die Behandlung mit Cysteamin in Essigsäure ergibt 4-(2-Amino-äthyl)thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimidazoldihydro-chlorid.
Beispiel 3
0,5 g (0,01 Mol) Dimethylamin wurden in 35 ml Tetra-hydrofuran gelöst, dann umgerührt und in einem Eisbad unter tropfenweiser Eingabe von 5 ml (0,01 Mol) 2M Butyl-lithium in Hexan und unter Umrühren abgekühlt. Nach Um4
rühren der Mischung in der Kälte während 15 Min. wurden 3,93 g (0,01 Mol) [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]triophe-nylphosphoniumchlorid eingegeben und die Lösung wurde ' auf Zimmertemperatur erwärmen lassen. Nach Umrühren j während zwei Stunden bei Zimmertemperatur wurden die Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt, wobei nach Filtrieren Diphenylphosphin erhalten wurde. Das wässerige Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei 4-(N,N-Di-io methylaminomethyl)-5-methylimidazol, das bei 92-94°C schmilzt, erhalten wurde. Dieses Amin wurde dann mit einem molaren Äquivalent von Cysteamin in Essigsäure rückfluss-behandelt sowie mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei 4-(2-Aminoäthyl)thiomethyl-5-methylimidazoIdihydrochIorid 15 erhalten wurde.
Gemäss dem gleichen Verfahren, wobei jedoch statt Dimethylamin Methylamin verwendet wurde, wurde 4-(N-Me-thylaminomethyl)-5-methyIimidazol erhalten. Auf die gleiche Weise jedoch unter Verwendung von Butylamin und Dibu-20 tylamin wurde 4-(N-ButylaminomethyI)-5-methyIimidazoI bzw. 4-(N,N-Dibutylaminomethyl)-5-methylimidazol erhalten. Nach Rückflussbehandlung dieser Zwischenprodukte mit Cysteamin gemäss dem vorstehenden Verfahren sowie nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure wurde 4-(2-Amino-25 äthyl)thiomethyl-5-methylimidazoldihydrochlorid erhalten.
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