DK159203B - Kvaternaert ammoniumsalt af d-(+)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropan, dets anvendelse og fremgangsmaade til dets fremstilling - Google Patents
Kvaternaert ammoniumsalt af d-(+)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropan, dets anvendelse og fremgangsmaade til dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK159203B DK159203B DK127277A DK127277A DK159203B DK 159203 B DK159203 B DK 159203B DK 127277 A DK127277 A DK 127277A DK 127277 A DK127277 A DK 127277A DK 159203 B DK159203 B DK 159203B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- hydroxyphenyl
- aminopropane
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WTDGMHYYGNJEKQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-m-tyramine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC(O)=C1 WTDGMHYYGNJEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- -1 like bitrartrate Chemical class 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WXFIGDLSSYIKKV-VJSCVCEBSA-N 3-[(2R)-2-amino-1-hydroxypropyl]phenol Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1)C([C@@H](C)N)O WXFIGDLSSYIKKV-VJSCVCEBSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038460 Renal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- PZYQCJTXVVWYSS-SNVBAGLBSA-N [(2R)-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)propyl] acetate Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1)C[C@H](COC(C)=O)N PZYQCJTXVVWYSS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B22/00—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements
- A63B22/0025—Particular aspects relating to the orientation of movement paths of the limbs relative to the body; Relative relationship between the movements of the limbs
- A63B2022/0033—Lower limbs performing together the same movement, e.g. on a single support element
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 159203B
- 1 -
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af sy-readditionssalt af D-(+)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropan.
Om derivaterne af β-phenylethylamin er det kendt# at disse virker blodtrykforøgende og samtidig stimulerende på det synpatiske nervesy-5 stem. De hydroxylgruppefri derivater udmærker sig ved deres stimulerende virkning og fortrængning af sultfornemmelser. De har fysiologisk virkning som anti-sovemidler og appetitdæmpere. Derivater med hydroxy1-grupper udmærker sig ved blodtrykforøgelse og har virkning som et anti-hypnotikum.
10 Således dannes adrenalin som repræsentant for denne gruppe forbin delser i legemet af noradrenalin ved methylering af aminogruppen i 1-(3,4)-dihydroxypheny1-1-hydroxy-2-aminoethan, og den tilsvarende fysiologiske virkning af disse forbindelser tilskrives, at et carbonatom i ethylaminresten bærer både en hydroxylgruppe og en i m-stilling hy-15 droxyleret arylrest.
I fortsaettelse af disse erkendelser er det endvidere blevet kendt, at racematet af 1-(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropan forøger blodtrykket, pulsvoluminet og den cirkulerende blodmængde. Virkningen af dette kendte racemat består i, at der frigøres noradrenalin fra de synpatiske 20 nervespidser, hvorved blodtrykket stiger hurtigt, men efter udtrømning af noradrenalindepotet hurtigt atter falder til værdier, som kun ligger lidt over basisværdierne.
Opfindelsen er baseret på den opgave at tilvejebringe en forbindelse, som gør det muligt at behandle hypotoniske kredsløbtilstande un-25 der forøgelse af minutvoluminet på en sådan måde, at virkningen indtræder langsommere og dermed mere skånsomt, og at maksimaleffekten efter indgivelse af store doser er begrænset som følge af enzymatisk hastighed af følgeomsætningerne i legemet. Hed andre ord, ved en mindre pludselig og længere varende virkning skal risikoen for en overdosering 30 formindskes og et sympatikomimetikum og hypertonikum tilvejebringes, som udviser udpræget depotvirkning.
Det har vist sig, at det hidtil ukendte D-konfigurerede 1-(3-hy-droxylphenyl)-2-aminopropan i form af et fysiologisk kompatibelt syreadditionssalt, navnlig af det vinsure salt, dvs. som bitrartrat, løser 35 denne opgave på fremragende måde.
DK 159203 B
- 2 - Løsningen på den stillede opgave tilvejebringes ifølge opfindelsen ved, at racemisk D,L-1-(3-hydroxylphenyl)-2-aminopropan spaltes under anvendelse af en L-konfigureret syre, eller at en D-konfigureret forbindelse, især den tilsvarende arylether eller forbindelser, som ved 5 hydrering kan omdannes til de tilsvarende grupper af slutforbindelsen, anvendes som udgangsforbindelse, hvorefter de tilsvarende omsætninger, dvs« hydrering eller hydrolyse foretages, og syreadditionssaltet sluttelig omdannes under anvendelse af L-vinsyre, eller at man med en L-konfigureret forbindelse under anvendelse af den i 2-stiliingen ved 10 hjælp af halogener eller aromatiske sulfonsyrerester substituerede forbindelse og med koncentreret ammoniak foretager en Walden'sk omlejring, hvorved der af den. L-konfigurerede forbindelse opstår den D-konfigure-rede forbindelse«
Det blev på overraskende måde påvist, at virkningen af forbindel-15 sen fremstillet ifølge opfindelsen ikke skal findes i frigørelsen af noradrenalin fra depoterne, men i selektiv sensibilisering af baro-re----- ceptorerne. Dette fører til, at den ved hypotonipatienter tidligere patologisk lave måleværdi af blodtrykket ved orthostatisk kredsløbsbelastning i form af vippeforsøg (overføring af legemet fra vandret stil-20 ling til lodret) efter behov, især som følge af hurtig normalisering af indsvingningskurven, tilpasses den tilsigtede værdi hhv. det nødvendige blodtryk. Denne tilpasningsreaktion, som af forskellige grunde, fx. degenerativ sygdom i nervesystemet, hormonale forstyrrelser, rekonvalescens osv«, kan være forstyrret, „forbedres afgørende ved hjælp af 25 forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen, uden at hvileblodtrykket stiger væsentligt. Samtidig undgås en begyndende overdosering og som følge af en depotvirkning opnås en langtidseffekt. En sådan virkemekanisme kan ikke påvises ved andre kendte antihypotonika med sammenlignelig struktur, ej heller ved racematet. Det er herunder overraskende, at 30 der fremkommer en fremragende oral virkning, selv om der foreligger en OH-substituent i 3-stiliingen i phenylresten.
Forbindelsen kan ifølge opfindelsen fremstilles på forskellig måde. Han kan således gå ud fra racematet, hvorhos hydroxylgruppen eventuelt er beskyttet ved hjælp af en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe, 35 og bevirker adskillelsen via dannelsen af et syreadditionssalt med en - 3 -
DK 159203 B
optisk aktiv syre. Den derved som biprodukt fremkommende L-form kan fx. over en oximdannelse tilbagedannes til racemat, som underkastes en ny adskillelse.
Han kan naturligvis også gå ud fra allerede i adskilt form fore-* 5 liggende stereoisomere derivater. Hvis det her med hensyn til disse drejer sig om derivater af D-formen, er det fx. muligt at gå ud fra sådanne, som indeholder en af en let fraspaltelig gruppe beskyttet hydr-oxylgruppe og eventuelt i sidekæden grupper, som eventuelt kan danne en heterocyklisk ring, hvilke derivater på enkel måde kan omdannes såle-10 des, at den ønskede forbindelse fremkommer. Hertil hører navnlig sådanne, som kan undergå en omdannelse under indvirkning af hydrogen, dvs. forestrede eller forethrede hydroxy-methyl- og carbonylgrupper samt hy-drogenolytisk fraspaltelige grupper. Ligeledes kan man under beskyttelse af aminogruppen i sidekæden indføre hydroxylgruppen i arylresten i 15 D-formens 3-stilling via dannelsen af diazoniumsalte. På den anden side kan man også gå ud fra L-formen af et derivat, hvorhos arylrestens hy-droxylgruppe ligeledes kan være beskyttet. Her kommer i 2-stillingen substituerede forbindelser, navnlig halogenderivater og aromatiske sul-fonsyrerester, i betragtning, hvorhos man omsætter med koncentreret am-20 moniak og efter S^-mekanismen udfører en Walden'sk omlejring til R-formen. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempier.
Eksempel 1.
25 Adskillelse af racematet af DL-1-(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropan.
Man opløser 0,03 mol (4,53g) af racematet og 0,03 mol (4,5g) L-vinsyre i 60 ml methanol under opvarmning. Efter afkøling af opløsningen til stuetemperatur tilsættes podningskrystaller af D-form-bitartra-30 tet. Han lader opløsningen stå natten over. Efter afsugning vaskes med 10 ml isafkølet methanol. Derefter omkrystalliseres endnu en gang fra 20 ml methanol. Udbyttet andrager 4,07g, svarende 90,0% af den teoretiske værdi, refereret til D-formen.
35 Fp = 184-185*C (under nedbrydning)
DK 159203 B
- 4 - r 120 {ct}D = 29,5*, c = 2(H20)
Fra moderluden får man ved inddampning 4,2g af L-formen, svarende til 92,9% af den teoretiske værdi, refereret til L-f ornen.
5 Fp = 160-165* C
r j 20 {a}D = 0,5*, c= 0,8 (H20)
Den fri base af D-formen frigøres fra adduktet under fjernelse af L-vinsyren ved hjælp af natriumcarbonat og omkrylstalliseres fra iso-10 propanol-ligroin.
Fp - 152-154*C
21 {o}D * + 14,9*, c - 1,3 (Methanol) 15 Eksempel 2
Hydrolyse af D- (+) -1 - (3-methoxypheny1)-2-aminopropanet
Man opløser 2,42 mol (40g) af forbindelsen i et af rustfrit stål bestående bomberør med en kapacitet på 500 ml 6 N hydrogenchlorid. I 20 den isafkølede opløsning indføres luftformig hydrogenchlorid indtil mætning. Derefter opvarmes i 2 timer til 130*C i luftbad. Efter afkøling og uddrivning af hydrogenchloridet ved let forhøjet temperatur foreligger hydrochloridet af 3-hydroxyphenylderivatet i form af en gullig r 126 sirup. |o|D * + 6,9*, c s 2 (methanol).
25 Den fri base frigøres fra hydrochloridet, idet en butanolisk op løsning deraf extraheres flere gange med natriumbicarbonatopløsning.
Efter omkrystallisering fra isopropanol-ligroin andrager udbyttet af D-(+)-1(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropan 33,0 g, svarende til 90,1% af teorien, refereret til D-formen.
30 Fp * 152-154*C 21 {a}D * + 14,9*, c* 1,3 (methanol) - 5 -
DK 159203 B
Eksempel 3
Hydrogenolyse af D-1-(3-hydroxypheny1)-2-amino-3-chlorpropanhydrochlo-rid 5 0,04 mol (1Og) af forbindelsen opløses i 200 ml vand og indføres i en med omrører, dråbetragt og gasindføringsrør forsynet hydreringsindretning. Efter skylning med hydrogen tilsættes som hydreringskatalysa-tor palladiumkul i en mængde på 10 g aktivkul med et indhold af 2,0 g palladium. Efter forøgelse af temperaturen til 60 *C holdes reaktions-10 blandingen ved tildrypning af 0,2 N ammoniakopløsning på en pH-værdi af 5,3 - 5,6 under hydrogenoptagelsen. Der optages ca. 1000 ml hydrogen.
Efter afslutning af hydrogenoptagelsen frafiltreres reaktionsblandingen fra katalysatoren, og opløsningen inddampes. Opløsningen gøres let alkalisk med natriumbicarbonat, og der tilsættes 0,05 mol (5,6 ml) ben-15 zaldehyd. Den udfældede schiff'ske base extraheres med ether og hydrolyseres under anvendelse af 100 ml 2 N hydrogenchlorid atter til aminet under samtidig dannelse af den syreadditionssaltforbindelse D-1-(3-hy-droxyphenyl)-2-amonopropanhydrochlorid. Ved hjælp af natriumbicarbonat udvinder man heraf den fri base, som omdannes til syreadditionssalt af 20 L-vinsyre. Udbyttet af det således dannede D-1-(3-hydroxyphenyl)-2-ami-nopropanbitartrat andrager 107,65 g, svarende til 79,2% af den teoretiske værdi.
Fp = 183 - 185*C
Mp6 “ + 29·5*» c s °»5 (H2°) 25 Eksempel 4
Hydrering af D-(+)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-amino-3-acetoxypropan 0,02 mol (2,58 g) af forbindelsen opløses i 60 ml methanol og indføres i et med omrører, dråbetragt og gastilførselsrør forsynet hydre-30 ringsapparat. Efter skylning med hydrogen tilsættes som hydreringskata-lysator palladiumkul i en nængde på 2g aktivkul med et indhold af 0,2g palladium. Efter forøgelse af tenperaturen til 50*C hydreres i 10 timer 2 under et tryk på 1,5 kg/cm . Der foretages oparbejdning på kendt måde, og der foretages omdannelse til syreadditionssaltet af L-vinsyre. Ud-35 byttet af det således dannede D-1-(3-hydroxyphenyl)-2-amonopropanbi-trartat andrager 6,10 g, svarende til 80% af den teoretiske værdi.
- 6 -
DK 159203B
FP 183 - 184* C
{a}p° - + 29,6*, c - 0,5 (H20)
Eksempel 5
Hydrering af D— (+)-1-(3-hydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-aminopropan 5 0,03 mol (3,06 g) af forbindelsen opløses i 7Oml iseddike, som in deholder 4 vægtprocent hydrogenchlorid i opløsning, og indføres i et med omrører, dråbetragt og gasindføringsrør forsynet hydreringsapparat.
Efter skylning med hydrogen tilsættes som hydreringskatalysator palladiumkul i en mængde på 3g med et indhold af 0,3 g palladium* Der hydre- ' 2 10 res under et tryk på 50 kg/cm i 10 timer ved en temperatur på 30 *C.
Der foretages oparbejdning på kendt måde og omdannelse til syreadditionssaltet af L-vinsyre. Udbyttet af det således dannede D-1-(3-hydroxyphenyl )-2-aminopropanbitartrat andrager 7,3 g, svarende til 80% af den teoretiske værdi.
15
Fp - 183-185*C
{a}*° * + 29,6·, c - 0,5 (H20)
Ved dyreforsøg blev konstateret, at der til frembringelse af en ligeså stærk vasokonstriktion behøves en tre gange mindre dosis af D-20 formen end af L-formen* Hed hensyn til urinvoluminet af udskillelsen af natriumioner ved hunrotter viser D-formen sig ved intraperitonal indgivelse dobbelt så virksom som L-formen. 1 modsætning til adrenalin og noradrenalin, som medfører en stærk vasokonstriktion i nyrerne, hvorved nyrefunktionen indskrænkes, medfører forbindelsen fremstillet ifølge 25 opfindelsen en forøgelse af nyregennemblødningen.
En yderligere fordel ved forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen i sammenligning med adrenalin, som er peroralt uvirksomt, består i, at forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen ikke blot kan indgives intraperitonalt, men også har en sikker oral effektivitet, så at en af 30 hypotone sygdoms symptomer lidende patient ved påkommende anfald kan hjælpe sig selv effektivt ved indtagelse af forbindelsen ifølge opfindelsen. Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes til oral indgivelse i form af tabletter, kapsler, dragées, sirup, opløsnin- - 7 -
DK 159203 B
ger, suspensioner og dråber med de gængse tilsætninger· Også indarbejdning i suppositorier er mulig.
Til intravenøs indgivelse anvendes en dosering på 30-50 mg og til oral indgivelse en dosering på 10-120 mg.
5
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af syreadditionssalt af 0-( + )-1-(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropan, kendetegnet ved, at racemisk D, L-1-(3-hydroxylpheny1)-2-aminopropan spaltes under anvendelse af en L-konfigureret syre, eller at en D-konfigureret forbinde1-5 se, især den tilsvarende arylether eller forbindelser, som ved hydre-ring kan omdannes til de tilsvarende grupper af slutforbindelsen, anvendes som udgangsforbindelse, hvorefter de tilsvarende (»isætninger, dvs· hydrering eller hydrolyse foretages, og syreadditionssaltet sluttelig omdannes under anvendelse af L-vinsyre, eller at man med en L-10 konfigureret forbindelse under anvendelse af den i 2-stillingen ved hjælp af halogener eller aromatiske sulfonsyrerester substituerede forbindelse og med koncentreret ammoniak foretager en Walden'sk omlejring, hvorved der af den L-konfigurerede forbindelse opstår den D-konfigure-rede forbindelse· 15
2· Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at racemisk D,L-1 -(3-hydroxylphe-nyl)-2-aminopropan spaltes under anvendelse af L-vinsyre* 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT504676 | 1976-07-09 | ||
| AT504676A AT343625B (de) | 1976-07-09 | 1976-07-09 | Verfahren zur herstellung von neuen saureadditionssalzen des d-(+)-1- (m-hydroxyphenyl) -2-aminopropans |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK127277A DK127277A (da) | 1978-01-10 |
| DK159203B true DK159203B (da) | 1990-09-17 |
| DK159203C DK159203C (da) | 1991-02-11 |
Family
ID=3571321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK127277A DK159203C (da) | 1976-07-09 | 1977-03-23 | Kvaternaert ammoniumsalt af d-(+)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropan, dets anvendelse og fremgangsmaade til dets fremstilling |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS539727A (da) |
| AR (1) | AR216467A1 (da) |
| AT (1) | AT343625B (da) |
| BE (1) | BE853332A (da) |
| CH (1) | CH629732A5 (da) |
| DE (1) | DE2712860C3 (da) |
| DK (1) | DK159203C (da) |
| ES (1) | ES457992A1 (da) |
| FR (1) | FR2357529A1 (da) |
| GB (1) | GB1527479A (da) |
| GR (1) | GR69605B (da) |
| NL (1) | NL176744C (da) |
| PT (1) | PT66752B (da) |
| SE (1) | SE440902B (da) |
| SU (1) | SU973018A3 (da) |
| ZA (1) | ZA771767B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3209788C2 (de) * | 1982-03-15 | 1984-10-04 | Rolf 1000 Berlin Sachse | Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan |
| DK600285D0 (da) * | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Jens Erik Sattrup | Fremgangsmaade til fremstilling af en dybtrykcylinder |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB396951A (en) * | 1931-09-19 | 1933-08-17 | Ig Farbenindustrie Ag | Manufacture of optically active 1-monohydroxy-phenyl-2-aminopropanols(1) |
| JPS5013784A (da) * | 1973-06-08 | 1975-02-13 |
-
1976
- 1976-07-09 AT AT504676A patent/AT343625B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-02-25 GR GR52852A patent/GR69605B/el unknown
- 1977-03-04 SE SE7702469A patent/SE440902B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 DE DE2712860A patent/DE2712860C3/de not_active Expired
- 1977-03-23 DK DK127277A patent/DK159203C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-24 ZA ZA00771767A patent/ZA771767B/xx unknown
- 1977-04-07 FR FR7710639A patent/FR2357529A1/fr active Granted
- 1977-04-07 BE BE176488A patent/BE853332A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-20 ES ES457992A patent/ES457992A1/es not_active Expired
- 1977-04-20 JP JP4562877A patent/JPS539727A/ja active Granted
- 1977-04-25 CH CH510277A patent/CH629732A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-13 AR AR267625A patent/AR216467A1/es active
- 1977-06-01 GB GB23228/77A patent/GB1527479A/en not_active Expired
- 1977-06-14 NL NLAANVRAGE7706510,A patent/NL176744C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 PT PT66752A patent/PT66752B/pt unknown
- 1977-07-01 SU SU772502045A patent/SU973018A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7702469L (sv) | 1978-01-10 |
| BE853332A (fr) | 1977-08-01 |
| PT66752A (de) | 1977-07-01 |
| AT343625B (de) | 1978-06-12 |
| DE2712860A1 (de) | 1978-01-12 |
| DK159203C (da) | 1991-02-11 |
| PT66752B (de) | 1978-11-27 |
| AR216467A1 (es) | 1979-12-28 |
| DK127277A (da) | 1978-01-10 |
| ES457992A1 (es) | 1978-07-16 |
| SU973018A3 (ru) | 1982-11-07 |
| NL7706510A (nl) | 1978-01-11 |
| NL176744C (nl) | 1985-06-03 |
| ATA504676A (de) | 1977-10-15 |
| JPH0329782B2 (da) | 1991-04-25 |
| JPS539727A (en) | 1978-01-28 |
| FR2357529B1 (da) | 1979-03-02 |
| CH629732A5 (en) | 1982-05-14 |
| GB1527479A (en) | 1978-10-04 |
| ZA771767B (en) | 1978-03-29 |
| SE440902B (sv) | 1985-08-26 |
| DE2712860B2 (de) | 1980-07-10 |
| DE2712860C3 (de) | 1981-04-02 |
| FR2357529A1 (fr) | 1978-02-03 |
| GR69605B (da) | 1982-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4146641A (en) | Carboxyalkylacylamino acids | |
| FR2528038A2 (fr) | Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique | |
| KR890000380B1 (ko) | 벤조 헤테로사이클 화합물의 제조방법 | |
| CS266593B2 (en) | Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction | |
| EP0377488A1 (en) | Novel beta-adrenergic agonists | |
| US3987200A (en) | Method for increasing cardiac contractility | |
| JPS639501B2 (da) | ||
| DK148795B (da) | Anologifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-morpholino-ethyl-amino)-5-phenyl-pyridazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPS58131945A (ja) | 第二アミン化合物およびその塩の製造方法 | |
| JPH0210128B2 (da) | ||
| ES2225628T3 (es) | Derivados de 6-metil tramadol o sustitutos. | |
| RU2196130C2 (ru) | Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты и лекарственные средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни | |
| DK159203B (da) | Kvaternaert ammoniumsalt af d-(+)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-aminopropan, dets anvendelse og fremgangsmaade til dets fremstilling | |
| PT93353B (pt) | Processo para a producao de acidos aminoalcanodifosfinicos n-substituidos | |
| US4413012A (en) | Method for treating depression | |
| US4346110A (en) | Method for treating depression | |
| NO160864B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et varmebehandlet nikkel-jern-basert legeringsprodukt. | |
| JP4014643B2 (ja) | アリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途 | |
| US4228184A (en) | Carboxyalkylacylamino acids | |
| US4833268A (en) | Threo-adrenalinecarboxylic acid, and the production and uses thereof | |
| US3976782A (en) | 3-(2,5-Dihydroxyphenyl)-alanine as a cardiac stimulant | |
| Torchiana et al. | Effect of methyldopa and related agents on pressor responses to tyramine in reserpine-pretreated rats and dogs | |
| CA1190242A (en) | 2-amino-3-hydroxyphenyl-3-butenoic acid derivatives | |
| FR2502617A1 (da) | ||
| PT87538B (pt) | Processo para a preparacao de novos pro-farmacos derivados de beta-(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano utilizados como inibidores da mao e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| PBP | Patent lapsed |