DE2708143A1

DE2708143A1 - 3-carboxyphenylessigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2708143A1
Application number: DE19772708143
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl Chem Dr Fickert; Fritz Walter Lange; Manfred Dipl Chem Dr Maurer; Heinrich Dipl Chem Miele; Winfried Dipl Chem Dr Orth
Original assignee: Ruetgerswerke AG
Current assignee: Ruetgers Germany GmbH
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1977-02-25
Publication date: 1978-08-31
Also published as: NL7713112A; YU32578A; ATA134078A; BE863209A; AT353777B; DE2708143C3; GR64425B; DE2708143B2; ES464851A1; GB1555849A

Description

RUTGERS W ERKE

Aktiengesellschaft 9 7 Π ß 1 A *}

Frankfurt am Main

Pat-656-R

Patentanmeldung

3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I

0OH

CH-COOH '
B«

in der R' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen, und insbesondere die Methylgruppe, substituierte Cycloal-"kylgruppe mit 5 bis 7 C-Ringatomen ₍einen Benzyl- oder durch Carboxyl oder Halogen, wie Brom oder vorzugsweise Chlor, substituierten Benzylrest darstellt. Die Verbindungen der Formel I besitzen bei geringer Toxizität wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie antiinflammatorische, antirheumatische, antimikrobielle und antiarthritische Eigenschaften.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekenn-

-2-

809835/0204

.zeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen

Formel VI

?00H

VI

worin R· die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in an sich bekannter Weise in wäßrigem Medium hydrolysiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen eines Produktes der allgemeinen Formel VI in Wasser in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid durchgeführt. Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel^'

, die Verbindungen der Formel I und übliche pharmazeutische Trägersubstanzen enthalten.

Für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI ist in der Literatur ein Verfahren beschrieben (vergl. E.R. Biehl, H.M. Li, J. Org. Chem. 21* ^6o2 (1966), nach dem man o-Chlorbenzoesäure in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von frisch hergestelltem Natriumamid mit entsprechenden oC -aktiven Hydrogenkomponenten, z.B. Propio— nitril, Butyronitril etc. umsetzt. Dieses Verfahren, das zu einem Isomerengemisch führt, ist jedoch für technische Ansatzgrößen viel zu aufwendig,'umständlich und teuer. Auch hinsichtlich der Ausbeute (^9 - 71 %) ist es höchst unbefriedigend.

Da für die pharmazeutische Einsatzfähigkeit der 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I eine hohe Reinheit angestrebt wird, sollen schon die Verbindungen der Formel VI möglichst rein und isomerenfrei auf technisch einfache und wirtschaftlich vorteilhafte Weise herstellbar sein.

-3-

809835/0204

* 27Ü8U3

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI₁ worin R¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, werden deshalb in vorteilhafter Weise nach dem Verfahren gemäß der deutschen Anmeldung .·.....'. der Rütgerswerke AG durch partielle Verseifung und anschließende Decarboxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt,

COOB

worin R verschieden oder vorzugsweise gleich ist und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen, vorzugsweise die Methylgruppe und insbesondere die Äthylgruppe bedeutet, und worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen, eine Cyclohexylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine durch Halogen, wie Brom oder vorzugsweise Chlor, oder die

Gruppe -COOR , worin R .· die oben

für R genannte Bedeutung hat, substituierte Benzylgruppe bedeutet.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Verseifung mit wäßriger Lauge und anschließendem Ansäuern erhaltene, feste oder ölige Substanz nach Abtrennen der wä β rigen Phase mit Xylol bis zum Siedepunkt erhitzt. Als Xylol kann dabei reines o-, m- oder p-Xylol oder aber auch ein Gemisch der Isomeren verwendet werden.

809835/0204

*■ ^ύ 2708U3

Als besonders vorteilhaft hat sich dabei erwiesen, die zu verseifende Substanz in einem Wasser/Methanol-Gemisch = 1:1 zu suspendieren und bei 20 - 25 C die hinreichende Menge ca. 10 - 15-proz., wäßriger Natronlauge zuzutropfen und bis zur völligen Klarheit des Gemisches zu rühren. Im Prinzip kann aber auch eine andere Lauge gewählt werden, z.T3. Kalilauge. Anschließend wird das Gemisch mit Säure, z.B. Salzsäure, auf pH 1 gestellt, die entstandene feste oder ölige Substanz nach dem Abtrennen von der wäßrigen Phase mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren mit Xylol erhitzt, am Ende bei Siedetempe-. ratur, und vor dem Auskristallisieren aus dem Lösungsmittel durch Filtration anorganische (z.B. Kochsalz) und organische Verunreinigungen entfernt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man durch Umsatz der Alkali^-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der allgemeinen Formel IV

COOB

IV

worin X = Na oder K bedeuten und R die gleiche Bedeutung wie in Formel V hat, bei Temperaturen zwischen 70 und 150°C, vorzugsweise bei 120 - 13O°C, mit Alkylierungsmitteln vom Typ der Dialkylsulfate, z.B. Dimethyl- und Diäthylsulfat, der Alkyl- und Cycloalkylhalogenide, z.B. Butylbromid und Cyclohexylbromid, der Benzylhalogenide bzw. der halogensubstituierten Benzylhalogenide, z.B.

-5-

809835/0204

-*- y 2708U3

Benzylchlorid und 'i-Chlorbenzylchlorid, oder der Halo-

genomethylbenzoesäureester, z.B. 3-Chlormethylbenzoesäureäthylester. Als Lösungsmittel eignen sich solche Stoffe, die nicht in das Reaktionsgeschehen eingreifen und den für den Ablauf der Reaktion hinreichend hohen Siedepunkt haben, z.B. Äthanol, Butanol, Xylol, Mesitylen, Pseudocumol, Diäthylcarbonat, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid. Nach Behandeln mit Wasser und Entfernen des Lösungsmittels können die Umsetzungsprodukte destillativ gereinigt werden.

Die Alkali-3-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der allgemeinen Formel IV, in der X und R die dort angegebene Bedeutung besitzen, können aus dem 3-Cyanomethylbenzoesäuremethyl- bzw. äthylester der allgemeinen. Formel III

0OB

III ,

CH₂CN

in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel V hat, nach den üblichen Methoden der Carbalkoxylierung von Nitrilen, die ein aktives Wasserstoffatom haben, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Dimethyl- oder Diäthylcarbonat in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, insbesondere Natrium- bzw. Kaliummethylat oder -äthylat durchgeführt. Das C-Alkalisalz der Verbindungen der allgemeinen Formel IV fällt als unlösliches, gelbes

-6-

809835/0204

* 2708U3

Kristallisat an, es kann abfiltriert und durch Waschen mit z.B. Diäthylcarbonat gereinigt werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen IV völlig frei vom Ausgangsmaterial III erhalten, das die späteren Endprodukte verunreinigen könnte.

Die Verbindungen der Formel III erhält man aus den entsprechenden 3-Carbalkoxybenzylchloriden der allgemeinen Formel II

COOB

II ,

CRj Cl .

worin R die in Formel V angegebene Bedeutung hat, durch Umsatz mit Natrium- bzw. Kaliumcyanid in einem niederen Alkohol. Besonders vorteilhaft wird die Nitrilierung in einem solchen Alkohol durchgeführt,,dessen Rest R dem R der Formel II entspricht, z.B. nitriliert man Carbäthoxybenzylchlorid bevorzugt in Äthanol und das Carbomethoxybenzylchlorid in Methanol. Auf diese Weise wird eine Umesterung und die Bildung von Gemischen vermieden. Grundsätzlich kann man jedoch auch umgekehrt verfahren, ohne daß die Qualität des späteren Endproduktes gemindert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R die dort angegebene Bedeutung hat, können nach den aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden (vergl. CT. Morgan, Ch. R. Porter, J. ehem. Soc. (London) 1926, 1256-62, DRP 23^ 913 oder A.F. Titley, J. ehem. Soc. 1928, 2571-2583).

-7-

809835/0204

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.

Vorbemerkung

Die Diinnschichtchromatogramme werden an Kieselgel-Platten F 25^/366 der Firma Woelrn durchgeführt.

Lsm: Methanol j Lfm: Benzol:Dioxan:Eisessig = 90:255** Aufgetragene Substanzmenge: ca. 200fl.

Beispiel 1: 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester

IO8 g (2,2 Mol) Natriumcyanid und 1000 ml Methanol werden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dazu tropft man bei dieser Temperatur innerhalb 1 Stunde 369 g ( 2 Mol ) 3-Chlormethylbenzoesäuremethylester. Man rührt 20 Stunden bei Rückflußtemperatur nach, (dabei kräftige Dunkelfärbung und Kochsalzabscheidung), destilliert das überschüssige Methanol soweit ab, daß der Rückstand gerade noch rührbar ist, gibt 500 ml Toluol und 1 1 Wasser zu, rührt gut durch, trennt die Phasen, und rührt die organische mit Wasser cyanidfrei, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von ca. 150 C. Nun wird der Rückstand an der Hochvakuumpumpe destilliert.

^KP_O,O67

Ausbeute : 297-308 g = 85 - 88 % d.Th.

Reinheit : 95 - 96 % (Gaschromatografie)

Beispiel 2: 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester

32% g (6,6 Mol) Natriumcyanid und 1200 ml Äthanol werden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dazu tropft man inner halb von 1 1/2 Stunden 1191 g (6 Mol) 3-Chlormethyl-

-8-

809835/0204

) 27Q8H3

benzoesäureäthylester. Nach beendeter Zugabe hält man 15 Stunden am Rückfluß, wobei sich unter leichter Braunfärbung des Gemisches Kochsalz abscheidet. Nun destilliert man den Alkohol soweit ab, daß das Gemisch gerade noch rührbar ist (der Alkohol kann beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt werden), nimmt den Rückstand in 1 1 Toluol und 3 1 Wasser auf, trennt die Phasen und wäscht die organische mit Wasser cyanidfrei. Nun wird mit Natriumsulfat getrockent, das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 150 C Badtemperatur. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum.

^KP_O,O39 n,bar^{! 122} - ¹²⁶°^C

Ausbeute : 1020 - 1055 g = 90-93 % d.Th. Wasserklare, etwas viskose Flüssigkeit, die zu einem Festkörper vom Schmp. = Jk - 35 C erstarrt. Gaschromatografisch ermittelter Gehalt: 97 - 98 %,

Beispiel J: Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanocssigsäureäthylesters

Man löst 35 g (l,5 GA) Natrium in 700 ml Äthanol und destilliert solange Alkohol ab, bis im Sumpf eine Temperatur von 110 C erreicht ist. Dazu tropft man nun unter fortwährendem Abdestillieren von Äthanol ein Gemisch aus 900 ml Diäthylcarbonat und 189 g ( 1 Mol) 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester. Bald beginnt sich ein gelber Festkörper abzuscheiden, dessen Menge mit zunehmender Reaktionsdauer immer großer wird. Nach beendeter Zugabe des Gemisches destilliert man solange Lösungsmittel ab, bis im Sumpf und am Destillationsübergang 123 - 125 C erreicht sind; dabei ist es notwendig, zwischenzeitlich ca. 500 ml Diäthylcarbonat zuzutropfen, um das Gemisch

-9-

809835/0204

2708H3

rührfähig zu halten. Man kühlt nun auf Raumtemperatur, saugt ab und wäscht zunächst mit 250 ml Diäthylcarbonat, das man durch Waschen mit ca. 500 ml Xylol verdrängt. Es resultiert das hellgelbe, kristalline und luftbeständige C-Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters, das xylolfeucht zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.

Beispiel 4: 2-Cyano-2-( 3-Carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester

Das nach Beispiel 3 hergestellte Natriumsalz wird in 500 ml Xylol aufgescH^ramt und unter Rühren bei 120-125°C mit 189 g

ml) (1,5 Mol) Dimethylsulfat (man kann auch die äquivalente Menge Methyljodid einsetzen) tropfenweise versetzt. Man läßt 10 Stunden bei der angegebenen Temperatur nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur, versetzt mit 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische wird Ix mit 5OO ml Wasser angerührt. Man destilliert nun das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei ca. 160 C Badtemperatur.

Rohausbeute: 2^5 - 250 g = 90 - 91 % d.Th., bezogen auf den in Beispiel 3 eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Die Reinigung erfolgt durch Destillation an der Hochvakuumpumpe :

^RP0,04 mbar^{: 13δ} " ¹^⁰ °^C

Ausbeute : 237 - 2^3 g = 86 - 88,5 % d. Th., bezogen auf den in Beispiel 3 eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Der 2-Cyano-2- ( 3-Carbäthoxyphenyl) -propionsäureäthylester ist eine wasserklare bis ganz schwach gelbstichige Flüssigkeit, deren gaschromatografisch ermittelter Gehalt bei 98 %

-10-

809835/0204

liegt. Nach einiger Zeit erstarrt das Produkt zu einer festen Masse vom Schmp. = 40 - 4l °C.

Beispiel 5: 2-( 3-Carboxyphenyl)- propionitril

275 g ( 1 Mol) 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester werden in 275 ml Wasser und 275 ml Methanol suspendiert. Bei 20 - 25 C (äußere Kühlung) tropft man eine Lösung von 88 g (2,2 Mol) Aetznatron in 500 ml Wasser zu und rührt bei der angegebenen Temperatur bis zur völligen Klarheit der Lösung (ca. 15 Stunden). Man behandelt die Reaktionslösung mit 20 g Α-Kohle und stellt sie bei 20 - k0 C mit cone. Salzsäure auf pH 1, dabei entweichen geringe Mengen Kohlendioxid. Das zunächst sich ölig abscheidende Produkt kristallisiert bald durch, es wird abgesaugt, mit 250 - 500 ml Wasser gewaschen, mit 300 ml Xylol übergössen und unter Rühren das Wasser ausgekreist, dabei geht der organische Anteil des Festkörpers unter leichter Kohlendioxidentwicklung in Lösung, während anwesendes Kochsalz ungelöst bleibt. Nach beendeter Wasserauskreisung gibt man weitere ΊθΟ ml Xylol zu, erhitzt kurz zum Rückfluß, läßt auf. 120 - 125 C kommen, filtriert und läßt das Filtrat unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen; dabei kristallisiert das 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril aus. Man saugt ab, wäscht mit 300 ml Xylol und 500 ml Hexan und trocknet bei ca. 00 C im Vakuum. Ausbeute: 163 - l66,5 g = 93 - 95 % d.Th. Schmp.: 1Ί6 - 1^7 °C
SZ: 308,5; berechnet: 310
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß bis ganz schwach beige.

-11-

809835/0204

-*¹"- ^ή2> 2708Η3

Beispiel 6; 2-(3-Carboxyphenyl)-propionsäure

175 g (l Mol) 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril werden mit einer Lösung aus l40 g (2,5 Mol) KOH in 6θΟ ml Wasser Stunden am Rückfluß gekocht. Dabei entweicht ein lebhafter Strom Ammoniak. Man kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit 20 g Α-Kohle und stellt unter Rühren durch Zugabe von ca. 300 ml cone. Salzsäure auf pH 1, saugt ab, wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 8O⁰C im Vakuum.

Ausbeute: 183 - 185 g = 9^, 3 - 95, 3 % d.Th.

Schmp.: 157 - 158°C

Säurezahl: gefunden: 577,8; berechnet: 578 DC: 1 Komp.

Farbe:weiß

Beispiel 7'· 2-Cyano-2- ( 3-Carbäthoxyphenyl ) -buttersäureäthylester

Das nach Beispiel 3 hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird nach Beispiel k anstelle von Dimethylsulfat mit 231 g = 197 ml (l,5 Mol) Diäthylsulfat umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Rohausbeute: 27k g = 9*1,8 % d.Th. Nach Destillation an der Hochvakuumpumpe: 26Ο g = 90 % d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanoiiie thylbenzoe säur eäthyl ester.

^KP₀,04 mbar^: ^lk2 ' ^lkk°^C

Farbloses bis schwach gelbstichiges OeI.

Beispiel 8: 2-( 3-Carboxyphenyl)-butyronitril

289 g (l Mol) des nach Beispiel 7 hergestellten Esters werden unter den Bedingungen des Beispiels 5 verseift

-12-

809835/020 4

und aufgearbeitet. Man erhält 176 - 179,5 g = 93 - 95 % d.Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-butyronitril

Schmp.: 128 - 129°C

DC : 1 Komp.

Farbe : weiß bis ganz leicht beige.

Beispiel <): 2- ( 3-Car boxyph enyl ) -buttersäur e

189 g (l Mol) des nach Beispiel 8 hergestellten 2-(3-Carboxyphenyl)-butyr.onitrils werden nach Beispiel 6 verseift und aufgearbeitet. Man erhält 200 g = 96 % d.Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-buttersäure.

Schmp.: 181 - 182 °C

Säurezahl: gefunden: 539,8; berechnet: 539 DC: 1 Komp.

Farbe: weiß.

Beispiel 10: 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-valeriansäureäthylester

Das nach Beispiel 3 hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl )-cyanessxgsäiireäthylesters wird analog Beispiel k weiterverarbeitet, jedoch verwendet man anstelle von Dimethylsulfat 18*1,5 g (1,5 Mol) 1-Brompropan (man kann auch die äquivalente Menge i-Jodpropan einsetzen); die Nachrührzeit bei 120 - 125°C beträgt 36 Stunden.

Rohausbeute an 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-valeriansäur eäthylester: 257 S = ^5 % d.Th., bezogen auf nach Beispiel 3 eingesetzten 3-Cyanoinethylbenzoesäureäthylester

^KP_O|O133 mbar^{: 132} " ¹³⁵°^C

Farblose, etwas viskose Flüssigkeit.

-13-

809835/0204

27U8H3

Beispiel 11: 2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitril

303 g ( 1 Mol) des nach Beispiel 10 hergestellten Esters werden unter den Bedingungen des Beispiels 5 verseift und aufgearbeitet. Man erhält schließlich 182,5 - l86,5 g = 90 - 92 % d.Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitril. Schmp.: 134 - 135 °C

Säurezahl: gefunden: 28lj berechnet: 276 DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.

Beispiel 12: 2-(3-Carboxyphenyl)-valeriansäure

203 g (1 Mol) des nach Beispiel 11 hergestellten 2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitrils werden nach Beispiel 6 verseift und aufgearbeitet.

Ausbeute: 200 - 204 g = 90 - 92 % d.Th. Schmp.: 158 - 159 °C

Säurezahl: gefunden: 505; berechnet: 502,5 DC: 1 Komp.
Faz'be: weiß.

Beispiel 13: 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-capronsäureäthylester

Man setzt das nach Beispiel 3 hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters nach den Bedingungen des Beispiels 4 um, anstelle von Dimethylsulfat verwendet man jedoch 2O6 g (l,5 Mol) Butylbromid. Die Nachrührzeit beträgt 36 Stunden. Rohausbeute: 286 - 289 g = 90 - 93 % d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

809835/0 204

2708H3

Man destilliert an der Hochvakuumpumpe und sammelt die Fraktion mit dem

^KPO,O133 nu,ar^{: 137} " ^l40°^C

Ausbeute: 253 - 260 g = 80 - 82 % d.Th., bezogen auf eingesetzten 3~Cyanomethylbenzoesäureäthylester. Farbloses, etwas viskoses OeI.

Beispiel lk ; 2-(3-Carboxyphenyl)-capronitril·;

317 g (l Mol) nach Beispiel 13 hergestellten Esters werden nach den Bedingungen des Beispiels 5 verseift und aufgearbeitet. Man erhält 1.73,5 - 185 g = 80 - 85 Ji d.Th. 2- (3-Carboxyphenyl)-capronitril.

Schmp.: 13Ί - 135°C

Säurezahl: gefunden: 26lj berechnet: 258 DC: 1 Komp.

Farbe: weiß.

Beispiel 15? 2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäure

217 g (l Mol) des nach Beispiel lk hergestellten Nitrile werden unter den Bedingungen des Beispiels 6 verseift. Die Aufarbeitung wird insofern geändert, äs man die mit Kohle behandelte Verseifungslösung bei Raumtemperatur unter Rühren in vorgelegte überschüssige, halbkonzentrierte Salzsäure einträgt. Dadurch wird die Kristallisation des Endproduktes wesentlich gefördert. Arbeitet man umgekehrt, fällt die 2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäure zuerst klumpig und klebrig an und schließt erhebliche Mengen anorganischen Salzes ein, das sich dann nur schwer auswaschen läßt. Man wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 80 C im Vakuum.

-15-

809835/0204

2708 U3

Ausbeute: 219 - 228 g = 93 - 95 % d.Th.

Schmp.: 123 °C

Säurezahl: gefunden 472; berechnet: 474,25 '

DC: 1 Komp.

Farbe: weiß.

Beispiel. l6 : 2-Cyano-2- ( 3-Carbäthoxyphenyl ) -3-methyl-

but tersäur eäthyl ester

Die nach Beispiel 3 hergestellte Natriumverbindung des ( 3-Carbäthoxyphenyl)-cyanoessigsäureäthylesters wird wie unter Beispiel 4 beschrieben mit l84,5 g (1|5 Mol) 2-Brompropan umgesetzt. Man läßt 36 Stunden nachrühren und arbeitet dann wie beschrieben auf.

Rohausbeute: 250 - 258 g = 82,5 - 85 % d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

^KP_O,O133 n,bar^{: 13?} " ^l4° °^C

Ausbeute : 237 - 243 g = 78 - 80 % d.Th., bezogen

auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoe-

sä ur eä t h y 1 e s t er .
Farblose^etwat viskose Flüssigkeit.

Beispiel 17: 2-(3-Carboxyphenyl)-3-mcthyl-butyronitril

303 g (l Mol) des nach Beispiel l4 hergestellten Esters werden unter den Bedingungen des Beispiels 5 verseift und aufgearbeitet, jedoch gibt man zur xylolischen Lösung des 2-( 3-Carboxyphenyl)-3-niethyl-butyronitrils bei ca. 60 C unter Rühren 500 ml Hexan und läßt dann erst unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen, bei der man weitere 3 Stunden rührt. Dann erfolgt die weitere Aufarbeitung wie in Beispiel 5t indem man hier nur mit Hexan wäscht.

-16-

809835/0204

2708U3

Ausbeute: l62,5 - 172,5 S = 80 - 85 % d.Th.

Schmp.: Il6 - 117°C

DC: 1 Komp.

Farbe: weiß bis ganz schwach beige.

Beispiel l8 : 2- (3-Carboxyphenyl) -3-methyl-buttersäure_

203 g ( 1 Mol ) des nach Beispiel 17 hergestellten Nitrils werden unter den Bedingungen des Beispiels 6 verseift und nach der in Beispiel 15 beschriebenen Variation aufgearbeitet, Ausbeute: 204 - 211 g =92 - 95 % d.Th. Säurezahl: 498,5; berechnet: 502,5
DC: 1 Komp.

Schmp.: 178 - 179°C

Beispiel 19: Cyano-(3-Carbäthoxyphenyl)-cyclohexylessigsäur eäthyl ester

Die nach der Vorschrift des Beispieles 3 hergestellte Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird unter den Bedingungen des Beispiels 4 und einer Nachrührzeit von 48 Stunden mit 245 g (l»5 Mol) Bromcyclohexan umgesetzt und aufgearbeitet. Rohausbeute: 297 - 3O8 g = 86,7 - 90 % d.Th., bezogen auf

eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester. Kp : 175 - l80°C

Ausbeute : 279 - 285 g = 80 - 83 % d.Th., bezogen auf

eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Farbloses, etwas dickflüssiges Öl.

-17-

809835/0204

2708U3

Beispiel 20 : (3-Carboxyphcnyl)-eyelohoxy!-acotonitril

3^3 g ( 1 MoI) Cyano-(3-Carbäthoxyphenyl)-cyclohexylessigsäureäthylester werden mit 350 ml Methanol gemischt und unter Rühren in eine Lösung von 88 g (2,2 Mol) Aetznatron in ml Wasser bei 20 - 30 C eingetragen. Man läßt 2k Stunden bei der angegebenen Temperatur rühren, gibt 500 ml Wasser zu und stellt mit cone. Salzsäure auf pH 1, dabei scheidet sich ein zähes OeI ab. Die wäßrige Phase wird abgegossen, der Rückstand mit 500 ml· Wasser ausgerührt, das Waschwasser abgegossen und aus dem Rückstand mit 500 ml Xylol alles Wasser ausgekreist. Man filtriert heiß (ca. HO 120 C) von ungelösten anorganischen Salzen, rührt unter Abkühlen und gibt bei beginnender Kristallisation 500 ml Hexan zu. Insgesamt rührt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur, saugt ab, wäscht zuerst mit einem Xylol/Hexan-Gemisch = 1:1 (ΊθΟ ml) und schließlich mit Hexan. Man trocknet bei 6θ C im Vakuum.

Ausbeute: 1^3 - lkk °C (leichtes Sintern bei 135 °C) DC: 1 Komp.
Säurezahl: 235, berechnet 230,5

Beispiel 21; (3-Carboxyphenyl)-cyclohexylessigsäure

2^3 g (l Mol) (3-Carboxyphcnyl)-cyclohexylacetonitril werden 72 Stunden mit einer Lösung aus 22** g (k Mol) Kaliumhydroxid in 700 ml Wasser am Rückfluß gerührt. Man verdünnt mit 250 ml Wasser, behandelt mit 25 g Α-Kohle und tropft die Lösung unter Rühren bei 20 - 25 C in ein Gemisch aus 500 ml cone. Salzsäure und 500 ml Wasser. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 Stunde,

saugt ab und wäscht mit Wasser chlor ionen frei.

Das Trocknen erfolgt bei 8θ - 100°C im Vakuum.

809835/0204

2708H3

Ausbeute: 249 - 254 g = 95 - 97 % d.Th.

Schmp.: 2l4 - 215 °C

DC: 1 Komp.

Säurezahl: 425{ berechnet 427,5

Weiße Kristalle.

Beispiel 22: 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-3-(4-Chlorphenyl )-propionsäureäthylester _>

Die nach Beispiel 3 hergestellte Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird unter den Bedingungen des Beispiels 4 mit 242 g (1,5 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid umgesetzt, dabei wird die Nachrührzeit auf 48 Stunden ausgedehnt. Man erhält eine Rohausbeute von 34O - 347 g = 88 - 90 Ji d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoe säur eäthyl ester.

^KPO,O133 n,bar^S *°⁵ " ^210<>C

Destillat : 325 - 330 g = 84,5 - 85,5 % d.Th., bezogen

auf eingesetzten 3-Cyanoraethylbenzoesäureäthyl-

ester.
Farblose, bei Zimmertemperatur hochviskose Substanz.

Beispiel 23: 2-(3-Carboxyphenyl )-3-(4-Chlorphenyl)-propionitril

385,5 g (l Mol) des nach Beispiel 22 hergestellten Esters werden in 400 ml Methanol gelöst und bei ca. 25 C in eine Lösung von 88 g (2,2 Mol) Aetznatron in 500 ml Wasser eingetragen. Man rührt 24 Stunden bis zur völligen Klarheit und stellt bei Raumtemperatur auf pH 1. Vom sich abscheidenden zähen OeI wird die wäßrige Phase abgegossen, der Rückstand nochmals mit 500 ml Wasser ausgerührt und dann von der wäßrigen Phase abgetrennt. Man versetzt mit 1000 ml

-19-809835/0204

2708H3

Xylol, erhitzt zum Rückfluß, filtriert bei 120 - 125°C von unlöslichen Bestandteilen, rührt auf eine Temperatur von 55 - 60 C und versetzt mit 75O ml Hexan. Nachdem man ca. 12 Stunden bei Zimmertemperatur hat rühren lassen, wird abgesaugt, mit 500 ml Hexan gewaschen und bei 8O-IOO C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 2^3 - 252 g = 85 - 88 % d.Th.

Schmp.: 173 - 17^ °C

DC: 1 Komp.

Säurezahl·: 194, berechnet 196,2 Weiße Kristalle.

Beispiel 2h\ 2-(3-Carboxyphenyl)-3-(4-Chlorphenyl)- > propionsäure

285,5 g (l Mol) des nach Beispiel 23 hergestellten"Nitrile verarbeitet man analog den Bedingungen des Beispiels 21 zu 2- (3-Carboxyphenyl)-3- (4-chlorphenyl )-propionsäure.

Ausbeute: 258-27** g = 85 - 90 % d.Th.

Schmp.: 213 - 2l4 °C

Säurezahl: 365,8; berechnet: 366,8 DC: 1 Komp.

Weiße Kristalle.

-20-

809835/0204

27U81A3

Beispiel 25: 2-(3-Carboxy^phenyl )-propionitril

Man löst 35 g (l»5 GA) Natrium in 700 ml Methanol und destilliert solange Alkohol ab, bis im Sumpf eine Temperatur von 90 C erreicht ist. Dazu tropft man unter fortwährendem Abdestillieren von Methanol ein Gemisch aus 800 ml Dimethylcarbonat und 175 g (l Mol) 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester (siehe Beispiel l). Bald beginnt sich ein gelber Festkörper abzuscheiden. Nach beendeter Zugabe des Gemisches destilliert man solange Lösungsmittel ab, bis im Sumpf und am Destillationsübergang 90 C erreicht sind; dabei ist es notwendig, zwischenzeitlich ca. 500 ml Dimethylcarbonat zuzutropfen, um das Gemisch rührfähig zu halten. Man kühlt nun auf Raumtemperatur, saugt ab, wäscht zunächst mit 250 ml Dimethylcarbonat, dann mit 500 - 600 ml Xylol. Es · resultiert eine hellgelbe, kristalline, luftbeständige Masse, die xylolfeucht zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.

Das C-Natriumsalz des (3-Carbmethoxyphenyl )-cyanessigsäuremethyl esters wird in 500 ml Xylol auf geschlämmt und unter Rühren bei 120 - 125 °C mit 189 g = l46 ml (l,5 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise versetzt. Man läßt 10 Stunden bei der angegebenen Temperatur nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur, versetzt mit 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische wird mi t 500 ml Wasser ausgerührt; danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt im Wasserstrahlvakuura bei ca. 160 C Badtemperatur.
Rohausbeute: 210 - 215 g = 85 - 87 % d.Th.

^KPO,O133 mbar^{! ll8} " ¹²¹°^C

Ausbeute: 205 - 210 g =83 - 85 % d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanoinethylbenzöesäuremethylester·

-21-

809835/0204

-**- Vb' 2708H3

Der destillierte Ester wird in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser suspendiert. Dazu tropft man bei 20 - 25°C eine Lösung von 75 g (l,87 Mol) Aetznatron in 250 ml Wasser. Man rührt bei der angegebenen Temperatur bis zur völligen Klarheit (ca. 15 Stunden). Man behandelt die Reaktionslösung mit 20 g Α-Kohle und stellt sie bei 20 - 40°C mit cone. Salzsäure auf pH 1, dabei entweichen geringe Mengen Kohlendioxid. Das Produkt scheidet sich zunächst ölig ab, wird aber bald kristallin; es wird abgesaugt, mit 250 - 500 ml Wasser gewaschen, mit 3OO ml Xylol übergössen und unter Rühren das Wasser ausgekreist. Dabei geht unter leichter Kohlendioxidentwicklung bis auf anwesendes Kochsalz alles in Lösung. Nach beendeter Wasserauskreisung gibt man weitere 350 ml Xylol zu', erhitzt kurz zum Sieden, läßt auf 120 - 125 C kommen, filtriert und läßt das Filtrat unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril aus. Man saugt ab, wäscht mit je 400 ml Xylol und Hexan und trocknet bei ca. 80 C im Vakuum.

Ausbeute: 138,5 - 1^1,5 g = 79 - 8l % d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester. Schmp.: 146 - l47°C
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß bis ganz schwach beige.

Beispiel 26: 2- (3-Carboxylphenyl)-propionsäure

Das erhaltene 2-(3-Carboxyphenyl-propionitril wird mit einer Lösung aus 112 g (2 Mol) Aetzkali in 500 ml Wasser 2h Stunden am Rückfluß erhitzt. Dabei entweicht ein lebhafter Strom Ammoniak. Man kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit 20 g Α-Kohle und stellt unter Rühren durch Zugabe von ca. 250 ml cone» Salzsäui-e auf pH 1, saugt ab, wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 80 C im Vakuum.

809835/0204 -22-

Vi 2708H3

Ausbeute: lkk - 1^9 g = 7k - 77 % d.Th., bezogen auf

eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester, Schmp»: 157 - 158 °C

Säurezahl: 577; berechnet: 578 DC: 1 Komp.

Farbe: weiß.

-23-

809835/0204

Claims

Patentansprüche

Q₃-

Carboxyphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I

0OH

CH-COOH

in der R¹ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - k C-Atomen, eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen, und insbesondere die Methylgruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 C-Ringatomen,einen Benzyl- oder durch Carboxyl oder Brom oder Chlor substituierten Benzylrest darstellt.
2. Die in den Beispielen beschriebenen 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der Formel I nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI

JOOH

VI , -CH-CN . ι

i· j

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in wäßrigem Mcdiuin^hydrolysiert.

-2k-

809835/0204

ORIGINAL INSPECTED

27U8J43

Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeich ne t, daß man die Verbindungen der Formel VI in Wasser in Anwesenheit von Kalium- oder Natriumhydroxid erhitzt.

809835/0204