DE2649059A1 - Verfahren zur herstellung von imidazolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von imidazolen

Info

Publication number
DE2649059A1
DE2649059A1 DE19762649059 DE2649059A DE2649059A1 DE 2649059 A1 DE2649059 A1 DE 2649059A1 DE 19762649059 DE19762649059 DE 19762649059 DE 2649059 A DE2649059 A DE 2649059A DE 2649059 A1 DE2649059 A1 DE 2649059A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
methyl
solution
aminoethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762649059
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph James Lewis
Robert Lee Webb
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
SmithKline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Corp filed Critical SmithKline Corp
Publication of DE2649059A1 publication Critical patent/DE2649059A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DlPL-CHEM. DR. VOLKER VOSGlUS
PATENTANWALT
MÜNCHEN 86, ''/ ft ;■-.-
SIEBERTSTRASSE A" '"' U:- P.O. BOX 86 07 67
PHONE: (O 89) 47 40 75
CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN
TELEX 5-29453 VOPAT D
5 u.Z.; L 934 (Vo/ko) Case: LEWIS-WEBB CASE I
SMITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa., V.St.A. 10
11 Verfahren zur Herstellung von Imidazolen "
Priorität: 29.10,1975, V.St.A., Nr. 626 9*18
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand,
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Reaktions-20 schema erläutert:
R2H
Base
CH0R
RJ
II
P(R5)3
R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsvieise eine Methylgruppe, R eine Methoxy-, Äthoxy-, n-
709819/ 1036
Propoxy-, n-Bufoxy-, Isobutoxy-, tert,-Butoxy- oder ß-Aminoäthylthiogruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder -SCHpCHpNHp-Gruppe, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluor~ methyl-, Benzyl- oder Aminogruppe oder eine Gruppe der allge-
_ h 4
meinen Formel -SR , wobei R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl- oder Chlorbenzylgruppe darstellt und Pv einen niederen Alkylrest oder vorzugsweise eine Phenylgruppe und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Vorzugsweise bedeutet R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methylthiogruppe.
Der Ausdruck niederer Alkylrest bedeutet Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Substitution der trisubstituxerten Phosphoniumgruppe Zr-P(R )·*/ in den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch Umsetzung dieser Verbindungen mit einem geringen Überschuß eines nucleophilen Agens R^ bewirkt, das in situ aus
einer Verbindung der allgemeinen Formel R -H und einer starken Base hergestellt wird. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen von 25 bis 2000C, insbesondere 65 bis 1000C, während eines Zeitraums von 20 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise·20 Minuten bis 3 Stunden, durchgeführt werden. Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren
L 709819/1038
verwendbaren Basen sind solche Verbindungen, die ein Proton aus
ρ einer Verbindung der allgemeinen Formel R -H unter Bildung des entsprechenden Anions R abziehen können, R hat die vorstehend
" angegebene Bedeutung. Derartige Basen haben einen pK -Wert von
mehr als 12. Beispiele für diese Basen sind Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid oder -äthoxid, oder Metallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgeraisch mit Wasser
* ■
verdünnt und das als Nebenprodukt entstandene Trialkyl- oder Triphenylphosphin abfiltriert. Aus dem Piltrat kann das Produkt extrahiert und der Extrakt eingedampft werden. Es hinterbleibt die Verbindung der allgemeinen Formel II. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in die entsprechenden Salze, Vorzugsweise die Hydrochloride, überführt v/erden. Diese Salze werden durch Umsetzung einer Lösung des Imidazols der allgemeinen Formel II mit einer Säure oder einer Lösung einer Säure, beispielsweise einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther oder Äthanol, hergestellt. Das erhaltene Salz wird aus einem Lösungsmittel umkristallisiert.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Phosphoniumhalogenide der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung eines trisubstituierten ß-Acylvinylphosphoniumhalogenids, vorzugsweise des Chlorids oder Bromids der allgemeinen Formel III
Φ Il (in)
L "70981971036
15 * "
■j in der R , R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem trisubs,tituierten Acetamid der allgemeinen Formel IV
3 (IV)
H2
N -"V
in der R die vorstehende Bedeutung hat, nach dem von Zbiral, Synthesis, Bd. 11 (197*0, S. 775, und Zbiral und Hugl, Phosphorus, Bd, 2 (1972), S. 29, beschriebenen Verfahren hergestellt■ » ■j0 Wenn R ein Wasserst off atom bedeutet, können die entsprechenden ^-(trisubstituierten Phosphonium)-methylimidazole der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung von Trichloracetamidin oder Formamidinsulfinsäure mit einem Triphenyl-ß-acylvinylphosphoniurnhalogenid hergestellt werden.
Zur Herstellung der bisher nicht beschriebenen trisubstituierten ß-Acylvinylphosphoniumhalogenide wird ein Halogenvinylalkylketon, wie Chlorvinylmethylketon, mit einem Trialkyl- oder Triphenylphosphin umgesetzt. Wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die trisubstituierten ß-Formylvinylphosphoniumhalogenide durch Oxidation eines ß-Halogenallylalkohols, wie ß-Chlorallylalkohol, und Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einem Trialkyl- oder Triphenylphosphin hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein billiges, leistungsfähiges und in hoher Ausbeute verlaufendes Verfahren zur Herstellung bestimmter Imidazole dar, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen darstellen« Ein weiterer Vor-
L 70 98 197103 δ
teil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist darin zu erblicken, daß die als Nebenprodukt entstandenen trisubstituierten Phosphine der allgemeinen Formel P(R ) -, leicht aus dem Re akt ions gemisch abgetrennt und wieder verwendet werden können»
Wie vorstehend bereits angegeben, sind die erfindungsgemäß herstellbaren Imidazole der allgemeinen Formel II wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen, insbesondere-Histamin-H2-Antagonisten, beispielsweise N-Cyano-N'-methyl-N"-ZT2-(5-R1-iniidazolylmethylthio)~äthyl7-guariidinen und N-Methyl-N'-,T2-(5-R"L-imidazolylmethylthio)-äthyl7-thioharnstoffen. Hi stamin-Hp-Antagonisten wirken an Histamin-Hp-Rezeptoren, die von Black und Mitarb., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385, beschrieben sind. Dabei nandelt es sich um solche Histamin-Rezeptoren, die nicht durch Antihistaminica, wie Mepyramin, sondern durch Burimamid blockiert werden. Die Blockade der Histamin-Hp-Rezeptoren wird zur Hemmung der biologischen Wirkungen von Histamin ausgenutzt, die nicht durch Antihistaminica gehemmt werden. Histamin-
" Hp-Antagonisten eignen sich beispielsweise als Inhibitoren der
Magensäuresekretion.
Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in die Guanidine und Thioharnstoffe kann nach verschiedenen Methoden erfolgen. Wenn R eine ß-Aminoäthylthiogruppe und R^ ein Wasser-
'"
Stoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Benzyl- oder Aminogruppe darstellt, werden die it-(2-Aminoäthyl)-thiomet-hylimidazole der allgemeinen Formel II mit Methylisothiocyanat zu den entsprechenden N-Methyl-N'-Zr2-(5-R -imidazolyl-
L 70 9819/103 6
methylthio)-äthyl7-thioharnstoffen umgesetzt. Bei der Umsetzung von 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazol mit N-Cyano-Nf,S-dimethylisothioharnstoff werden die entsprechenden N-Cyano-Nfmethyl-N"-Z2-(5-^-ImIdEZoIyImethylthio)-äthyl7-guanidine erhalten. Die Guanidine können auch durch Umsetzung des 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazols mit Dimethyl-N-cyanoimidodithiocarbonat und anschließende Umsetzung des erhaltenen N-Cyano-N1- ^2-(5-R1-imidazolylmethylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoffs mit Methylamin hergestellt werden.
2 3
Wenn R eine ß-Aminoäthylthiogruppe und R eine Gruppe der all-
4 4
gemeinen Formel -SR darstellt, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise mit Raney-Nickel, zu den entsprechenden 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazolen umgesetzt, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, die sodann auf die vorstehend beschriebene Weise in die Guanidine und Thioharnstoffe überführt werden.
Wenn R eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder· tert. -But oxy gruppe und R-5 eine Gruppe der allge-
4 4
meinen Formel -SR darstellt, in der R die vorstehende Bedeu-
tung hat, wird die -SR -Gruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel II auf die vorstehend beschriebene Weise abgespalten und das erhaltene Produkt sodann mit Cysteamin zu den 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazolen umgesetzt, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, die anschließend auf die vorstehend beschriebene Weise In1 die Guanidine und Thioharnstoffe über-
709819/1Q3S
führt werden.
Wenn R eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Cysteamin zu den entsprechenden il-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazolen umgesetzt, die anschließend auf die vorstehend beschriebene Weise in die Guanidine und Thioharnstoffe überführt werden,
Die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellbaren Thioharnstoffe und Cyanoguanidine sind in der GB-PS 1 338 169 ■ beschrieben,
Die Beispiele erläutern die Erfindung,
Beispiel 1
2513 g (1,1 Mol) Natrium werden in 2 Liter Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 273,3 g (1,0 Mol) 2-Methylpseudothioharnstoffsulfat versetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt'. Sodann werden 1IIl g (1,0 Mol) Triphenyl-3-acetylvinylphosphoniumbromid eingetragen, und das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 200 ml iithanol ausgewaschen» Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene braune Rückstand wird mit 500 ml Chloroform versetzt, das Gemisch einige Minuten verrührt und sodann filtriert. Der Filterrückstand wird dreimal mit jeweils 150 ml
709819/1036
2643059 π
Chloroform gewaschen und getrocknet. Ausbeute ~$6k g (75 % d. Th.) Z"(2-Methylthio-5-methyliniidazolyl)-4-rnethyl7-triphenylphosphoniumbromid,
12,23 g (0,13 Mol) Cysteamin werden in 100 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 46,5 ml einer 25gewichtsprozentigen Losung von Natriummethoxid in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das feste Phosphoniumsalz eingetragen und das Gemisch 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Lösung mit dem zweifachen Volumen Eiswasser verdünnt und gerührt. Das ausgefällte Triphenylphosphin wird abfiltriert, das Filtrat dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt getrocknet und eingedampft. Ausbeute 19 g (36 % d. Th.) 4-(2-Aminoäthyl)-~thiomethyl-5-inethyl-2-methylthioimidazol als viskoses öl. Die Umsetzung dieses Öls mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol liefert das Dihydrochlorid, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat bei l65°C
schmilzt. .
Beispiel 2
Eine Lösung von 35 ml einer 25pr-ozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol in 250 ml Methanol wird bei Raumtemperatur rasch mit einer Lösung von 48,3 g (0,1 Mol) /l5-Methyl-2-
methylthioimidazolyl) -4-methyU-triphenyIphosphoniumbromid in 250 ml Methanol versetzt. Das Gemisch.wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt, sodann auf die Hälfte seines Volumens eingedampft, hierauf mit 900 ml Wasser verdünnt und das ausgefällte
7 0 9 819/103 S
-ff-
Triphenylphosphin ab filtriert. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit jeweils 150 ml Benzol und sodann dreimal mit Jeweils 250 ml Chloroform extrahiert« Die Chloroformextrakte v/erden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute 13 g (76 % d. Th.) ^-Methoxymethyl-S-methyl-^-methylthioimidazol.
Beispiel 3 2»3 g (0,1 Mol) Natrium werden in Äthanol· gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 9,5 g (0,1 Mol) Acetamidin-hydrochlorid t, versetzt. Nach 10 Minuten werden 1Il,1 g (0,1 Mol) Triphenyl-ßacetylvinylphosphoniumbromid eingetragen, und das Gemisch wird 17 Stunden unter Rückfluß gekochte Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 300 ml Chloroform digeriert. Sodann werden 100 ml Äthylacetat zugegeben, und die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit 100 ml Aceton ausgewaschen. Ausbeute 36 g (80 % d. Th.) ZT(2,5-Dimethylimidazo-
lyl)-il-methyl7--triphenylphosphoniumbromid. ■ 20
Beispiel 1 und 2 wird mit einer äquivalenten Menge ZT(2,5-Dimethylimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumbromid wiederholt. Es wird das il~(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-2,5-dimethylimidazol und das 2,5-Dimethyl-4-methoxymethylimidazol erhalten. '
Beispiel 4
(a) 1,62 g (0,1 Mol) Trichloracetamidin werden in 20 ml wasserfreiem Dlmethylsulfoxid gelöst. In die erhaltene Lösung wird
703819/1038
rasch und unter Rühren eine Lösung von 4,1g (O1I Mol) Triphenylß-acetylvinylphosphoniumbromid in 40 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Farbe des Reaktionsgemisches hellt sich allmählich auf. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf 1000C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das £(5-Methylimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumbromid.
(b) Auf die vorstehend beschriebene V/eise wird durch Umsetzung von Formamidinacetat und Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxid das ZT(5-Methylimidazolyl)-4-methy 17-triphenylphosphoniumbromid hergestellt.
(c) 11,0 g (0,1 Mol) Formamidinsulfinsäure werden in 250 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid suspendiert und mit 2tk g (0,1 Mol) Natriumhydrid versetzt. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung werden 36,5 g (0,1 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid zugegeben, und das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann 10 Minuten auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Dimethylsulfoxid abdestilliert und der Rückstand in 300 ml eines 1 : !-Gemisches von Chloroform und Methanol gelöst. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 20 g (50 % d. Th.) £(5-Methylimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid vom F. 223 bis 225°C.
Eine Lösung von 39,3 g (0,1 Mol) des erhaltenen Phosphonium-
709819/103S
Chlorids in 200 ml Methanol wird mit 22 ml einer 25prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit dem dreifachen Volumen V/asser verdünnt und vom ausgefällten Triphenylphosphin abfiltriert. Das Piltrat wird viermal mit jeweils 125 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. -Ausbeute 10,1 g (80 % d. Th..) 4-Methoxymethyl-5- ■ methylimidazol, das gemäß Beispiel 1 in das Hydrochlorid vom F. 1500C überführt wird.
Beispiel 5
Eins Suspension von 1,1 g (0,01 Mol) Formamidinsulfonsäure in 20 ml Dimethylsulfoxid, das 0,25 g Natriumhydrid enthält, wird rasch mit 4,11 g (0,01 Mol) /X5-Methylimidazolyl}-4-methyl7-triphenylphosphoniumbromid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur und sodann eine weitere Stunde bei 80°C gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 0,99 g (0,01 Mol) des Natriurftsalzes von Cysteamin - hergestellt durch Zugabe von 2
^" Äquivalenten Natriummethoxid zu Cysteamin-dihydrochlorid - in 10 ;nl Methanol zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden auf 70 bis 80°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit dem zweifachen Volumen Wasser verdünnt und das ausgefällte Triphenylphosphin abfiltriert. Das Piltrat wird mit 100 ml Toluol und sodann zweimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Magensiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird in 45prozentiger Ausbeute das 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-
L ·
703819/1038
■j methylimidazol erhalten.
Beispiel 6
Bei der Umsetzung einer äquivalenten Menge Triphenyl~ß-äthylcarbonylvinylphosphoniumbromid oder Triphenyl-ß-isopropylcarbonylvinylphosphoniumbromid mit Pormamidinsulfinsäure- gemäß Beispiel 4 wird das A(5~Xthylimidazolyl)-V-methyl7--triphenyl~ phosphoniumbromid und das /T(5-Isopropyliniidazolyl)—i-methyl·/-t riphenylphosphoniumbroniid erhalten,
Bei der Umsetzung dieser Verbindungen mit Cysteamin in Gegenwart von Natriummethoxid oder Natriumhydrid wird das 4~(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-äthylirnidazol und das 4-(2-Aminoäthyl) thiomethyl-5-isopropylimidazol erhalten,
In ähnlicher Weise wird die Triphenylphosphoniunigruppe der vorstehend genannten Verbindungen durch Umsetzung mit anderen nucleophilen Agentien verdrängt.
Beispiel 7
Bei der Umsetzung von /X5-Methyliraidazolyl-il-methyl7'-triphenylphosphoniumbromid mit Natriumäthoxid in Äthanol, Natrium-npi'opoxid in n-Propanol oder Natrium-tert. -butoxid in tert.-Butanol gemäß Beispiel 4 (c) werden folgende Produkte erhalten: !{-Äthoxymethyl-S-methylimidazol,
S-Methyl-^-n-propoxymethylimidazol und ^-tert.-Butoxymethyl-S-methylLnidasol«
L 709819/1036
Beispiels
Bei Verwendung eines Salzes von 2-Xthylpseudothioharnstoff, 2-Butylpseudothioharnstoff, 2-Benzylpseudothioharnstoff, 2-Phenyl pseudothioharnstoff und 2-(il-Chlorbenzyl)-pseudothioharnstoff im Verfahren von Beispiel 1 anstelle von 2-Methylpseudothioharn stoffsulfat werden folgende Triphenylphosphoniumbroinide erhalten:
ZX 2~Äthylthio~5-methyl imidazolyl)~4-me thy l_7™triphenylphosphoniumbromid,
£( 2-Butylthio-5-methylimidazolyl)-4-methy17-triphenylphosphoniumbromid,
/l[2-Benzylthio-5~niethylimidazolyl)-^-methyl7-triphenylphosphoniuiubromid,
Z"(5-Methyl-2-phenylthioiraidazolyl)-^-raethyl.7-triphenyl-T5 phosphoniumbromid und
ZT(2-(4-Chlorbenzyl)-thio-5-methyliniidazolyl)-4-iiiethyl7-triphenylphosphoniumbromid,
Die Umsetzung der vorstehend aufgeführten Triphenylphosphoniumbromide mit Cysteamin gemäß Beispiel 1 liefert folgende Imidazole:
4-(2-Aminoäthyl)~thiomethyl-2-äthylthio-5-methylimidazol, 4-(2-Aminoäthyl)-thio.-nethyl-2--butylthio-5-methylimidazol, 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-^-benzylthio-S-methylimidazol, i}-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methyl-2-phenylthioimidazol und
4-(2-Aminoäthyl)-thioTiethyl-2-(i(-chlorbenzyl)-thio-5-methylimidazol.
709819/-103S
Beispiel
Bei Verwendung eines Salzes von Guanidin, Propionamidin, Valeramidin, 2,2,2-Trifluoracetamidin und 2-Phenylacetamidin im Verfahren gemäß Beispiel 3 anstelle von Acetamidin-hydrochlorid werden folgende Triphenylphosphoniumbromide erhalten: /X 2-Amino-5-methylimidazolyl) -4~methyl7-triphenylphosphoniumbromid, ZX2-Äthyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumbromid, Z"(2-Butyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl/-triphenyl- · phosphoniumbromid,
ZT(5-Methyl-2-trifluormethylimidazolyl)-1l-methyl7-. triphenylphosphoniumbromid und
ZT2-Benzyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumbromid.
Die Umsetzung der vorstehend aufgeführten Triphenylphosphoniumbromide mit Cysteamin gemäß Beispiel 1 liefert folgende Imidazole:
20
2-AmInO-2J-(2-aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol, 4- (2-Aminoäthyl) -thiomethyl^-äthyl^-methylimidazol, 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-2-butyl-5-methylimidazol, 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methyl-2-trifluormethyl-
imidazol und 25
H-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-2-benzyl-5-methylimidazol.
Beispiel Eine Lösung von 9,25 lg (0,1 Mol) ß-Chlorallylalkohol in 100 ml
709819/1038
Benzol wird mit einer äquivalenten Menge einer wäßrigen Lösung von Chromsäure in Schwefelsäure (Jones-Reagens) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert· Die Schichten werden getrennt und die organische Phase wird mit V/asser gewaschen. Die Benzollösung wird mit 26,2 g- (0,1 Mol) Tripheny!phosphin versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Die beim Abkühlen entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das ß-Formylvinylphosphoniumchlorid erhalten.
'
Bei der Umsetzung einer äquivalenten Menge ß-Formylvinylphosphoniumchlorid mit Formamidinsulfinsäure gemäß Beispiel 4 wird das (Imidazolyl-4-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Cysteamin in Gegenwart von Natriummethoxid oder Natriumhydrid liefert das 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazol.
In ähnlicher Weise kann die Triphenylphosphoniumgruppe des Phosphoniumchlorids durch Umsetzung mit anderen nucleophilen Agentien verdrängt werden.
Beispiel 11
20,2 g (0,1 Mol) Tri-n-butylphosphin werden in eine Lösung von 10,4 g (0,1 Mol) Chlorvinylmethylketon in 250 ml Benzol einge- . tragen, und das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung des Tri-n-butylß-acetylvinylphosphoniumchlorids abfiltriert und getrocknet.
709819/1036
Bei Verwendung von Triäthylphosphin anstelle von Tri-n-butylphosphin wird das Triäthyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid erhalten.
Die Umsetzung einer äquivalenten Menge Tri-n-butyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid oder Triäthyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid mit Formämidinsulfinsäure gemäß Beispiel 4 liefert das Z~(5-Methyli.midazolyl)-4-methyl7-tri-n-butylphosphoniumchlorid und
das /"(5-Methylimidazolyl)-4-methyl/-trxathylphosphoniumchlorid. 10
Die Umsetzung dieser Phosphoniumchloride mit Cysteamin in Gegenwart von Natriummethoxid oder Natriumhydrid liefert das 4-(2-Aminoäthyl)-thiornethyl-5-methylimidazol.
. B e i s ρ i e 1 1 2 Ein Gemisch von Gt6 g (0,03 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methyl-2-methylthioimidazol und 6,6 g einer 50 : 50 Nickel-Aluminium-Legierung in 50 ml Ameisensäure wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Metall abfiltriert und das Piltrat
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit Schwefelwasserstoff gesättigt und filtriert. Das Piltrat wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Zugabe von Äthylacetat fällt das 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol-dihydrochlorid aus.
In ähnlicher Weise wird die 2-substituierte Thiogruppe aus anderen Imidazolen abgespalten, in denen R eine substituierte Thiogruppe bedeutet. .
L _i
709819/1036
7,75 g Kaliumcarbonat werden in eine Lösung von 14,6 g 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol~dihydrochlorid in 120 ml Wasser eingetragen. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann werden 5,15 g Methylisothiocyanat zugegeben. Nach 30minütigem Kochen unter Rückfluß wird die Lösung langsam auf 5°C abgekühlt. Der entstandene N-Methyl-N'-£2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl_7-thioharnstoff wird abfiltriert und aus. Wasser umkristallisiert. F. 150 bis 1.52°C.
Beispiel 13
13,46 g (0,078 Mol) ^-Methoxymethyl-5-methyl-2-methylthic>imidazol und 25 g Raney-Nickel werden in 400 ml Äthanol eingetragen. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach filtriert und der Filterrückstand mit 25 ml Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt, und in die Lösung wird 10 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute 8,63 g (88 % d. Th.) 4-Methoxymethyl-5-methylimidazol. Diese Verbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise in das Hydrochlorid überführt.
4»9 g (0,03 Mol) Jl-Methoxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid und 3,4 g (0,03 Mol) Cysteamin-hydrochlorid werden in möglichst wenig Essigsäure gelöst. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückflüß erhitzt, danach in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Ausbeute 5,3 g (80 % d. Th.) 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol-dihydrochlorid.
L - -J
709819/1036
In ähnlicher Weise werden andere Imidazole, in denen R einen Alkoxyrest und R eine substituierte Thiogruppe bedeuten, zu-
v;ird nächst mit Raney-Nickel behandelt,, und anschließend/das erhaltene Produkt mit Cysteamin in Essigsäure zu den entsprechenden 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazolen umgesetzt.
(a) Eine Lösung von 17,0 g 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol und 11,2 g N-Cyano-N1,S-dimethy!isothioharnstoff in 500 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Acetonitril als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das N-Cyano-N'-methy1-N"-£2-(5-methy1—4-imidazoIylmethylthio)-äthylJ-guanidin vom F. l4l bis l42°C erhalten.
(b) Eine Lösung von 20,0 g Dimethyl-N-cyanoimidodithiocarbonat in Äthanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Lösung von 23,4 g 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol in Äthanol langsam versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit kaltem Wasser digeriert. Der entstandene Pest stoff wird abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird der N-Cyano-N'-Z2-(5-methyl-1»-lniidazolylmethylthIo)-äthyl7-S-methyl-
■ isothioharnstoff vom P. 148 bis 1500C erhalten.
Eine Lösung von 10,1 g der erhaltenen Isothioharnstoffverbindung
L '. _J
709819/1036
in 30 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 75 ml 33prozentigem Methylamin in Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther umkristallisiert. Es wird das N-Cyano-Nt-methyl-N"~Zr2-(5-niethyl-il-imidazolylmethylthio)-äthyIJ-guanidin vom P. l4l bis 1430C erhalten.
709819/1036

Claims (6)

  1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e
    j^y Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der allgemeinen Formel II
    (II)
    TO in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
    R eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-j tert.-Butoxy- oder ß-Aminoäthylthiogruppe und B/ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Benzyl- oder Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR
    Ii
    bedeutet, wobei R einen niederen Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl- oder Chlorbenzylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Phosphoniumhalogenid der allgemeinen Formel I
    NH £
    13 5
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe und X e-in Halogenatom
    2 darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -H,
    2
    in der R die vorstehende Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Umsetzung bringt.
    709819/1036
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriummethoxid oder Natriumhydrid verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    j. Methanol,
    als Lösungsmittel/Äthanol, Propanol, Butanol, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet»
  4. 4, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 25 bis 2000C während 20 Mi-
    ^ nuten bis 2k Stunden durchführt.
  5. 5« Verfahren nach Anspruch 1J, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 65 bis 100 C v/ährend 20 Minuten bis 3 Stunden durchführt,
    15
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphoniumhalogenid der allgemeinen Formel I ein Trlphenylphosphoniumhalogenid einsetzt.
    L .
    709819/103
DE19762649059 1975-10-29 1976-10-28 Verfahren zur herstellung von imidazolen Withdrawn DE2649059A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62694875A 1975-10-29 1975-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2649059A1 true DE2649059A1 (de) 1977-05-12

Family

ID=24512533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762649059 Withdrawn DE2649059A1 (de) 1975-10-29 1976-10-28 Verfahren zur herstellung von imidazolen

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4119781A (de)
JP (2) JPS6030310B2 (de)
BE (1) BE847738A (de)
DE (1) DE2649059A1 (de)
FR (2) FR2329658A1 (de)
GB (2) GB1570212A (de)
IE (1) IE44396B1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003052A2 (de) 1978-01-03 1979-07-25 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-chlormethylimidazol

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104472A (en) * 1977-02-09 1978-08-01 Smithkline Corporation Imidazolemethylphosphonium salts
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
IT1168008B (it) * 1981-07-31 1987-05-20 Zambon Spa Imidazol-eteri ed ester, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
JPH0234408Y2 (de) * 1985-05-30 1990-09-17
NL8800998A (nl) * 1988-04-18 1989-11-16 Cedona Pharm Bv Werkwijze voor het bereiden van een al of niet gesubstitueerd 4(5)-(omega-aminoalkyl) imidazool.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050506A (de) * 1963-12-09

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003052A2 (de) 1978-01-03 1979-07-25 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-chlormethylimidazol

Also Published As

Publication number Publication date
FR2329658A1 (fr) 1977-05-27
IE44396L (en) 1977-04-29
JPS6030310B2 (ja) 1985-07-16
GB1570213A (en) 1980-06-25
FR2401932B1 (de) 1982-05-07
US4119781A (en) 1978-10-10
FR2329658B1 (de) 1982-06-18
JPS5257175A (en) 1977-05-11
FR2401932A1 (fr) 1979-03-30
JPS6317837B2 (de) 1988-04-15
IE44396B1 (en) 1981-11-18
JPS60185794A (ja) 1985-09-21
GB1570212A (en) 1980-06-25
BE847738A (fr) 1977-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2457911A1 (de) Verfahren zur herstellung von chinazolinen
DE2649059A1 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolen
DE2647853A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3,4- dihydro-2-(1h)-chinazolinonen und 3,4-dihydro- 2(1h)-chinazolinthionen
DD147846A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-arylaminohexahydropyrimidinen und-imidazolinen
DE2756638A1 (de) Imidazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in schaedlingsbekaempfungsmitteln
EP0017080A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyethyl-azolen; Zwischenprodukte
DE2052692A1 (de) Isothioharnstoffverbmdungen, ihre Salze mit Sauren, Verfahren zu ihrer Her stellung und ihre Verwendung zur Her stellung von Arzneimitteln
DE2835157A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten alpha -halogenacetaniliden
EP0893441B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyridylmethylisothiocyanaten
EP0142797B1 (de) Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung aromatisch oder heterocyclisch substituierten Acetonitrilen
CH638525A5 (de) 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2637670A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-hydroxymethylimidazol-derivaten
DE2718715A1 (de) Verfahren zur herstellung von in der 4-stellung substituierten imidazolen und ausgangsprodukte zur herstellung dieser verbindungen
EP0138750B1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen
CH640864A5 (en) Imidazolylmethyltriphenylphosphonium salts, methods for preparing them and their further processing
US4215217A (en) Process for preparing 4-substituted imidazole compounds
DE2648806A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-aminothiazolen
DE2927867A1 (de) 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridin-derivate und ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von pilzinfektionen
DE69917443T2 (de) Methoden zur hochselektiven o-alkylierung von amiden mit hilfe von kupfersalzen
DE2208434C2 (de) Substituierte 2-(N-Furylmethyl-N-phenyl-amino)-2-imidazoline, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
US4267337A (en) Imidazolemethylphosphonium salts
DE2755749A1 (de) 4,5-disubstituierte imidazol-2-thione und ihre salze sowie verfahren zu iher herstellung
DE3530061A1 (de) Verfahren zur herstellung von guanidinothiazolderivaten
DE3127042A1 (de) "verfahren zur herstellung von hydrazidinen"
DE2600665A1 (de) Neue 1,3-diaza-2-phospha- cyclohexane und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal