DE2708143B2 - 3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2708143B2 DE19772708143 DE2708143A DE2708143B2 DE 2708143 B2 DE2708143 B2 DE 2708143B2 DE 19772708143 DE19772708143 DE 19772708143 DE 2708143 A DE2708143 A DE 2708143A DE 2708143 B2 DE2708143 B2 DE 2708143B2
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Description

15
in der R' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 C-Ringatomen darstellt
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI
30
(VI)
worin R' die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in wäßrigem Medium hydrolysiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
COOH
CH-COOH
(D
in der R' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit I bis 4 C-Atomen, und insbesondere die Methylgruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 C-Ringatomen darstellt. Die Verbindungen der Formel I besitzen bei geringer Toxizität wertvolle pharmakologi· sehe Eigenschaften, wie antihypertensive, antimikrobiel-Ie und antiarithritische Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich
4-5
60
ft 1S bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel Vl
COOH
10
CH-CN
(VI)
worin R' die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in wäßrigem Medium hydrolysiert Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen eines Produktes der allgemeinen Formel VI in Wasser in Abwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid, durchgeführt
Für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI ist m der Literatur ein Verfahren beschrieben [vergl. E R. Biehl, H. M. Li, J. Org. Chem. 31, 602 (1966)], nach dem man o-Chiorbenzoesäure in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von frisch hergestelltem Natriumamid mit entsprechenden «-aktiven Hydrogenkomponenten, z. B. Propionitril oder Butyronitril, umsetzt Dieses Verfahren, das zu einem Isomerengemisch führt, ist jedoch für technische Ansatzgrößen viel zu aufwendig. Auch hinsichtlich der Ausbeute (49 - 71 %) ist es höchst unbefriedigend.
Da für die pharmazeutische Einsatzfähigkeit der 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I eine hohe Reinheit angestrebt wird, sollen schon die Verbindungen der Formel VI möglichst rein und isomerenfrei auf technisch einfache und wirtschaftlich vorteilhafte Weise herstellbar sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI1 worin R' die gleiche Bedruung wie in Formel I hat, werden deshalb in vorteilhafter Weise nach der deutschen Anmeldung P 27 08 142.1 der Rütgerswerke AG durch partielle Verseifung und anschließende Decarboxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt,
COOR
COOR
(V)
worin R verschieden oder vorzugsweise gleich ist und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise die Methylgruppe und insbesondere die Äthylgruppe bedeutet, und worin R' die gleiche Bedeutung wie in Formel Vl hat
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Verseifung mit wäßriger Lauge unc' anschließendem Ansäuern erhaltene feste oder ölige Substanz nach Abtrennen der wäßrigen Phase mit Xylol bis zum Siedepunkt erhitzt. Als Xylol kann dabei reines o-, m- oder p-Xylol oder aber auch ein Gemisch der Isomeren verwendet werden.
Als besonders vorteilhaft hat sich dabei erwiesen, die zu verseifende Substanz in einem Wasser/Methanol-Gemisch = 1 : 1 zu suspendieren und bei 20-25°C die
hinreichende Menge ca, lQ-15-proz, wäßriger Natronlauge zuzutropfen und bis zur völligen Klärung des Gemisches zu rohren. Im Prinzip kann aber auch eine andere Lauge gewählt werden, z. B. Kalilauge. Anschließend wird das Gemisch mit Säure, z. B. Salzsäure, auf pH 1 gestellt, die entstandene feste oder ölige Substanz nach dem Abtrennen von der wäßrigen Phase mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren mit Xylol erhitzt, am Ende bei Siedetemperatur, und vor dem Auskristallisieren aus dem Lösungsmittel durch Filtration anorganische (z.B. Kochsalz) und organische Verunreinigungen entfernt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man durch Umsatz der Alkali-3-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der allgemeinen Formel FV
COOR
Jl COOR
Θ-4-
CN
αν)
CH2CN
(ΙΠ)
in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel V hat, nach den üblichen Methoden der Carbalkoxylierung von Nitrilen, die ein aktives Wasserstoffatom haben, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Dimethyl· oder Diäthylcarbonat in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, insbesondere Natrium- bzw, Kaliummethylat oder -äthylat, durchgeführt. Das C-Alkalisalz der Verbindung- . der allgemeinen Formel IV fällt als unlösliches, gelbes Kristallisat an, es kann abfiltriert und durch Waschen mit z. B. Diäthylcarbonat gereinigt werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen IV völlig frei vom Ausgangsmaterial HI erhalten, das die späteren Endprodukte verunreinigen könnte.
Die Verbindungen der Formel HI erhält man aus den entsprechenden 3-CarbaIkoxybenzylchloriden der allgemeinen Formel II
COOR
10
15
20
25
50
55
60
CH2CI
worin X=Na oder K bedeuten ur.,1 R die gleiche Bedeutung wie in Formel V hat, bei Temperaturen zwischen 70 und 1500C, vorzugsweise bei 120—1300C, mit Alkylierungsmitteln vom Typ der Dialkylsulfate, z. B. Dimethyl- und Diäthylsulfat oder der Alkyl- und Cycloalkylhalogenide, z. B. Butylbromid und Cyclohexylbromid. Als Lösungsmittel eigne" sich solche, die nicht in das Reaktionsgeschehep eingreifen und den für den Ablauf der Reaktion hinreichend hc'-en Siedepunkt haben, z. B. Äthanol, Butanol, Xylol, Mesitylen, Pseudocumol, Diäthylcarbonat, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid. Nach Behandeln mit Wasser und Entfernen des Lösungsmittels können die Umsetzungsprodukte destillativ gereinigt werden.
Die Alkali-3-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der allgemeinen Formel IV, in der X und R die dort angegebene Bedeutung besitzen, können aus dem 3-Cyanomethylbenzoesiiuremethyl- bzw. -äthylester der allgemeinen Formel IU worin R die in Formel V angegebene Bedeutung hat, durch Umsatz mit Natrium- bzw. Kalhimcyanid in einem niederen AlkohoL Besonders vorteilhaft wird die Nitrüierung in einem solchen Alkohol durchgeführt, dessen Rest R dem R der Formel II entspricht, z. B. nitriliert man Carbäthoxybenzylchlorid bevorzugt in Äthanol und das Carbomethoxybenzylchlorid in Methanol Auf diese Weise wird eine Umesterung und die Bildung von Gemischen vermieden. Grundsätzlich kann man jedoch auch umgekehrt verfahren, ohne da B die Qualität des späteren Endproduktes gemindert wird
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R die dort angegebene Bedeutung hat, können nach den aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden [vergL C T. Morgan, Ch. R. Porter, \. ehem. Soc. (London) 1926,1256-62, DRP 234 913 oder A. F. Titley, J. ehem. Soc. 1928,2571 -2583}
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Vorbemerkung
Die Dünnschichtchromatogramme werden an Kieselgel-Platten F 254/366 der Firma Woelm durchgeführt
Lsm: Methanol; Lfm: Benzol: Dioxan : Eisessig = 90:25 :4 Aufgetragene Substanzmenge: ca. 200 y. Beispiel 1
2-(3-Carboxyphenyl)-propionsäure
a)3-CyanomethyIbenzoesäuremethylester
108 g (2,2 Mol) Natriumcyanid und 1000 ml Methanol werden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt Dazu tropft man bei dieser Temperatur innerhalb 1 Stunde 369 g (2 Mol) 3-Chlormethylbenzoesäuremethylester. Man rührt 20 Stunden bei Rückflußtemperatur nach (dabei kräftige Dunkelfärbung und Kochsalzabscheidung), destilliert das überschüssige Methanol soweit ab, daß der Rückstand gerade noch rührbar ist, gibt 500 ml Toluol und 1! Wasser zu, rührt gut durch, trennt die Phasen, und rührt die organische mit Wasser cyanidfrei, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von ca. 1500C. Nun wird der Rückstand an der Hochvakuumpumpe destilliert
126-128°C Ausbeute: 297 -308 g=85-88Wd. Th.
Reinheit55 - 96% (Gaschromatografie)
b)3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester
324 g (6,6 Mol) Natriumcyanid und 1200 ml Äthanol werden unter Rübren zum Rückfluß erhitzt. Dazu tropft man innerhalb von VIi Stunden 119Ig (6 Mol) 3-ChlormethylbenzoesäureäthYlester. Nach beendeter
Zugabe hält man 15 Stunden am Rückfluß, wobei sich unter leichter Braunfärbung des Gemisches Kochsalz abscheidet Nun destilliert man den Alkohol soweit ab, daß das Gemisch gerade noch rührbar ist (der Alkohol kann beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt werden), nimmt den Rückstand in 11 Toluol und 31 Wasser auf, trennt die Phasen und wäscht die organische mit Wasser cyanidfreL Nun wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt im Wasserstrahlvakuum oei I50°C Badtemperatur. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum.
15
^.122-126"C
Ausbeute: 1020-1055 g=90-93%d-Th.
Wasserklare, etwu viskose Flüssigkeit die zu einem Festkörper vom Schmp.=34-35° C erstarrt
Gaschromatografisch ermittelter Gehalt: 97—98%.
c) Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters
Man löst 35 g (1,5 g-Atome) Natrium in 700 ml Äthanol und destilliert so lange Alkohol ab, bis im Sumpf eine Temperatur von 110° C erreicht ist Dazu tropft man nun unter fortwährendem AbJestillieren von Äthanol ein Gemisch aus 900 ml Diäthylcarbonat und 189 g (1 Mol) 3-CyanomethyIbenzoesäureäthylester. Bald beginnt sich ein gelber Festkörper abzuscheiden, dessen Menge mit zunehmender Reaktionsdauer immer größer wird. Nach beendeter Zugabe des Gemisches destilliert man so lange Lösungsmittel ab, bis im Sumpf und am Destillationsübergang 123-125° C erreicht sind; dabei ist es notwendig, zwischenzeitlich ca. 500 ml Diäthylcarbonat zuzutropfen, um das Gemisch rührfähig zu halten. Man kühlt nun auf Raumtemperatur, saugt ab und wäscht zunächst mit 250 ml Diäthylcarbonat, das man durch Waschen mit ca. 500 ml Xylol verdrängt. Es resultiert das hellgelbe, kristalline und luftbeständige C-Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyaness;gsäureäthylesters, das xylolfeucht zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.
d)2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester
Das nach Stufe c) hergestellte Natriumsalz wird in 50OmI Xylol aufgeschlämmt und unter Rühren bei 120-1250C mit 189 g (146 m!, 1,5 MoI) Dimethylsulfat (man kann auch die äquivalente Menge Methyljodid einsetzen) tropfenweise versetzt Man läßt 10 Stunden bei der angegebenen Temperatur nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur, versetzt mit 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische wird lmal mit 500 ml Wasser angerührt Man destilliert nun das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei ca, 160°C Badtemperatur.
Rohausbeute: 245-250 g=90-91%d Th, bezogen auf den in Stufe c) eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
Die Reinigung erfolgt durch Destillation an der Hochvakuumpumpe:
Kp0JM n*.r: 138-140°C Ausbeute: 237-243 g = 86-88,5% d.Th., bezogen auf
den in Stufe c) eingesetzten 3-Cyanonie-
thylbenzoesäureäthylester.
Der 2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-propionsäure- (m äthylester ist eine wasserklare bis ganz schwach gelbstichige Flüssigkeit deren gaschromatograiisch ermittelter Gehak bei 98% liegt. Nach einiger Zeit erstarrt das Produkt zu einer festen Masse vom Schmp.=40-41°C
e)2-(3-Carboxyphenyl)-propionitriI
275 g (1 Mol) 2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester werden in 275 ml Wasser und 275 ml Methanol suspendiert Bei 20-250C (äußere Kühlung) tropft man eine Lösung von 88 g (2J2 Mol) Ätznatron in 500 ml Wasser zu und rührt bei der angegebenen Temperatur bis zur völligen Klärung der Lösung (ca. 15 Stunden). Man behandelt die Reaktionslösung mit 20 g A-Kohle und stellt sie bei 20—400C mit cone. Salzsäure auf pH 1; dabei entweichen geringe Mengen Kohlendioxid. Das zunächst sich ölig abscheidende Produkt kristallisiert bald durch, es wird abgesaugt mit 250—500 ml Wasser gewaschen, mit 300 ml Xylol Übergossen und unter Rühren das Wasser ausgekreist; dabei geht der organische Anteil des Festkörpers unter leichter Kohlendioxidentwicklung in Lösung, während anwesendes Kochsalz ungelöst bleibt Nach beendeter Wasserausk^isung gibt man weitere 400 ml Xylol zu, erhitzt kurz zu η Rückfluß, läßt auf 120-125° C kommen, filtriert und läßt das Filtrat unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen; dabei kristallisiert das 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril aus. Man S'-'ugt ab, wäscht mit 300 ml Xylol und 500 ml Hexan und trocknet bei ca. 8O0C im Vakuum.
Ausbeute: 163-166,5 g=93-95%d.Th.
Schmp.: 146-147°C
SZ: 308,5; berechnet: 310
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß bis ganz schwach beige.
f)2-(3-CarboxyphenyI)-propionsäure
(Endstufe)
175 g (1 Mol) 2-(3-Carboxyphenyi)-propionitril werden mit einer Lösung aus 140 g (2,5 Mol) KOH in 600 ml Wasser 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dabei entweicht ein lebhafter Ammoniakstrom. Man kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit 20 g Α-Kohle und stellt unter Rühren durch Zugabe von ca. 300 ml cone. Salzsäure auf pH 1, saugt ab, wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 8O0C im Vakuum.
Ausbeute: 183-185 g=943-953% d. Th.
Schmp.: 157-158° C
Säurezahhgefunden: 5773; berechnet: 578
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß
Beispiel 2
2-(3-Carboxyphenyl)-buttersäure
a)2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-buttersäureäthylester
Das nach Stufe Ic) hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird nach Stufe Id) anstelle von Dimethylsulfat mit 231 g=197 ml (1,5 Mol) Diäthylsulfat umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet.
Rohausbeute: 274g="94,8% d.Th. Nach Destil
lation ander
Hochvakuumpumpe: 260g = 90% d.Th., bezogen a.jf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
Kpo.o4mbar: 142-I44°C
Farbloses bis schwach gelbstichiges öl.
b) 2(3-Carb(mphenyl)-butyronitril
289 g (I MoI) des nach Stufe 2a) hergestellten Esters werden unter den Bedingungen der Stufe Ie) verseift und aufgearbeitet. Man erhält 176- 179,5 g = 93 -95% d. Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-butyronitril
Schmp.: 128-129° C
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß bis ganz leicht beige.
c)2-(3-Carboxyphenyl)-buttersäure
(Endstufe)
189 g (I Mol) des nach Stufe 2b) hergestellten 2-(3-Carboxyphenyl)-butyronitrils werden nach Stufe If) verseift und aufgearbeitet. Man erhält 20Og-96% d. Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-buttersäure.
Schmp.: I81-182"C
Säurezahl: gefunden: 539,8; berechnet: 539
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
Beispiel 3
2-(3-Carboxyphenyl)-valeriansäure
a)2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-valeriansäureäthylester
Das nach Stufe Ic) hergestellte Natriumsalz des p-CarbäthoxyphenylJ-cyanessigsäureäthylesters wird analog Stufe Id) weiterverarbeitet, jedoch verwendet man anstelle von Dimethylsulfat 184Jg (1,5 Mol) 1-Brompropan (man kann auch die äquivalente Menge 1-Jodpropan einsetzen); die Nachrührzeit bei 120 - 125° C beträgt 36 Stunden.
Rohausbeute an 2-Cyanoi2-(3-carbäthoxyphenyl)-valeriansäureäthylester: 257 g = 85% d.Th., bezogen auf nach Stufe Ic) eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester.
KPo.0U3mb.r: 132-135° C
Farblose, etwas viskose Flüssigkeit.
b)2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitril
303 g (1 Mol) des nach Stufe 3a) hergestellten Esters werden unter den Bedingungen der Stufe Ie) verseift und aufgearbeitet. Man erhält schließlich 182,5 - 186J g = 90 - 92% d. Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitril.
Schmp.: 134-135°C
Säurezahl: gefunden: 281; berechnet: 276
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
c) 2-{3-Carboxyphenyl)-valerisansäure
(Endstufe)
203 g (1 MoI) des nach Stufe 3b) hergestellten «> 2-{3-CarboxyphenyI)-vaIeronitrils werden nach Stufe If verseift und aufgearbeitet
55
Ausbeute: 200-204 g=90-92%d Th.
Schmp.: 158-159°c
Säurezahl: gefunden: 505; berechnet: 502p
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
65
Beispiel 4
2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäurc
a) 2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-capronsäureäthylester
Man setzt das nach Stufe Ic) hergestellte Natriumsal des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäiireäthy!ester nach den Bedingungen der Stufe Id) um, anstelle voi Dimethylsulfat verwendet man jedoch 206 g (1.5 Mol Butylbromid. Die Nachrührzeit beträgt 36 Stunden.
Rohausbeute: 286 - 289 g - 90-93% d. Th., bezogen au eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
Man destilliert an der Hochvakuumpumpe und sammel die Fraktion mit dem
pmb.r: 137-1400C
Ausbeute: 253 - 260 g = 80 - 82% d. Th., bezogen au
eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäure
äthylester.
Farbloses, etwas viskoses Öl.
b)2-(3-Carboxyphenyl)-capronitril
317 g (1 Mol) nach Stufe 4a) hergestellten Ester werden nach den Bedingungen der Stufe 1 e) verseift um aufgearbeitet. Man erhält 173,5- 185 g = 80-85°/i d. Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-capronitril.
Schmp.: 134-1350C
Säurezahl: gefunden: 261; berechnet: 258
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
c)2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäure
(Endstufe)
217 g (1 Mol) des nach 4b) hergestellten Nitrili werden unter den Bedingungen gemäß If) verseift. Di« Aufarbeitung wird insofern geändert, das man die mi Kohle behandelte Verseifungslösung bei Raumtemperatur unter Rühren in vorgelegte überschüssige, halbkon zentrierte Salzsäure wesentlich gefördert. Arbeitet mar umgekehrt, fällt die 2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäur« zuerst klumpig und klebrig an und schließt erhebliche Mengen anorganischen Salzes ein, das sich dann nui schwer auswaschen läßt. Man wäscht mit destillierten-Wasser chloridfrei und trocknet bei 800C im Vakuum.
Ausbeute: 219-228 g = 93-95% d. Th.
Schmp.: 123° C
Säurezahl: gefunden 472;berechnet:474,25
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
Beispiel 5
2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-buttersäure
a)2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-3-methyI-buttersäureäthylester
Die gemäß Ic) hergestellte Natriumverbindung de: (S-CarbäthoxyphenylJ-cyanessigsäureäthylesters wird wie bei Id) beschrieben mit 184,5 g (1,5 Mol] 2-Brompropan urngesetzt Man läßt 36 Stunden nachrühren und arbeitet dann wie beschrieben auf.
Rohausbeute: 250-258 g=82^-85% dTh, bezogen auf eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester.
137-1400C
Ausbeute: 237 - 243 e = 78-80% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäiireäthylescer.
Farblose, etwas viskose Flüssigkcil.
b)2-(3-Carboxyphenyl)-3-methylbutyronitril
303 g (I Mol) des njch 4b) hergestellten Esters weruen ut.ter den Bedingungen der Stufe Ie) verseift und aufgearbeitet, jedoch gibt man zur xylolischen Lösung des 2(3 Carboxyphenyl)-3-methyl-butyronitrils bei ca. 6O0C unter Rühren 500 ml Hexan und läßt dann erst unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen, bei der man weitere 3 Stunden rührt. Dann erfolgt die weitere Aufarbeitung wie bei Ie), indem man hier nur mit Hexan wäscht.
Ausbeute: 162,5- 172,5 g = 80-85% d. Th. Schmp.: 116-]|7°C
Farbe: weiß bis ganz schwach beige.
c)2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-buttersäure (Endstufe)
203 g (1 Mol) gemäß 5b) hergestellten Nitrils werden unter den Bedingungen der Stufe IQ verseift und nach der in 4b) beschriebenen Variante aufgearbeitet.
Ausbeute: 204-211 g = 92-95%d. Th. Säurezahl: 498,5; berechnet: 502,5 DC: I Komp.
Schrp.: 178-1790C
Beispiel 6 (S-CarboxyphenylJ-cyclohexylessigsäure
a)Cyano-(3-carbäthoxyphenyl)-cyclohexylessigsäureäthylester
Die nach der Vorschrift gemäß Ic) hergestellte Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird unter den Bedingungen der Stufe Id) und einer Nachrührzeit von 48 Stunden mit 245 g (1,5 Mol) Bromcyclohexan umgesetzt und aufgearbeitet.
Rohausbeute: 297-308g = 86,7-90% d.Th., bezogen
auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoe-
säureäthylester. Kpo.ot33,nb.r: 175-18O0C Ausbeute: 279-285 g = 80-83% d.Th., bezogen
auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoe-
säureäthylester. Farbloses, etwas dickflüssiges öl.
b)(3-Carboxyphenyl)-cycIohexyl-acetonitril
343 g (1 Mol) Cyano-(3-carbäthoxyphenyl)-cycIohe-■ xylessigsäureäthylester werden mit 350 ml Methanol gemischt und unter Rühren in eine Lösung von 88 g (£2 Mol) Ätznatron in 500 ml Wasser bei 20-300C eingetragen. Man läßt 24 Stunden bei der angegebenen Temperatur rühren, gibt 500 ml Wasser zu und stellt mit cone. Salzsäure auf pH 1; dabei scheidet sich ein zähes öl ab. Die wäßrige Phase wird abgegossen, der Rückstand mit 500 ml Wasser ausgerührt, das Waschwasser abgegossen und aus dem Rückstand mit 500 ml Xylol alles Wasser ausgekreist Man filtriert heiß (ca. 110— 1200C) von ungelösten anorganischen Salzen, rührt unter Abkühlen und gibt bei beginnender
Kristallisation 500 ml Hexan zu. Insgesamt rührt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur, saugt ab, wäscht zuerst mit einem Xylol/Hexan-Gemisch = I : 1 (400 ml) und schließlich mit Hexan. Man trocknet bei 60°C im Vakuum.
Ausbeute: 143- l44°C(leichtesSinternbei 135"C) DC: I Komp.
Säurezahl: 235. berechnet 230.5
c) (3-CarboxyphenyI) cyclohexylessigsäure (Endstufe)
243 g (1 Mol) (3-Carboxyphenyl)-cyclohexylacetonitril werden 72 Stunden mit einer Lösung aus 224 g (4 Mol) Kaliumhydroxid in 700 ml Wasser am Rückfluß gerührt. Man verdünnt mit 250 ml Wasser, behandelt mit 25 g Α-Kohle und tropft die Lösung unter Rühren bei 2O-25°C in ein Gemisch aus 500 ml cone. Salzsäure .Ό und 500 ml Wasser. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 Stunde, saugt ab und wäscht mit Wasser chlorionenfrei. Das Trocknen erfolgt bei 80-100° C im Vakuum.
Ausbeute: 249-254g = 95-97%d.Th. Schmp.: 214-2150C DC: 1 Komp.
Säurezahl: 425; berechnet 427,5 Weiße Kristalle.
so Beispiel 7
2-(3-Carboxyphenyl)-propionsäure a)2-(3-Carboxy-phenyl)-propionitril
Man löst 35 g (1,5 g-Atome) Natrium in 700 ml Γι Methanol und destilliert so lange Alkohol ab, bis im Sumpf eine Temperatur von 9O0C erreicht ist. Dazu tropft man unter fortwährendem Abdestillieren von Methanol ein Gemisch aus 800 ml Dimethylcarbonat und 175 g (1 Mol) 3-Cyanomethylbenzoesäuremethyl-■*o ester (siehe Stufe la). Bald beginnt sich ein gelber Festkörper abzuscheiden. Nach beendeter Zugabe de:. Gemisches destilliert man so lange Lösungsmittel ab, bis im Sumpf und am Destillationsübergang 90° C erreicht sind; dabei ist es notwendig, zwischenzeitlich ca. 500 ml > Dimethylcarbonat zuzutropfen, um das Gemisch rührfähig zu halten. Man kühlt nun auf Raumtemperatur, saugt ab, wäscht zunächst mit 250 ml Dimethylcarbonat, danr. mit 500-600ml Xylol. Es resultiert eine hellgelbe, kristalline, luftbeständige Masse, die xylolfeucht zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.
Das C-Natriumsalz des (3-Carbmethoxyphenyl)-cyane. sigsäuremethy!esters wird in 500 ml Xylol aufgeschlämmt und unter Rühren bei 120—125°C mit Irf9 g= 146 ml (1,5 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise versetzt Man läßt 10 Stunden bei der angegebenen Temperatur nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur, versetzt mit 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische wird mit 500 ml Wasser ausgerührt; danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt im Wasser-Strahlvakuum bei ca. 160° C Badtemperatur.
Rohausbeute: 210-215 g=85-87%<LTh.
Ausbeute: 205-210 g=83-85% d.Th, bezogen auf ein eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester.
Der destillierte Ester wird in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser suspendiert Dazu
tropft man bei 20-25°C eine Lösung von 75g (I,H7 Mol) Ätznatron in 250 ml Wasser. Man rührt bei der angegebenen Temperatur bis zur völligen Klärung (ca. 15 Stunden). Man behandelt die Reaktionslösung mit 20g Α-Kohle und stellt sie bei 20-400C mit cone. > Salzsäure auf pH 1; dabei entweichen geringe Mengen Kohlendioxid. Das Produkt scheidet sich zunächst ölig ab, wird aber bald kristallin; es wird abgesaugt, mit 250-50OmI Wasser gewaschen, mit 300 ml Xylol Übergossen und unter Rühren das Wasser ausgekreist, w Dabei geht unter leichter Kohlendioxidentwicklung bis auf anwesendes Kochsalz alles in Lösung. Nach beendeter Wasserauskreisung gibt man weitere 350 ml Xylol zu, erhitzt kurz zum Sieden, läßt auf 120-125"C kommen, filtriert und läßt das Filtrat unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril aus. Man saugt ab, wäscht mit je 400 ml Xylol und Hexan und trocknet bei ca. 80°C im Vakuum.
Ausbeute: 138,5- 141.5 g = 79 -81% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester.
20 Schmp.:
Farbe:
146-I47°C
1 Komp.
weiß bis schwach beige.
b)2-(3-Carboxylphenyl)-propionsäure
(Endstufe)
Das erhaltene 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril wird mit einer Lösung aus 112 g (2 MoI) Atzkali in 500 ml Wasser 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dabei entweicht ein lebhafter Strom von Ammoniak. Man kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit 20 g A-Kohle und stellt unter Rühren durch Zugabe von ca. 250 ml cone. Salzsäure auf pH 1, saugt ab, wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 800C im Vakuum.
Ausbeute: 144-149g = 74-77% d.Th., bezogen auf
eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäure-
methylester.
Schmp.: 157-158-C
Säurezahl: 577; berechnet: 578
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-CarboxyphenyIessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
COOH
CH-COOH
(D
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