CH629732A5 - Process for the preparation of acid addition salts of D-(+)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropane with optically active acids - Google Patents
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Description
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen bereitszustellen, die es ermöglichen, hypotonische Kreislaufzustände unter Vergrössern des Minutenvolumens dergestalt zu behandeln, dass die Wirkung langsamer und damit schonender einsetzt und nach Verabreichung hoher Dosen der Maximaleffekt durch enzymatische Geschwindigkeit der Folgeumsetzungen im Körper begrenzt ist. Mit andern Worten, durch eine weniger plötzliche und länger anhaltende Wirkung soll die Gefahr einer Überdosierung verringert werden und ein Sym-pathikomimetikum und Hypertonikum geschaffen werden, das ausgesprochene Depotwirkung zeigt.
Es wurde gefunden, dass physiologisch verträgliche Säureadditionssalze des D-(+)-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopro-pans mit optisch aktiven Säuren, insbesondere der Weinsäure, also als Bitartrat, diese Aufgabe in hervorragender Weise lösen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man razemisches l-(3-Hydroxyphenyl)-2-ami-nopropan durch Einwirkung einer L-konfigurierten Säure aufspaltet. Während der Umsetzung können vorhandene Amino- und/oder Hydroxygruppen intermediär geschützt sein. Man verwendet vorzugsweise leicht abspaltbare Schutzgruppen. Die dann als Nebenprodukt anfallende L-Form kann z.B. über eine Oximbildung in das Racemat zurückverwandelt werden, das erneut der Trennung unterworfen wird. Bevorzugte Schutzgruppen sind solche, die unter Einwirkimg von Wasserstoff eine Umwandlung erfahren können, somit also voresterte oder verätherte Hydroxymethyl-und Carbonylgruppen sowie hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen. Auch kann man, unter Schützen der Aminogruppe in der Seitenkette in den Arylrest in die 3-Stellung der D-Form die Hydroxylgruppe über die Bildung von Diazo-niumsalzen einführen. Andererseits könnte man auch von der L-Form eines Derivates ausgehen, wobei wiederum die Hydroxylgruppe des Arylrestes geschützt sein kann. Hier kommen vorzugsweise in der 2-Stellung substituierte Verbindungen, insbesondere Halogenderivate und aromatische Sulfonsäurereste in Frage, wobei man gewöhnlich mit konzentriertem Ammoniak umsetzt und nach dem SN2-Mechanis-mus eine Waldensche Umkehr in die R-Form ausführen kann. Eine Reihe dieser Verfahrensweisen werden nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.
Beispiel 1
Trennung des Racemates von DL-l-(3-Hydroxyphenyl)-2--aminopropan
Es werden 0,03 Mol (4,53 g) des Racemates und 0,03 Mol (4,5 g) L-Weinsäure in 60 ml Methanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden Impfkristalle des D-Form-bitartrates zugegeben. Man lässt über Nacht stehen. Nach dem Absaugen wird mit 10 ml eisgekühltem Methanol gewaschen. Anschliessend wird nochmals aus 20 ml Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beläuft sich auf 4,07 g entsprechend 90,0% des theoretischen Wertes bezogen auf die D-Form.
Fp = 184-185°C (unter Zersetzung).
[a]D20 = 29,5°; c = 2 (H20)
Aus den Mutterlaugen erhält man durch Einengen 4,2 g der L-Form entsprechend 92,9% des theoretischen Wertes bezogen auf die L-Form.
Fp = 160-165°C [a]D20 = 0,5°; c = 0,8 (HzO)
Die freie Base der D-Form wird aus dem Addukt unter Entfernen der L-Weinsäure vermittels Natriumbicarbonat in Freiheit gesetzt und aus Isopropanol-Ligroin umkristallisiert.
Fp = 152-154°C
[a]D21 = +14,9°; c = 1,3 (Methanol).
Beispiel 2
Hydrolyse des D-(+)-l-(3-Methoxyphenyl)-2-aminopropan
Es werden 2,42 Mol (40 g) der Verbindung in einem aus rostfreiem Stahl bestehenden Bombenrohr mit einem Fassungsvermögen von 500 ml 6 N Chlorwasserstoff säure gelöst. Bis zur Sättigimg wird in die eisgekühlte Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es wird sodann 2 Stunden lang auf 130°C im Luftbad erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abtreiben der Chlorwasserstoffsäure bei geringfügig erhöhter Temperatur liegt das Hydrochlorid des 3-Hydroxyphenyl-derivates in Form eines gelblichen Sirups vor. [a]D26 = +6,9°; c = 2 (Methanol).
Die freie Base wird aus dem 'Hydrochlorid in Freiheit gesetzt, indem eine butanolische Lösimg desselben mehrmals mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert wird. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Ligroin beläuft sich die Ausbeute an D-(4-)-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan auf
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
33,0 g entsprechend 90,1% der Theorie bezogen auf die D-Form.
Fp = 152-154°C
[a]D21 = +14,9°; c = 1,3 (Methanol).
Beispiel 3
Hydrogenolyse von D-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-amino-3-chlor-propanhydrochlorid
Es werden 0,04 Mol (10 g) der Verbindung in 200 ml Wasser gelöst und in eine mit Rührer, Tropftrichter und Gaseinführungsrohr versehene Hydriervorrichtung eingebracht. Nach Spülen mit Wasserstoff wird als Hydrierkatalysator Palladiumkohle in einer Menge von 10 g Aktivkohle mit einem Gehalt von 2,0 g Palladium zugesetzt. Nach Erhöhen der Temperatur auf 60°C wird das Reaktionsgemisch durch Zutropfen von 0,2 N Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 5,3-5,6 während der Wasserstoffaufnahme gehalten. Es werden rund 1000 ml Wasserstoff aufgenommen. Nachdem die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat leicht alkalisch gemacht und 0,05 Mol (5,6 ml) Benzaldehyd zugesetzt. Die ausfallende Schiffsche Base wird mit Äther extrahiert und unter Anwenden von 100 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure wieder in das Amin hydrolysiert unter gleichzeitiger Bildung der quaternären Ammonium Verbindung D-l--(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid. Vermittels Natriumbicarbonat wird hieraus die freie Base gewonnen, die in das quaternäre Ammoniumsalz der L-Weinsäure überführt wird. Die Ausbeute des so erhaltenen D-l-(3-Hydroxy-phenyl)-2-aminopropan-bitartrates beläuft sich auf 10,765 g entsprechend 79,2% des theoretischen Wertes. Fp = 183-185qC [alo26 = +29,5°; c = 0,5 (H20).
Beispiel 4
Hydrierung von D-(+)-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-amino--3-acetoxypropan
Es werden 0,02 Mol (2,58 g) der Verbindung in 60 ml Methanol gelöst und in einem mit Rührer, Tropftrichter und Gaszuführungsrohr versehene Hydriervorrichtung eingebracht. Nach Spülen mit Wasserstoff wird als Hydrierkatalysator Palladiumkohle in einer Menge von 2 g Aktivkohle mit einem Gehalt von 0,2 g Palladium zugesetzt. Nach Erhöhen der Temperatur auf 50°C wird 10 Stunden lang unter einem Druck von 1,5 kg/cm2 hydriert. Es wird in bekannter Weise aufgearbeitet und in das quaternäre Ammoniumsalz der L-Weinsäure überführt. Die Ausbeute des so erhaltenen
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D-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan-bitartrates beläuft sich auf 6,110 g entsprechend 80% des theoretischen Wertes. Fp = 183-184QC [a]D20 = +29,6°; c = 0,5 (H20).
Herstellung des Ausgangsproduktes Racemisierung von L-(—)-l-(3-Methoxyphenyl)-2-amino-propan
Es werden 0,05 Mol (8,25 g) der Verbindung in 10 ml Methanol gelöst und mit einem Katalysator versetzt, der aus einer Lösung von 0,6 g Natriumwolframat in 10 ml Wasser besteht. In dieses Gemisch werden sodann unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von 15 Minuten 17 g Perhydrol eingetropft, wobei die Temperatur nicht über 15° ansteigt. Um die Reaktion weitestgehend quantitativ zu gestalten, wird noch 3 Stunden weiter gerührt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Methanol, das 5 % Ammoniak enthält, gelöst und sodann unter Anwenden von Raney-Nickel 4 Stunden lang bei einem Druck von 60 kg/ cm2 und einer Temperatur von 80°C im Autoklaven hydriert. Das so erhaltene Racemat DL-l-(3-Methoxyphenyl)-2-ami-nopropan wird in einer Menge von 7,5 g entsprechend 90,80% der Theorie erhalten. Kp12 = 130-132°C.
Anhand von Tierversuchen wurde festgestellt, dass zum Erzeugen einer gleich starken Vasokonstriktion bei Kaninchen die D-Form gegenüber der L-Form in einer dreifach geringeren Dosis wirksam ist. Bezüglich des Harnvolumens und der Ausscheidung von Natriumionen bei weiblichen Ratten erweist sich bei intraperitonealer Verabreichung die D-Form gegenüber der L-Form als zweimal wirksamer. Im Gegensatz zu Adrenalin und Noradrenalin, die zu einer starken Vasokonstriktion der Niere führen, wodurch die Nierenfunktion eingeschränkt wird, bedingt die erfindungsgemässe Verbindung eine Steigerung der Nierendurchblutung.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen gegenüber Adrenalin, das peroral unwirksam ist, besteht darin, dass die neuen Verbindungen nicht nur intraperitoneal verabreicht werden können, sondern auch eine sichere orale Wirksamkeit gegeben ist, so dass ein an hy-potonen Krankheitssymptomen leidender Patient sich selber in wirksamer Weise bei einschlägigen Anfällen durch Einnahme der genannten neuen Verbindungen helfen kann. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Lösungen, Suspensionen und Tropfen mit den üblichen Zusätzen angewandt werden. Auch das Einarbeiten in Suppositorien ist möglich.
Für die intravenöse Verabreichung findet bevorzugt eine Dosierung von 30 bis 50 mg und für di orale Verabreichung insbesondere eine Dosierung von 10 bis 120 mg Anwendung.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung neuer, physiologisch verträglicher Säureadditionssalze des D-(+)-l-(3-Hydroxyphe-nyl)-2-aminopropans mit optisch aktiven Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man razemisches l-(3JHydroxyphenyl)--2-aminopropan durch Einwirkung einer L-konfigurierten Säure aufspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Säureadditionssalze in andere physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das D-(+)-l-(3-Hydroxyphenyl)-2-amino-propan-hydrogentartrat herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxygruppe und/oder die Aminogruppe während der Aufspaltung intermediär geschützt sind.
Von den Abkömmlingen des ß-Phenyläthylamins ist bekannt, dass dieselben blutdrucksteigernd und zugleich anregend auf das sympathische Nervensystem wirken. Die hydroxylgruppenfreien Derivate zeichnen sich durch ihre stimulierende Wirkung und die Verdrängung des Hungergefühls aus, sie besitzen die physiologische Wirkung von Wachhaltern und Appetitzüglern. Hydroxylgruppen aufweisende Derivate zeichnen sich durch eine Blutdrucksteigerung aus und besitzen die physiologische Wirkung eines Antihypotoni-kums.
So wird das Adrenalin als einschlägiger Vertreter dieser Verbindungsklasse im Körper aus Noradrenalin durch Me-thylierung der Aminogruppe des l-(3,4)-Dihydroxyphenyl-l--hydroxy-2-aminoäthans gebildet, und die vergleichbare physiologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird darauf zurückgeführt, dass ein Kohlenstoffatom des Äthylaminrestes sowohl eine Hydroxylgruppe als auch einen in m-Stellung hydroxylierten Arylrest trägt.
In Verfolg dieser Erkenntnisse ist es weiterhin bekannt geworden, dass das Racemat des l-(3-Hydroxyphenyl)-2-ami-nopropans den Blutdruck, das Pulsvolumen und die zirkulierende Blutmenge erhöht. Die Wirkung dieses bekannten Racemates besteht darin, dass Noradrenalin aus den sympathischen Nervenenden in Freiheit gesetzt wird, wodurch der Blutdruck schnell ansteigt, jedoch nach Entleerung des Noradrenalindepots bald wieder auf Werte absinkt, die nur geringfügig über den Basiswerten liegen.
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