FI73208C - Foerfarande foer framstaellning av 4-substituerade imidazolfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-substituerade imidazolfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73208C FI73208C FI771291A FI771291A FI73208C FI 73208 C FI73208 C FI 73208C FI 771291 A FI771291 A FI 771291A FI 771291 A FI771291 A FI 771291A FI 73208 C FI73208 C FI 73208C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- mol
- aminoethyl
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical class CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- -1 4-substituted imidazole compounds Chemical class 0.000 description 30
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- FJKHRICFMSYVFL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(Cl)(Cl)Cl FJKHRICFMSYVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VFWUYASTZCOUKN-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=1N=CNC=1CSCCN VFWUYASTZCOUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- OSCXYTRISGREIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(Cl)=C OSCXYTRISGREIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTPABEPAZTWGPP-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C=CCl HTPABEPAZTWGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKHWVKKYORAJL-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methyl-2-methylsulfanyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]piperidine Chemical compound N1C(SC)=NC(CN2CCCCC2)=C1C NGKHWVKKYORAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORWZOOZJGMSTE-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methyl-3-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCS ZORWZOOZJGMSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJRYUPMNKDQR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCS MJZJRYUPMNKDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFVNRIEIIXJAP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-1-methyl-1-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound N#CN=C(N)N(C)CCSCC=1N=CNC=1C RLFVNRIEIIXJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RABMNRLVZSWVMX-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-methyl-2-methylsulfanyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]morpholine Chemical compound N1C(SC)=NC(CN2CCOCC2)=C1C RABMNRLVZSWVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPXBJGIIKBPJQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-methylsulfanyl-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(SC)=NC(CN2CCCC2)=C1C DVPXBJGIIKBPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKAZHRHDWTKBL-UHFFFAOYSA-N C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Br+] Chemical class C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Br+] SHKAZHRHDWTKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- GTRLQRHWPXEBLF-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCC1=CC=CC=C1 GTRLQRHWPXEBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical class ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- OFRAIRIZTOYEQX-UHFFFAOYSA-N methanimidamide;nitric acid Chemical compound NC=N.O[N+]([O-])=O OFRAIRIZTOYEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-methylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=NC)NC#N MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- NNJTVZSPCZIGSB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)ethanamine Chemical compound CN(C)CCC=1N=CNC=1C NNJTVZSPCZIGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSWOKMGTDDRKH-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]butan-1-amine Chemical compound CCCCNCC=1N=CNC=1C MUSWOKMGTDDRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRDPIAWQZUDON-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CC=1N=CNC=1C SIRDPIAWQZUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSSOOPRPJEGBZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CNCC=1N=CNC=1C IVSSOOPRPJEGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- NXPYHCCOHHNZNF-UHFFFAOYSA-N triethylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[PH+](CC)CC NXPYHCCOHHNZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU rt 7 O f) ft
[B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT '°^UO
C (45) Patentti i.ryCunctty P'J:cnt .-.:2 1 10 CO 1057 (51) Kv.ik.7mt.ci4 C 07 D 233/6** // C 07 F 9/65
SUO M l-F I N LAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 771291 (22) Hakemispäivä - Ansöknmgsdag 22.04.77
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 22.04.77
Patent- och registerstyrelsen (41} Tullut julkiseksi_ BI)Vll offentlig 23.08.78 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 29 05 87
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad y 3 ' ' (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 22.02.77 USA(US) 771044 (71) Smithkline Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania, USA(US) (72) Joseph James Lewis, West Chester, Pennsy1 van ia,
Robert Lee Webb, West Chester, Pennsylvania, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä 4-substituoitujen imidatsoliyhdisteiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 4-substituerade imidazolföreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä substituoitujen imidatsoli-yhdisteiden valmistamiseksi, jotka yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa yhdisteitä, joilla on farmakologinen aktiivisuus. Keksintö koskee tarkemmin sanottuna menetelmää 4-(tio tai amino)metyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava
1 2 __CH0R
R
. 1 2 jossa R on vety tai alempi alkyyli, R on -SCH9CH2NH2,
^ NCN
-SCH2CH2NHC
"^^νη(:η3 6 7 6 7 tai -NR R , jossa R ja R kumpikin on vety, alempi alkyyli tai yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne on liitetty, muodostavat piperidiini-, pyrrolidiini- tai morfoliinirenkaan, ja R on vety, alempi alkyyli, trifluorimetyyli , bentsyyli, amino 2 73208 4 4 tai -SR , jossa R on alempi alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai klooribentsyyli, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 1 © 5 RX CH~P (R3)
^ 2 3 NN
X H X® E3 13 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, R on alempi alkyyli tai fenyyli ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan yh- 2 . 2 disteen kanssa, jolla on kaava R -H, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, butanolissa, asetonissa, asetoni tr iil is -sä, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja liuottimen palautus-jäähdytyslämpötilan välillä, ja emäksisissä olosuhteissa, jotka on aikaansaatu emäksellä, jonka pKa-arvo on suurempi kuin 12.
Edellä esitettyä menetelmää voidaan kuvata seuraavalla reak-tiokaaviolla: R3_^ CH2P (R5) 3 r1^ C»2r2 N N ~ _> N N ©P(R5)3
γ/ nB X® ^ H
R3 r3
I II
Kaavassa I R^ on edullisesti fenyyli ja X on edullisesti kloori tai bromi.
2
Kaavassa II R on edullisesti
^jj.NCN
-SCH2CH2NH2 tai -SCH2CH2NCH
'^•nhch3 3 73208 Tässä selityksessä käytetty termi "alempi alkyyli" merkitsee ryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä olevan kolmisubstituoidun fosfoniuniryhmän /-P(R5)3_/ syrjäytys saadaan aikaan saattamalla kaavan I mukainen yhdis- 2 te reagoimaan yhdisteen R H kanssa emäksisissä olosuhteissa, 2 2 fl ts. yhdisteen R H ollessa anioninsa R ^ muodossa. Anioni 2 voidaan muodostaa in situ antamalla kaavan R H mukaisen yhdisteen reagoida vahvan emäksen kanssa. Emäksiä, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat mm.
2
sellaiset, jotka kykenevät poistamaan protonin kaavan R H
2 0 2 mukaisesta yhdisteestä muodostaen anionin R , jossa R merkitsee samaa kuin edellä. Tällaisia emäksiä ovat ne, joiden pKa-arvo on suurempi kuin 12, esimerkiksi alkalimetalli-alkoksidit, kuten natriummetoksidi tai -etoksidi tahi metal- lihydridit kuten natriumhydridi, jotka ovat sopivimpia. Kun 2 2 R H on itse riittävän emäksinen, esimerkiksi kun R H on pi- peridiini, muuta emästä ei tarvitse lisätä. Tapauksissa, 2 jolloin R H on erittäin helposti haihtuvaa, kuten silloin, 2 6 V 6 7 kun Rz on -NR°R , jossa R° ja R molemmat ovat vetyjä tai 2 toinen niistä on vety, on edullista, että R H on metalaatin, esim. natrium- tai litiummetalaatin muodossa, kuten natrium- 2 amidina. Sopivimmin on läsnä pieni ylimäärä yhdistettä R H.
Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joista parhaiten soveltuvia ovat metanoli, etanoli, propanoli, buta-noli, asetoni, asetonitriili, dimetyyliformamidi ja dimetyy-lisulfoksidi. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja reaktiossa käytetyn liuottimen palautus jäähdytyslämpötilan välillä, nimittäin välillä n. 25°C -n. 200°C, lämpötila-alueen n. 65°C - n. 100°C ollessa edullisin, reaktioajan ollessa välillä n. 20 min - n. 24 tuntia, edullisesti välillä n. 20 min - n. 3 tuntia.
Sopivimmin reaktioseos jälkikäsitellään laimentamalla vedel- 4 73208 lä ja poistamalla trialkyyli- tai trifenyylifosfiinisivutuo-te suodatuksen avulla. Suodoksen uuttaminen, milloin se on tarpeen, sekä sen jälkeen suoritettu haihdutus tuottavat kaavan II mukaisia yhdisteitä. Usein on suotavaa muuttaa kaavan II mukaiset yhdisteet vastaaviksi suoloiksi, sopi-vimmin hydrokloridisuoloiksi. Tällaisia suoloja valmistetaan käsittelemällä kaavan II mukaisen imidatsolin liuosta hapolla tai happamalla liuoksella, esimerkiksi kloorivedyn eetteri- tai etanoliliuoksella, sekä kiteyttämällä muodostunut suola sopivasta liuottimesta.
Kaavan I mukaisia 4-(trisubstituoituja fosfonium)metyyli-imidatsoleja valmistetaan saattamalla trisubstituoitu β-asyy-livinyylifosfoniumhalogenidi, sopivimmin bromidi tai kloridi, jolla on kaava
O
5 ® li 1
|R >3P
1 5 jossa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R3 H2N^^· nh jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä vetyä lukuunottamatta, menetelmällä, joka on kuvattu julkaisuissa Zbiral, Synthesis 11:775 (1974), ja Zbiral ja Hugl, Phosphorus, 2:29 (1972). Kun R3 on vety, vastaavat kaavan I mukaiset 4-(tri-substituoidut fosfonium)metyyli-imidatsolit valmistetaan myös saattamalla triklooriasetamidiini tai formamidiinisul-fiinihappo reagoimaan trifenyyli-B-asyylivinyylifosfonium-halogenidin kanssa. Formamidiinisulfiinihappoprosessissa käytetään emästä, sopivimmin epänukleofiilistä emästä, kuten tertiääristä amiinia.
5 73208
Uusien trisubstituoitujen β-asyylivinyyli- fosfoniumhalogenidien valmistamiseksi halogeenivinyylialkyyliketonia, kuten kloorivinyylimetyyliketonia käsitellään trialkyyli- tai tri-fenyylifosfiinilla. Kun R^ on vety, trisubstituoituja B-formyyli-vinyylifosfoniumhalogenideja valmistetaan hapettamalla β-halogeeni-allyylialkoholia, kuten β-klooriallyylialkoholia ja käsittelemällä näin saatua tuotetta trialkyyli- tai trifenyylifosfiinilla.
Tämä keksintö aikaansaa halvan, tehokkaan ja suuren tuotoksen antavan menetelmän tiettyjen imidatsolien valmistamiseksi, jotka imidat-solit ovat hyödyllisiä välituotteina valmistettaessa farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä. Tämän menetelmän toinen etu muutettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi on se, että reaktion yhteydessä muodostuneet trisubstituoidut fosfiinit, 5 P(R )^, voidaan helposti poistaa reaktioseoksesta ja palauttaa uudelleen reaktioon tai käyttää muulla tavalla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaavan II mukaiset imidatsoliyhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteina tuotettaessa farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä, erikoisesti histamiinin ί^-vasta-aineita, esimerkiksi yhdisteitä N-syaani-N'-metyyli-N"-/2-(5-R^-imidatsolyylimetyylitio)etyyli/guanidiini ja N-metyyli-N'-/2-(5-R -imidatsolyylimetyylitio)etyyli./tiokarbamidi. Histamiinin H2~vasta-aineet vaikuttavat histamiinin ^-reseptoreissa, jotka, kuten Black et ai. /Nature 236:385 (1972J_/ ovat selostaneet, voidaan määritellä sellaisiksi histamiinireseptoreiksi, joiden toimintaa "antihistamiinit" kuten mepyramiini eivät estä, mutta burimamidi estää. Histamiinin ^-reseptorien toiminnan esto on hyödyllistä siinä suhteessa, että siten ehkäistään histamiinin biologiset vaikutukset, joita "antihistamiinit" eivät ehkäise. Histamiinin H2~vasta-aineet ovat käyttökelpoisia esimerkiksi mahahaponerityksen estoaineina.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden muuttaminen farmakologisesti aktiivisiksi guanidiini- ja tiokarbamidituotteiksi voidaan suorittaa useilla eri tavoilla. Kun R^ on -SCH2CH2NH2 ja R^ on vety, alempi alkyyli, trifluorimetyyli, bentsyyli tai amino, kaavan II mukaista 4-(2-ami-noetyyli)tiometyyli-imidatsoliyhdistettä käsitellään metyyli-isotio-syanaatilla vastaavien N-metyyli-N'-/2-(5-R^-imidatsolyylimetyylitio)-etyyli/tiokarbamidien tuottamiseksi. Saman 4-{2-aminoetyyli)tiome-tyyli-imidatsoliyhdisteen reaktio N-syaani-N',S-dimetyyli-isotio- 73208 karbamidin kanssa tuottaa vastaavia N-syaani-N'-metyyli-N"-/2-(5-R^imidatsolyylimetyylitio) etyyli/guanidiine ja . Guanidiinituotteita valmistetaan myös saattamalla 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-imidatsoli reagoimaan dimetyyli-N-syaani-imidotiokarbonaatin kanssa ja sen jälkeen antamalla muodostuneen N-syaani-N,-/2-(5-R'L-imidatsolyylimetyy-litio) etyyli_/-S-metyyli-isokarbamidin reagoida metyyliamiinin kanssa. Kun R2 on
.NCN
S
-SCH2CH2NHC
NsNHCH3 valmistetaan guanidiinituotteet suoraan keksinnön mukaisella menetelmällä.
Kun R^ on -SCH2CH2NH2 ja R on -SR , jossa R on sama kuin edellä, kaavan II mukaisia yhdisteitä käsitellään pelkistimellä, esimerkiksi Raney-nikkelillä vastaavien sellaisten 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli- 3 imidatsolien tuottamiseksi, joissa R on vety ja jotka sen jälkeen muutetaan guanidiini- ja tiokarbamidituotteiksi kuten edellä on selostettu. Kun R2 on
NOT
-SCH2CH2NHC
Ns>sNHCH3 3 4 ja R on -SR , käsittely pelkistimellä tuottaa suoraan guanidiini-tuotteen.
Kun R^ on -NR^R^ ja R^ on -SR^, jossa R^ on sama kuin edellä, kaa- 4 van II mukaisten yhdisteiden -SR -ryhmä poistetaan kuten edellä on selostettu, ja näin saatuja tuotteita käsitellään sen jälkeen systea-miinilla sellaisten 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-imidatsoliyhdistei-
O
den muodostamiseksi, joissa R on vety, ja jotka yhdisteet muutetaan guanidiini- ja tiokarbamidituotteiksi, kuten aikaisemmin on selostettu .
Kun R on -NR R' ja R on vety, kaavan II mukaisia yhdisteitä käsitellään systeamiinilla, jolloin saadaan 4-(2-aminoetyyli)tiometyy- 73208 li-imidatsoleja, jotka sen jälkeen muutetaan guanidiini- ja tio-karbamidituotteiksi kuten edellä on selostettu.
Näitä tiokarbamidi- ja syaaniguanidiinituotteita, jotka on valmistettu kaavan II mukaisista yhdisteistä, on selostettu US-patenteissa n:ot 3 950 333 ja 3 950 353.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1
Metallista natriumia (25,3 g, 1,1 moolia) liuotettiin 2 litraan etanolia. 2-metyylipseudotiokarbamidisulfaattia (278,3 g, 1,0 moolia) lisättiin, ja seosta hämmennettiin 1/2 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 411 g (1,0 moolia) trifenyyli-B-asetyylivinyylifosfoniumbromidia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin 200 ml :11a etanolia. Suodos ja etanolipesunesteet yhdistettiin, ja yhdistelmä haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jäljelle jäi ruskea jäännös. 500 ml kloroformia lisättiin jäännökseen, ja seosta hämmennettiin muutamia minuutteja ja suodatettiin sen jälkeen. Suodatus-kakku pestiin kolme kertaa 150 ml:n kloroformierillä sekä kuivattiin, ja saatiin 364 g (75 %) /(2-metyylitio-5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/trifenyylifosfoniumbromidia, sp. 223-225°C.
Systeamiinia (12,23 g, 0,13 moolia) liuotettiin 100 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 46,5 ml 25 paino/tilavuus-prosenttista natrium-metoksidiliuosta. Kun liuosta oli hämmennetty ympäristön lämpötilassa 10 minuuttia, siihen lisättiin kiinteä fosfoniumsuola, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 minuutin ajan. Liuos laimennettiin kaksinkertaisella tilavuudella jäävettä, jonka jälkeen sitä hämmennettiin. Saostunut trifenyylifosfiini poistettiin suodattamalla. Suodos uutettiin kolmella 100 ml:n erällä kloroformia, ja klorofor-miuutteet kuivattiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 19 g (86 %) 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-2-metyylitioimidatsolia viskoosina öljymäisenä aineena.
4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-2-metyylitioimidatsolin käsittely kloorivedyn etanoliliuoksella tuotti vastaavan dihydrokloridi-suolan, jonka sulamispiste oli 165°C (etanoli-etyyliasetaatti).
8 73208
Esimerkki 2
Metallista natriumia (2,3 g, 0,1 moolia) liuotettiin etanoliin, ja liuokseen lisättiin 9,5 g (0,1 moolia) asetamidiinih/drokloridia samalla hämmentäen. 10 minuutin kuluttua lisättiin 41,1 g (0,1 moolia) trifenyyli-B-asetyylivinyylifosfoniumbromidia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 17 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskehtavaa kiinteää ainetta, joka uutettiin lämmittäen 300 ml :11a kloroformia. 100 ml etyyliasetaattia lisättiin, ja sakka kerättiin suodattamalla sekä pestiin 100 ml:lla asetonia. Saatiin 36 g (80 %) /(2,5-dimetyyli-imidatsolyy-li)-4-metyyli/trifenyylifosfoniumbromidia, sd. 239-240°C.
Kun ekvivalenttista määfää /(2,5-dimetyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli7~ trifenyylifosfoniumbromidia käytetään esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä /(2-metyylitio-5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/tri-fenyylifosfoniumbromidin sijasta, saadaan vastaavasti 4-(2-aminoetyy-li)tiometyyli-2,5-dimetyyli-imidatsolia·
Esimerkki 3 (a) Triklooriasetamidiinia (1,62 g, 0,1 moolia) liuotettiin 20 ml: aan kuivaa dimetyylisulfoksidia, ja liuokseen lisättiin 4,1 g (0,1 moolia) trifenyyli-6-asetyylivinyylifosfoniumbromidia 40 ml:ssa dimetyylisulfoksidia yhtenä eränä samalla hämmentäen. Eksoterminen reaktioseos vaaleni vähitellen väriltään, ja sitä kuumennettiin lämpötilassa 100°C 10 minuuttia. Liuottimen haihdutus tuotti /(5-metyy- 73208 li-imidatsolyyli)-4-metyyli/trifenyylifosfoniumbromidia.
Vaihtoehtoisesti ja sopivammin fosfoniumbromidia valmistetaan käyttämällä triklooriasetamidiinia seuraavan menetelmän mukaisesti:
Trifenyyli-3-asetyylivinyylifosfoniumbromidia (8,0 g, 0,019 moolia) liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kuivaa asetonitriiliä (noin 100 ml), ja 4,0 g (0,25 moolia) triklooriasetamidiinia lisättiin yhtenä eränä. Saatua seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa, ja kiteytynyt aine suodatettiin erilleen, jolloin saatiin /(2-tri-kloorimetyyli-5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/trifenyylifosfo-niumbromidia, sp. 155-157°C.
Tämä fosfoniumsuola (15,0 g, 0,027 moolia) lisättiin 150 ml:aan metanolia, ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Seos väkevöitiin noin 15 ml:n tilavuuteen, ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin /(2-metoksikarbonyyli-5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/trifenyylifosfoniumbromidia, sp. 168-170°C, saanto 89 %.
Edellä valmistettu fosfoniumsuola kuumennetaan sulamispisteeseensä (noin 170°C) ja sitä pidetään tässä lämpötilassa kunnes kaasunkehi-tys on päättynyt. Jäähdytyksen jälkeen kiinteä tuote hierretään kloroformin kanssa, jolloin saadaan /(5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/trifenyylifosfoniumbromidia, sp. 238-239°C, saanto 70 %.
Trifenyyli-8-asetyylivinyylifosfoniumkloridin (36 g, 0,01 moolia) ja triklooriasetamidiinin (16,1 g, 0,1 moolia) seosta 200 ml:ssa metanolia hämmennettiin 1 tunnin ajan. Liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja metanoli haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi /(2-metoksikarbonyyli-5-metyyli-imi-datsolyyli)-4-metyyli/trifenyylifosfoniumkloridia. Tämän fosfonium-kloridin kuumennus lämpötilassa 170°C, kunnes kaasunkehitys loppuu, ja sen jälkeen suoritettu jäähdytys sekä hiertäminen kloroformin kanssa tuottaa /(5-metyyli-imidatsolyyli) -4-metyyli./trifenyylifos-foniumkloridia, sp. 225-227°C, saanto 65 %.
(b) Formamidiinisulfiinihappoa (11,0 g, 0,1 moolia) suspendoitiin 250 ml:aan kuivaa dimetyylisulfoksidia, ja suspensioon lisättiin 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiä. Vedynkehityksen päätyttyä lisättiin 36,5 g (0,1 moolia) trifenyyli-3-asetyylivinyylifosfonium- 10 73208 kloridia, ja seosta hämmennettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa ja kuumennettiin sen jälkeen 10 minuuttia lämpötilassa 100°C. Jäähdytyksen jälkeen dimetyylisulfoksidi haihdutettiin, jäännös liuotettiin 300 ml:aan kloroformin ja metanolin l:l-seosta ja liuos suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformin ja asetonin seoksesta, jolloin saatiin 20 g (50 %) /(5-metyyli-imidatsolyyli) -4-metyyl_i/trifenyylifosfoniumkloridia, sulamispiste 223-225°C.
Vaihtoehtoisesti ja sopivammin / (5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/-trifenyylifosfoniumkloridia ja -bromidia valmistetaan käyttämällä formamidiinisulfiinihappoa seuraavan menetelmän mukaan:
Trifenyyli-3-asetyylivinyylifosfoniumkloridia (3,65 g, 0,01 moolia) ja formamidi'inisu.1 f iinihappoa (1,1 g, 0,01 moolia) liuotettiin 50 ml: aan dimetyylisulfoksidia. 1,8-bis-(dimetyyliamino)naftaliinia ("pro-tonisientä") (2,14 g, 0,01 moolia) lisättiin ja seos lämmitettiin lämpötilaan 80°C. Jäähdytyksen, dimetyylisulfoksidin haihdutuksen, kloroformilla suoritetun epäorgaanisten suolojen saostuksen, suodatuksen, kuiviinhaihdutuksen sekä kloroformin ja asetonin seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin olennaisesti kvantitatiivinen tuotos /(5-metyyli-iraidatsolyyli)-4-metyyli/trifenyyli-fosfoniumkloridia.
Trifenyyli-8-asetyylivinyylifosfoniumbromidia (20,6 g, 0,05 moolia) ja formamidiinisulfiinihappoa (6,0 g, vähän yli 0,05 moolia) liuotettiin 100 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Yhdistettä 1,5-diatsabisyk-lo/5,4,j0/undek-5-eeni (DBU) (7,6 g, 0,05 moolia) lisättiin tipottain samalla hämmentäen. Seos pidettiin lämpötilassa 80°C 20 minuutin ajan, ja dimetyylisulfoksidi haihdutettiin pois. Jäännös otettiin kloroformiin, ja epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformin ja asetonin seoksesta, jolloin saatiin /(5-metyyli-imidatsolyyli) -4-metyyli/trifenyylifosfoniumbromidia tuotoksen ollessa 80%.
11 73208
Esimerkki 4
Trifenyyli-8-asetyylivinyylifosfoniumbromidia (4,11 g, 0,01 moolia) lisättiin yhtenä eränä hämmennyksen alaisena olevaan syspensioon, joka sisälsi 1,1 g (0,01 moolia for-mamidiinisulfiinihappoa 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sekä 0,25 g natriumhydridiä. Seosta hämmennettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen lämpötilassa 80°C toinen tunti. Liuos, joka sisälsi 0,99 g (0,01 moolia kyste-amiinin natriumsuolaa, joka oli valmistettu lisäämällä kaksi ekvivalenttia natriummetoksidia kysteamiinidihydroklori-diin, 10 ml:ssa metanolia, ja saatua seosta kuumennettiin lämpötilassa 70-80°C 4 tuntia. Seos laimennettiin kaksinkertaisella tilavuusmäärällä vettä, ja trifenyylifosfiini poistettiin suodattamalla. Suodos uutettiin 100 ml :11a to-lueenia ja kahdella 100 ml:n erällä kloroformia. Kloroformi-uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-me-tyyli-imidatsolia, jonka dihydrokloridisuolan sulamispiste on 189-192°C.
' Esimerkki 5 Käyttämällä alla mainittujen 2-substituoitujen pseudotiokarb-amidien: 2-bentsyylipseudotiokarbamidi 2-(4-klooribentsyyli)pseudotiokarbamidi suolaa 2-metyylipseudotiokarbamidisulfaatin sijasta esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä saadaan seuraavat trifenyyli-fosfoniumbromiyhdisteet:
/T2-bentsyylitio-5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/trife-: nyylifosfoniumbromidi, sp. 193-194°C
: /72- (4-klooribentsyyli) tio-5-metyyli-imidatsolyyli) ^-me tyyli/trifenyylif osfoniumbromidi, sp. 197-198°C.
Näiden trifenyylifosfoniumbromidien reaktio kysteamiinin kanssa, kuten esimerkissä 1 on selostettu, tuottaa seuraavat imidatsoliyhdisteet: 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-2-bentsyylitio-5-metyyli-imidatsoli 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-2-(4-klooribentsyyli)tio-5-metyyli-imidatsoli.
12 73208
Esimerkki 6
Liuokseen, joka sisältää 9,25 g (0,1 moolia) β-klooriallyylialkoho-lia 100 ml:ssa bentseeniä, lisätään ekvivalenttinen määrä kromi- ja rikkihapon vesiliuosta (Jones-reagenssia), ja seosta hämmennetään ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen kerrokset erotetaan toisistaan ja orgaaninen faasi pestään vedellä. Trifenyyli-fosfiinia (26,2 g, 0,1 moolia) lisätään bentseeniliuokseen, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Seoksen jäähtyessä muodostuva sakka kerätään suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan β-formyy-livinyylifosfoniumkloridia.
Kun ekvivalenttisen määrän β-formyylivinyylifosfoniumkloridia annetaan reagoida formamidiinisulfiinihapon kanssa esimerkissä 3 selostetun menetelmän mukaisesti, saadaan (imidatsolyyli-4-metyyli)trife-nyylifosfoniumkloridia.
(imidatsolyyli-4-metyyli)trifenyylifosfoniumkloridin reaktio systea-miinin kanssa natriumetoksidin tai natriumhydridin läsnäollessa, kuten edellä on selostettu, tuottaa 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-imi-datsolia, dihydrobromidin sp. 178-179°C.
Vastaavalla tavalla syrjäytetään (imidatsolyyli-4-metyyli)trifenyylifosfoniumkloridin trifenyylifosfoniumryhmä saattamalla kloridi reagoimaan muiden nukleofiilien kanssa keksinnön mukaista menetelmää käyttäen.
Esimerkki 7
Tri-n-butyylifosfiinia (20,2 g, 0,1 moolia) lisätään liuokseen, joka sisältää 10,4 g (0,1 moolia) kloorivinyylimetyyliketonia 250 ml:ssa bentseeniä, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Seos jäähdytetään, ja saostunut aine kerätään suodattamalla sekä kuivataan, jolloin saadaan tri-n-butyyli-B-asetyylivinyylifos-foniumkloridia.
Trietyyli-3-asetyylivinyylifosfoniumkloridia valmistetaan kuten edellä on selostettu käyttämällä trietyylifosfiinia tri-n-butyylifos-fiinin sijasta.
73208
Ekvivalenttisen määrän tri-n-butyyli-8-asetyylivinyylifosfonium-kloridia tai trietyyli-B-asetyylivinyylifosfoniumkloridia reaktio formamidiinisulfiinihapon kanssa esimerkissä 3 selostetun menetelmän mukaan tuottaa vastaavasti /(5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/-tri-n-butyylifosfoniumkloridia ja /_ (5-metyyli-imidatsolyyli) -4-me-tyyli/trietyylifosfoniumkloridia.
l_ (5-metyyli-imidatsolyyli) -4-metyyl_i/tri-n-butyylifosfoniumkloridin tai / (5-metyyli-imidatsolyyli) -4-metyyli/-trietyylif°sfoniumkloridin reaktio systeamiinin kanssa natriummetoksidin tai natriumhydridin läsnäollessa, kuten edellä on selostettu, tuottaa 4-(2-aminoetyyli)- tiometyyli-5-metyyli-imidatsolia, jonka dihydrokloridisuolan sulamispiste on 189-192°C.
Esimerkki 8
Natriumamidia (0,39 g, o, 01 moolia) liuotettiin 40 mlraan nesteytettyä ammoniakkia, ja liuokseen lisättiin 4,11 g (0,01 moolia) /(5-metyyli-imidatsolyyli) -4-metyyli/trifenyylifosfoniumbromidia. Suspensiota hämmennettiin lämpötilassa -40°C 1 tunnin ajan, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ammoniakin tällöin haihtuessa.
Trifenyylifosfiini poistettiin jäännöksestä bentseenillä, ja jäljellejääneet kiinteät aineet otettiin veteen sekä uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteiden kuivaus ja haihdutus tuotti 4-aminometyy-dihydrokloridin sp. 240-242°C (haj.) li-5-metyyli-imidatsoliäYtuotöksen ollessa 70 %. Tätä amiinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhdessä yhden mooliekvivalentin kanssa systeamiinia etikkahapossa. Käsittely kloorivetyhapolla tuotti 4—(2— aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-imidatsolidihydrokloridia, sp. 189-192°c.
Esimerkki 9 / (5-metyyli-2-metyylitioimidatsolyyli) -4-metyyl_i/trifenyylifosfo-niumbromidia (4,83 g, 0,01 moolia) lisättiin 20 ml:aan piperidiiniä, ja seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 1 tunti, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa ja kromatografoitiin silikageelikolonnissa käyttämällä kloroformi/meta-noli-seosta eluenttina, jolloin saatiin 5rmetyyli-2-metyylitio-4-piperidinometyyli-imidatsolia. Käsittely kloorivetyhapolla ja muodostuneen dihydrokloridisuolan kuumentaminen palautusjäähdyttäen yhdessä yhden mooliekvivalentin kanssa systeamiinia etikkahapossa tuotti 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-2-metyylitioimidatsoli-dihydrokloridia, sp. 165°C.
14 73208
Samalla menetelmällä, käyttäen pyrrolidiinia piperidiinin sijasta, valmistetaan 5-metyyli-2-metyylitio-4-pyrrolidinometyyli-imidatsolia·
Samalla tavalla, käyttäen morfoliinia piperidiinin sijasta, valmistetaan 5-metyyli-2-metyylitio-4-morfolinometyyli-imidatsolia, sp.
79°C (haj.).
Näiden pyrrolidiini- ja morfoliiniyhdisteiden muuttaminen dihydro-kloridisuoloiksi sekä käsittely systeamiinilla etikkahapossa tuottaa 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-2-metyylitioimidatsoiidihydro-kloridia.
Esimerkki 10
Dimetyyliamiinia (0,5 g, 0,01 moolia) liuotettiin 35 ml:aan tetra- * hydrofuraania, ja liuosta jäähdytettiin jäähauteella sekä hämmennettiin samalla kun siihen lisättiin tipottain 5 ml (0,01 moolia) 2M butyylilitiumin heksaaniliuosta. Kun seosta oli hämmennetty 15 minuuttia kylmässä, siihen lisättiin 3,93 g (0,01 moolia) /(5-metyyli-imi-datsolyyli)-4-metyyli7trifenyylifosfoniumkloridia, ja liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Kun liuosta oli hämmennetty 2 tuntia huoneen lämpötilassa, liuottimet haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin 50 ml:11a vettä. Suodatus tuotti difenyylifosfiinia. Vesi-suodos uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4- (N,N-dimetyyliaminanetyyli)-5-metyy.li-imidatsolia, sp. 92-94°C. Tätä amiinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhdessä yhden mooliekviva-lentin kanssa systeamiinia etikkahapossa, ja käsittelemällä tuotetta kloorivetyhapolla saatiin 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-imidatsolidihydrokloridia, sp. 189-192°C.
Samalla menetelmällä, mutta käyttäen metyyliamiinia dimetyyliamiinin sijasta valmistetaan 4-(N-metyyliaminometyyli)-5-metyyli-imidatsolia. Samalla tavoin, käyttäen butyyliamiinia ja dibutyyliamiinia valmistetaan 4-(N-butyyliaminometyyli)-5-metyyli-imidatsolia ja 4-(N,N-dibutyyliaminometyyli)-5-metyyli-imidatsolia. Näiden välituotteiden kuumennus palautusjäähdyttäen systeamiinin kanssa edellä selostetun menetelmän mukaan sekä käsittely kloorivetyhapolla tuottaa 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-imidatsolidihydrokloridia,sp. 189-192°C.
Esimerkki 11 N-syaani-N'-metyyli-N"-merkaptoetyyliguanidiinia (1,58 g, 0,01 moolia) liuotettiin 15 mliaan metanolia, ja liuokseen lisättiin 2,3 ml 15 73208 natriummetoksidia metanolissa. Kun liuosta oli hämmennetty 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin suspensio, joka sisälsi 3,93 g /(5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/trifenyylifosfoniumklo-ridia 10 mlrssa metanolia. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Tilavuudeltaan yhtä suuri määrä vettä lisättiin, ja suurin osa meta-nolista poistettiin haihduttamalla. Suodatus ja pesu vedellä tuotti trifenyylifosfiinia. Suodosta käsiteltiin puuhiilellä, jonka jälkeen se suodatettiin ja väkevöitiin. Suodatus tuotti N-syaani-N'-metyyli- N"-/2- (5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio) etyyli./guanidiinia, sp. 141-142°C.
Esimerkki 12
Seosta, joka sisälsi 6,6 g (0,03 moolia) 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-2-metyylitioimidatsolia ja 6,6 g 50:50 nikkeli-alumiini-lejeerinkiä 50 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Metallit poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etanoliin, ja etanoliliuos kyl-kästettiin rikkivedyllä sekä suocatettiin. Suodos kyllästettiin kloorivedyllä. Etyyliasetaatin lisääminen aikaansai 4-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5-metyyli-imidatsolin saostumisen dihydrokloridisuolana, sp. 189-19 2°C.
Vastaavalla tavalla poistetaan 2-substituoitu tioryhmä niistä muista 3 imidatsoliyhdisteistä, joissa R on substituoitu tioryhmä ja jotka on valmistettu edellä.
7,75 g kaliumkarbonaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 14,6 g 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-imidatsolidihydrokloridia 120 ml:ssa vettä. Liuos pidettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia, ja siihen lisättiin 5,15 g metyyli-isotiosyanaattia. Kun liuosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 1/2 tunnin ajan, se jäähdytettiin hitaasti lämpötilaan 5°C. Tuote kerättiin ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin N-metyyli-N'-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyyli-metyylitio)etyyli/tiokarbamidia, sulamispiste 150-152°C.
16 73208
Esimerkki 13 Käyttämällä f\2-metyylitio-5-metyyli-imidatsolyyli)-4-metyyli/trifenyylifosfoniumbromidia esimerkin 11 mukaisessa menetelmässä käytetyn fosfoniumyhdisteen sijasta saadaan N-syaani-N'-metyyli-N"-/2-(2-metyylitio-5-metyyli-4-imidatso-lyylimetyylitio)etyyli7guanidiinia. 2-metyylitioryhmä poistetaan kuumentamalla palautus jäähdyttäen yhdisteen ja 50:50 nikkeli-alumiinilejeeringin seosta muurahaishapossa sekä suorittamalla jälkikäsittely esimerkissä 12 selostetun menetelmän mukaan, jolloin saadaan N-syaani-N'-metyyli-N"-/2-(5-metyy- li-4-imidatsolyy1imetyylitio)etyyli7guanidiinia, sp. 141-o 142 C.
Esimerkki 14 (a) Liuosta, joka sisälsi 17,0 g 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-imidatsolia ja 11,2 g N-syaani-N',S-dimetyyli-isotiokarbamidia 500 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 24 tuntia. Seos väkevöitiin, ja jäännös kromatografoitiin silikageelikolonnissa asetonitriili eluent-tina. Saadun tuotteen uudelleenkiteytys asetonitriilin ja eetterin seoksesta tuotti N-syaani-N'-metyyli-N"-/2-(5-me- tyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli7guanidiinia, sula- o mispiste 141-142 C.
(b) 23,4 g 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-imidatsolia etanolissa sisältävä liuos lisättiin hitaasti ympäristön lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 20,0 g dimetyyli-N-syaani-imidoditiokarbonaattia etanolissa, samalla hämmentäen. Suodatus tuotti N-syaani-N'-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyy- litio)etyyli7-S-metyyli-isotiokarbamidia, sulamispiste o . , 148-150 C. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa, ja seosta hierrettiin kylmän veden kanssa, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa isopropanolin ja eetterin seoksesta, sula- o mispiste 148-150 C.
17 73208 75 ml 33 %:sta metyyliamiinia etanolissa sisältävä liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi 10,1 g N-syaani-N'-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli7-S-metyyli-isotio-karbamidia 30 mlrssa etanolia. Reaktioseoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 21/2 tuntia. Kun seos oli väke-vöity alennetussa paineessa, jäännös kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa isopropanolin ja petrolieetterin seoksesta ja saatiin N-syaani-N'-metyyli-N"-/l>-( 5-metyyli-4-imidatsolyy- _ . o limetyylitio)etyyli/guanidiinia, sulamispiste 141-143 C.
Claims (6)
1. RX ^CH-R 2 N N II V SH R3 1. jossa R on vety tai alempi alkyyli, R on - NCN -SCH_CH0NHC NHCH3 6 7 6 7 tai -NR R , jossa R ja R' kumpikin on vety, alempi alkyyli tai yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne on liitetty, muodostavat piperidiini-, pyrrolidiini- tai morfoliinirenkaan, ja 3 R on vety, alempi alkyyli, trifluorimetyyli, bentsyyli, amino 4 4 tai -SR , jossa R on alempi alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai klooribentsyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 1 ® 5 R. >> CH~P (R~* ) ^ )Ύ NN I Y XH X ® R3 13 5 jossa R ja R merkitsevät saunaa kuin edellä, R on alempi alkyyli tai fenyyli ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan 2 2 yhdisteen kanssa, jolla on kaava R -H, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, orgaanisessa liuottimessa, kuten metano-lissa, etanolissa, propanolissa, butanolissa, asetonissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfok-sidissa, lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, ja emäksisissä olosuhteissa, jotka on aikaansaatu emäksellä, jonka pKa-arvo on suurempi kuin 12. 19 73208
1. Menetelmä 4-(tio tai amino)metyyli-imidatsolien valmista miseksi, joilla on kaava 18 73208
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-2-metyylitioimidatsolia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4-(2-aminoetyyli)tiometyyli-5-metyyli-imidatsolia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että emäksenä käytetään natriummetoksidia tai natriumhydridiä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä n. 25°C - n. 200°C, reaktioajan ollessa välillä n. 20 minuuttia - n. 24 tuntia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä n. 65°C - n. 100°C, reaktioajan ollessa välillä n. 20 minuuttia - n. 3 tuntia. : Patentkrav
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/771,044 US4119781A (en) | 1975-10-29 | 1977-02-22 | Process for preparing 4-substituted imidazole compounds |
| US77104477 | 1977-02-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771291A FI771291A (fi) | 1978-08-23 |
| FI73208B FI73208B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73208C true FI73208C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=25090518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771291A FI73208C (fi) | 1977-02-22 | 1977-04-22 | Foerfarande foer framstaellning av 4-substituerade imidazolfoereningar. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR217073A1 (fi) |
| AT (1) | AT355015B (fi) |
| BE (1) | BE853954R (fi) |
| CA (1) | CA1084052A (fi) |
| CH (2) | CH631167A5 (fi) |
| DE (1) | DE2718715A1 (fi) |
| DK (1) | DK168277A (fi) |
| ES (1) | ES458153A1 (fi) |
| FI (1) | FI73208C (fi) |
| FR (1) | FR2381031A2 (fi) |
| GB (1) | GB1582865A (fi) |
| HU (1) | HU174840B (fi) |
| IE (1) | IE45035B1 (fi) |
| IL (1) | IL51898A (fi) |
| IN (1) | IN148285B (fi) |
| IT (1) | IT1078449B (fi) |
| LU (1) | LU77200A1 (fi) |
| MX (1) | MX4663E (fi) |
| NL (1) | NL7704617A (fi) |
| NO (1) | NO152903C (fi) |
| PT (1) | PT66446B (fi) |
| SE (2) | SE442199B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL57415A (en) * | 1978-05-30 | 1984-08-31 | Smith Kline French Lab | Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
-
1977
- 1977-04-15 DK DK168277A patent/DK168277A/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-18 IL IL51898A patent/IL51898A/xx unknown
- 1977-04-18 PT PT66446A patent/PT66446B/pt unknown
- 1977-04-19 AR AR267273A patent/AR217073A1/es active
- 1977-04-20 CA CA276,559A patent/CA1084052A/en not_active Expired
- 1977-04-22 IT IT22790/77A patent/IT1078449B/it active
- 1977-04-22 FI FI771291A patent/FI73208C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-22 HU HU77SI1570A patent/HU174840B/hu unknown
- 1977-04-25 AT AT289577A patent/AT355015B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-25 ES ES458153A patent/ES458153A1/es not_active Expired
- 1977-04-26 NO NO771453A patent/NO152903C/no unknown
- 1977-04-26 LU LU77200A patent/LU77200A1/xx unknown
- 1977-04-26 BE BE177015A patent/BE853954R/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-26 IE IE839/77A patent/IE45035B1/en unknown
- 1977-04-26 MX MX775683U patent/MX4663E/es unknown
- 1977-04-27 CH CH522577A patent/CH631167A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 GB GB17561/77A patent/GB1582865A/en not_active Expired
- 1977-04-27 FR FR7712797A patent/FR2381031A2/fr active Granted
- 1977-04-27 DE DE19772718715 patent/DE2718715A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-27 SE SE7704870A patent/SE442199B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 NL NL7704617A patent/NL7704617A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-04-25 IN IN305/DEL/78A patent/IN148285B/en unknown
-
1980
- 1980-12-18 SE SE8008935A patent/SE452887B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-10-09 CH CH648881A patent/CH631168A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL51898A (en) | 1980-07-31 |
| GB1582865A (en) | 1981-01-14 |
| NL7704617A (nl) | 1978-08-24 |
| FR2381031B2 (fi) | 1982-09-17 |
| FI73208B (fi) | 1987-05-29 |
| NO152903C (no) | 1985-12-11 |
| AR217073A1 (es) | 1980-02-29 |
| NO771453L (no) | 1978-08-23 |
| LU77200A1 (fi) | 1977-08-17 |
| ES458153A1 (es) | 1978-04-01 |
| NO152903B (no) | 1985-09-02 |
| IT1078449B (it) | 1985-05-08 |
| IE45035B1 (en) | 1982-06-02 |
| FR2381031A2 (fr) | 1978-09-15 |
| SE7704870L (sv) | 1978-08-23 |
| IN148285B (fi) | 1981-01-03 |
| DK168277A (da) | 1978-08-23 |
| CH631167A5 (en) | 1982-07-30 |
| SE442199B (sv) | 1985-12-09 |
| IE45035L (en) | 1978-08-22 |
| CH631168A5 (en) | 1982-07-30 |
| MX4663E (es) | 1982-07-21 |
| AT355015B (de) | 1980-02-11 |
| DE2718715A1 (de) | 1978-08-31 |
| IL51898A0 (en) | 1977-06-30 |
| FI771291A (fi) | 1978-08-23 |
| ATA289577A (de) | 1979-07-15 |
| PT66446A (en) | 1977-05-01 |
| HU174840B (hu) | 1980-03-28 |
| SE8008935L (sv) | 1980-12-18 |
| SE452887B (sv) | 1987-12-21 |
| CA1084052A (en) | 1980-08-19 |
| BE853954R (fr) | 1977-10-26 |
| PT66446B (en) | 1978-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| CA1053242A (en) | Heterocyclic guanidine derivatives | |
| CS208770B2 (en) | Method of making the quanidine derivatives | |
| FI73208C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-substituerade imidazolfoereningar. | |
| US4119781A (en) | Process for preparing 4-substituted imidazole compounds | |
| US4215217A (en) | Process for preparing 4-substituted imidazole compounds | |
| CS203054B2 (en) | Method of preparing imidazolyl compounds | |
| US4093621A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas | |
| US4267337A (en) | Imidazolemethylphosphonium salts | |
| FI64800C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isotiourinaemnederivat anvaendbara som histamin h2-antagonister | |
| FI63753C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. | |
| GB2023603A (en) | Pesticidal imidazolines, and their preparation and use | |
| US4049669A (en) | Process for preparing 5-(alkoxy- and aminoethyl thio)methylthiazole compounds | |
| CA1060464A (en) | Pesticidal triazapentadienes | |
| IE46119B1 (en) | Imidazoline derivatives and their use as pesticides | |
| SE436571B (sv) | Imidazolylmetyltrifenylfosfoniumderivat anvendbar som mellanprodukt for framstellning av histamin h?712-antagonister | |
| US4166184A (en) | 2h-imidazole-2-thione derivatives | |
| FI89596C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ranitidin eller syraadditionssalter daerav | |
| NO122530B (fi) | ||
| Sun et al. | Facile synthesis of 2‐alkylthio‐5‐phenylmethylene‐4H‐imidazol‐4‐ones | |
| US4171325A (en) | Chemical process | |
| FI68617B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva guanidinfoereningar | |
| DE2916610A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer heterozyklischen verbindung | |
| JPH0344071B2 (fi) | ||
| CS248717B2 (en) | Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE CORPORATION |