DE2712860B2 - Physiologisch verträgliches Säureadditionssalz des D-( + )-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropans, dessen Herstellung und oral zu verabreichendes Mittel gegen orthostatische Dysregulation - Google Patents

Physiologisch verträgliches Säureadditionssalz des D-( + )-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropans, dessen Herstellung und oral zu verabreichendes Mittel gegen orthostatische Dysregulation

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Description

Von den Abkömmlingen des /f-Phenylathylamins ist bekannt, daß dieselben blutdrucksteigendernd und zugleich anregend auf das sympathische Nervensystem wirken. Die hydroxylgruppenfreien Derivate zeichnen sich durch ihre stimulierende Wirkung und die Verdrängung des Hungergefühls aus, sie besitzen die physiologische Wirkung von Wachhaltern und Appetitzüglern. Hydroxylgruppen aufweisende Derivate zeichnen sich durch eine Blutdrucksteigerung aus und besitzen die physiologische Wirkung eines Antihypotonikums.
So wird das Adrenalin als einschlägiger Vertreter dieser Verbindungsklasse im Körper aus Noradrenalin, das ist 1-(3.4)-Dihydroxyphenyl-l-hydroxy-2-aminoäthan, durch Methylierung der Aminogruppe gebildet, und die vergleichbare physiologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird darauf zurückgeführt, daß ein Kohlenstoffatom des Äthylaminrestes sowohl eine Hydroxylgruppe als auch einen in m-Stellung hydroxylierten Arylrest trägt.
In Verfolg dieser Erkenntnisse ist es weiterhin bekanntgeworden, daß das Razemat des !-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropans den Blutdruck, das Pulsvolumen und die zirkulierende Blutmenge erhöht. Die Wirkung dieses bekannten Razemates besteht darin, daß Noradrenalin aus den sympathischen Nervenenden in Freiheit gesetzt wird, wodurch der Blutdruck schnell ansteigt, jedoch nach Entleerung der Noradrenalindepots bald wieder auf Werte absinkt, die nur geringfügig über den Basiswerten liegen.
Es ist auch aus Europ.). Pharmacol. 35 (1976), 225 ff. bekannt geworden, daß mit durch Tritium markiertem, optisch aktivem l-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan, dort als d-Form bezeichnet, beladene Organpräparate diese Substanz unter Bedingungen, wie ?.. B. der Einwirkung von Kaliumionen, freisetzen, wie sie auch für die Freisetzung von Dopamin bekannt sind. Somit dient dieses 'H-markierte Enantiomere dort quasi als Analytikum, das als Substitut für Dopamin dessen Freisetzungsmechanismus zu untersuchen gestattet.
Insbesondere ist es aus Arch. int. Pharmacodyn. 174,
(1968), 118 ff, bekanntgeworden, daß die D-konfigurierte Form des l-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropans physiologisch wirksamer ist als die L-konfigurierte Form. Es findet sich dort weiterhin die Angabe, daß die intraperitoneaJe Verabreichung der D-konfigurierten Form bei der Ratte zu einer Blutdruckerhöhung führt, deren Blutdruck zuvor durch Verabreichen von Reserpin gesenkt worden ist Einschlägige Versuche an isolierten Organen sind in dieser Veröffentlichung ebenfalls beschrieben, jedoch sind dort keine Untersuchungen an normalen Versuchstieren mit unbeeinflußtem Blutdruck oder klinische Untersuchungen an Patienten mit Blutdruck-Dysregulationen bestimmter Genese beschrieben; die Zielsetzung jener Untersuchungen ist nicht auf eine therapeutische Nutzung gerichtet, insbesondere eine Nutzung unter der Prämisse oraler Applikation.
Die einschlägige Fachliteratur vertritt ^*4terhin die Auffassung, daß die Wirkungsdauer und Wirkungsintensität von Sympathikomimetika bei oraler Gabe durch Wegfall der OH-Gruppen vor allem in m-Stellung am Benzoikern erhöht werden bzw. das Fehlen eines oder beider OH-Substituenten, insbesondere der 3-0H-Gruppe des Phenylrestes, die orale Wirksamkeit und Wirkungsdauer erhöht.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, eine Verbindung aufzufinden, die es ermöglicht, hypotonische Kreislaufzustände in Gestalt einer orthostatischen Dysregulation unter Vergrößerung des Minutenvolumens dergestalt zu behandeln, daß die Wirkung langsamer und damit schonender einsetzt und nach Verabreichung hoher Dosen der Maximaleffekt durch enzymatische Geschwindigkeit der Folgeumsetzungen im Körper begrenzt ist Mit anderen Worten, durch eine weniger plötzliche und länger anhaltende Wirkung soll die Gefahr einer Überdosierung verringert werden und ein Sympathikom'rnetikum und Hypertonikum geschaffen werden, das ausgesprochene Depotwirkung zeigt.
Es wurde gefunden, daß das D-konfigurierte 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes, insbesondere des weinsauren Salzes, also als Hydrogentartrat, diese Aufgabe in hervorragender Weise löst.
Es wurde in überraschender Weise gefunden, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung nicht so sehr auf die Freisetzung von Noradrenalin aus den Speichern zurückzuführen ist, sondern auf eine selektive Sensibilisierung der Baro-Rezeptoren. Dies führt dazu, daß bei der orthostatischen Kreislaufbelastung in Form des Kippversuches (Oberführung d<-. Körpers aus der waagerechten in die senkrechte Lage) der bei dem Hypotoniepatienten zuvor pathologisch erniedrigte Istwert des Blutdrucks nach Bedarf, insbesondere durch schnelle Normalisierung der Einschwingkurve, dem Sollwert bzw. dem erforderlichen Blutdruck angepaßt wird. Diese Anpassungsreaktion, die aus verschiedenen Gründen, z. B. degenerative Erkrankung des Nervensystems, hormonale Störungen, Rekonvaleszenz usw. gestört sein kann, wird durch die erfindungsgemäße Verbindung entschieden verbessert, ohne daß der Ruheblutdruck wesentlich steigt. Hierbei wird eine anfängliche Überdosierung vermieden und aufgrund einer Depotwirkung ein Langzeiteffekt erreicht. Ein derartiger Wirkungsmechanismus ist für andere bekannte Antihypotonika vergleichbarer Struktur nicht nachweisbar. Überraschend ist dabei, daß eine hervorragende orale Wirksamkeil gegeben ist, obgleich ein OH-Substituenl in der 3-Stellung des Phenylrests
vorliegt.
Die erfindungsgemäße Verbindung laßt sich auf verschiedene Weise herstellen. Hierbei kann man von dem Razemat ausgehen, wobei gegebenenfalls die Hydroxylgruppe durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist, und bewirkt eine Trennung über die Bildung eines Säureadditionssalzes mit einer optisch aktiven L-konfigurierten Säure. Die dann als Nebenprodukt anfallende L-Form kann z. B. Ober eine Oximbildung in das Razemat zurückverwandelt werden, das erneut der Trennung unterworfen wird
Man kann auch von bereits getrennt vorliegenden stereoisomeren Derivaten ausgehen. Soweit es sich dabei um Derivate der D-Form handelt, besteht z. B. die Möglichkeit von solchen auszugehen, die eine durch eine leicht abspaltbare Gruppe geschätzte Hydroxylgruppe und gegebenenfalls in der Seitenkette Gruppen, die gegebenenfalls einen heterocyclischen Ring bilden können, aufweisen, die in üblicher Weise so umgewandelt werden können, daß die erfindungsgemäöe _>o Verbindung erhalten wird. Hierzu gehören insbesondere solche, die unter der Einwirkung von Wasserstoff eine Umwandlung erfahren können, sowie Verbindungen mit hydrogenolytisch abspaltbaren Gruppen. Auch kann man unter Schützen der Aminogruppe in den r, Arylrest in die 3-StelIung der D-Form die Hydroxylgruppe Ober die Bildung von Diazoniumsalzen einführen. Andererseits kann man auch von der L-Form eines Derivates ausgehen, wobei wiederum die Hydroxylgruppe des Arylrestes geschützt sein kann. Hier «> kommen in 2-Stellung substituierte Verbindungen, insbesondere Halo^sn- und aromatische Sulfensäurederivate in Frage, die man mit konzentriertem Ammoniak umsetzt und nach dem Ssi-Mechanismus unter Walden-'scher Umkehr in die R-Form überffihrt Eine Reihe r» dieser Verfahrensweisen wird nachfolgend jeweils anhand von Ausfiihrungsbeispielen erläutert.
Beispiel 1
Trennung des Razemates von
DL-1-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan
Es werden 0,03 Mol (4,53 g) des Razemates und 0,03 Mol (43 g) L-Weinsäure in 60 ml Methanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden Impfkristalle des D-Form-Hydrogentartrates zugegeben. Man läßt über Nacht w stehen. Nach dem Absaugen wird mit tOml eisgekühltem Methanol gewaschen. Anschließend wird nochmals aus 20 ml Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beläuft sich auf 4,07 g entsprechend 90,0% der Theorie, bezogen auf die D-Form. r>
Fp.-184-185° C (unter Zersetzung)
M()
Aus den Mutterlaugen erhält man durch Einengen 4,2 g der L-Form entsprechend 92,9% der Theorie, bezogen auf die L-Form.
Fp.= 160-l65°C
[a] JP- 0,5 (H2O; C = 0.8)
Die freie Base der D-Form wird aus dem Salz unter Abtrennen der L-Weinsäure vermittels Natriumbicarbonat in Freiheit gesetzt und aus Isopropanol-I.igroin umkristallisiert
Fp.= 152-1540C
[λ]?= + 14,9° (Methanol;C =1,3).
Beispiel 2
Hydrolyse von D-(+)-l-{3-Methoxyphenyl)-2-aminopropan
Es werden 2,42 Mol (40 g) der Verbindung in einem aus rostfreiem Stahl bestehenden Bombenrohr mit einem Fassungsvermögen von 500 ml in 6 N Chlorwasserstoffsäure gelöst Bis zur Sättigung wird in die eisgekühlte Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es wird sodann 2 Stunden lang auf 1300C im Luftbad erhitzt Nach dem Abkühlen und Abtreiben der Chlorwasserstoffsäure bei geringfügig erhöhter Temperatur liegt das Hydrochlorid des 3-Hydroxyphenylderivates in Form eines gelblichen Sirups vor.
[α]?- +6,9° (Methanol; C=2).
Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid in Freiheit gesetzt, indem eine butanolische Lösung desselben mehrmals mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert wird. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Ligroin beläuft sich die Ausbeute an D-(+)-l-(3-HydroxyphenyI)-2-aminopropan auf 33,0 g entsprechend 90,1% der Theorie, bezogen auf die D-Form.
Fp.= 152-l54"C
[«] S- +14^° (Methanol;C= U).
Beispiel 3
Hydrogenolyse von D-( +)-1 -(3-Hydroxyphenyl)-2-amino-3-ch!orpropan-hydrochIorid
Es werden 0,04 Mol (10 g) der Verbindung in 200 ml Wasser gelöst und in eine mit Rührer, Tropftrichter und Gaseinführungsrohr versehene Hydriervorrichtung eingebracht. Nach Spülen mit Wasserstoff wird als Hydrierkatalysator Palladiumkohle in einer Menge von 10 g Aktivkohle mit einem Gehalt von 2,0 g Palladium zugesetzt. Nach Erhöhen der Temperatur auf 60° C wird das Reaktionsgemisch durch Zutropfen von 0.2 N Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 53-5,6 während der Wasserstoffaufnahme gthaUen. Es werden rund 1000 ml Wasserstoff aufgenommen. Nachdem die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat leicht alkalisch gemacht und 0,05 Mol (5,6 ml) Benzaldehyd zugesetzt. Die ausfallende Schiffsche Base wird mit Äther extrahiert und unter Anwenden von 100 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure wieder zum Amin hydrolysiert unter gleichzeitiger Bildung des Säureadditionssalzes D-( +)-1 -(3-HydroxyphenyI)-2-aminopropan-Hydrochlorid. Das Produkt kann als solches verwendet werden, oder es erfolgt eine Umwandlung wie folgt. Vermittels Natriumbicarbonat wird hieraus die freie Base gewonnen, die in das Säureadditionssalz der L-Weinsäure überführt wird. Die Ausbeute des so erhaltenen D-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropanhydrogentartrats beläuft sich auf 107,65 g, entsprechend 79,2% der Theorie.
Fp.-183-185°C
[α] Ϊ- +29.5"(H2OiC
Beispiel 4
Hydrierung von D-( + )-1-(3-Hydroxyphenyl)-2-amino-3-acetoxy propan
Es werden 0,02 Mol (2,58 g) der Verbindung in 60 ml Methanol gelöst und in einen mit Rührer, Tropftrichter
und Gaszufehrungsronr versehene Hydriervorrichtung eingebracht. Nach Spülen mit Wasserstoff wird als Hydrierkatalysator Palladiumkohle in einer Menge von
2 g Aktivkohle mit einem Gehalt von 0,2 g Palladium zugesetzt Nach Erhöhen der Temperatur auf 50" C wird to Stunden unter einem Druck von 1,47 bar hydriert Es wird in bekannter Weise aufgearbeitet und in das Säureadditionssalz der L-Weinsäure überführt Die Ausbeute d*is so erhaltenen D-l-(3-Hydrcxyphenyl)-2-aminopropan-hydrogentartrats beläuft sich auf 6,10 g, entsprechend 80% der Theorie.
Fp.= 183-184°C
[a] S?= +29,6° (H2C^C=O1S).
Beispiel 5
Hydrierung von D-(+)-l-(3-HydroxyphenyI)-I -hydroxy-2-aminopropan
Es werden 0,03 MoI (3,06 g) der Verbindung in 70 ml Eisessig, der 4 Gew.-% Chlorwasserstoffsäure gelöst enthält, gelöst und in eine mit Rührer, Tropftrichter und Gaseinführungsrohr versehene Hydriervsrrichtung eingebracht Nach Spülen mit Wasserstoff wird als Hydrierkatalysator Palladiumkohle in einer Menge von
3 g mit einem Gehalt von 03 g Palladium zugesetzt Es wird unter einem Druck von 49 bar 10 Stunden bei einer Temperatur von 300C hydriert, sodann in bekannter Weise aufgearbeitet und in das Säureadditionssalz der L-Weinsäure überführt Die Ausbeute des so erhaltenen D-1-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan-hydrogentartrats beläuft sich auf 73 g entsprechend 80% der Theorie.
Fp.= 183-185°C
[ä]?- +29,6° (H2O1C=O1S).
Beispiel 6
Racemisierung von L-( - )-l -(3-Methoxyphenyl)'
2-aminopropan
Es werden 0,05 Mol (8,25 g) der Verbindung in 10 ml Methanol gelöst und mit einem Katalysator versetzt, der aus einer Lösung von 0,6 g Natriumwolframat in 10 ml Wasser besteht In dieses Gemisch werden sodann unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise innerhalb
ίο einer Zeitspanne von 15 Minuten 17 g Perhydrol eingetropft wobei die Temperatur nicht über 15° ansteigt Um die Reaktion weitestgehend quantitativ zu gestalten, wird noch 3 Stunden weitergerührt Das so erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Methanol, das 5%
ii Ammoniak enthält gelöst und sodann unter Anwenden von Raney-Nickel 5 Stunden bei einem Druck von 59 bar und einer Temperatur von 80° C im Autoklaven hydriert
Das so erhaltene Razemat DL-l-(3-Methoxyphenyl)-
2-aminopropan wird in einer Menge von 73 g entsprechend 90,80% der Theoris erhalten. Kp. bei 16mbarl30-132°C.
Für die orale Verabreichung Findet eine Dosierung von 10 bis 120 mg Anwendung. Wie bereits oben
^ dargelegt, ist es ein wesentlicher Vorteil, daß eine sichere orale Wirksamkeit gegeben ist, so daß ein an hypotonen Krankheitssymptomen leidender Patient sich selber in wirksamer Weise bei einschlägigen Anfällen durch Einnahme der erfindungsgemäßen
in Verbindung helfen kann. Die erfindungsgemäße Verbindung kann für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Lösungen, Suspensionen und Tropfen mit den üblichen Zusätzen angewandt werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, Physiologisch verträgliches Säureadditionssalz desD-(+)-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropans.
    Z D-(+)-l-(3-Hydro7cyphenyI)-2-ammopropanhydrogentartrat
    3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise razemisches 1 -(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan durch Einwirkung einer L-konfigurierten Säure aufspaltet und gegebenenfalls sodann in ein anderes physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt
    4. Oral zu verabreichendes Mittel gegen orthostatische Deregulation, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz des D-(+)-1-(3-HydroxyphenyI)-2-aminopropans.
DE2712860A 1976-07-09 1977-03-21 Physiologisch verträgliches Säureadditionssalz des D-(+)-1-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropans, dessen Herstellung und oral zu verabreichendes Mittel gegenorthostatische Dysregulation Expired DE2712860C3 (de)

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