DE2508947A1 - Verfahren zur herstellung von 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisochinolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisochinolinderivaten

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DE2508947A1 DE19752508947 DE2508947A DE2508947A1 DE 2508947 A1 DE2508947 A1 DE 2508947A1 DE 19752508947 DE19752508947 DE 19752508947 DE 2508947 A DE2508947 A DE 2508947A DE 2508947 A1 DE2508947 A1 DE 2508947A1
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    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Description

Merck Patent Gesellschaft · 26. Februar 1975
mit beschränkter Haftung Darmstadt
Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo~hexahydro-pyrazinoisochinolinclerivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-hexahydro-pyrazinoisoehinolinderivaten der allgemeinen Formel I,
>4
worin R2, R5 und R^ jeweils H oder Methyl
und jew<
üethoxy
R5 und R6 jeweils H, Methyl oder
bedeuten,
609837/0940
2503947
sowie von ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
Diese Verbindungen können durch Acylierung in die entsprechenden 2-Acyl-4-oxo~1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isochinoline mit anthelmintischer Wirksamkeit umgewandelt werden und sind somit wichtige Zwischenprodukte. Die Verbindungen der Formel I haben auch selbst günstige pharmakologische Eigenschaften; sie sind z.B. als Anthelmintica wirksam.
In der DT-OS 23 31 713 ist ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung des 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isochinolins beschrieben, das von 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin ausgeht. Bei diesem Verfahren wird in der ersten Reaktionsstufe der Benzoylrest durch Hydrolyse abgespalten, gleichzeitig aber auch der Lactamring aufgespalten, so daß das N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl»1-methyl)-glycin entsteht. Der Lactamring wird anschließend in der zweiten Reaktionsstufe durch Erhitzen wieder geschlosssen.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein rationelleres Verfahren zur Herstellung des 4-0xo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolins und seiner Derivate der Formel I aufzufinden.
Es wurde gefunden, daß man die gewünschten Verbindungen der Formel I unerwarteterweise in einem einstufigen Verfahren erhalten "kann, wenn man ein 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoehinolin der allgemeinen Formel II,
609837/Q94Q
2 B u - η 4 7
II
worin R
H, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach.durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder durch Halogen substituierten Phenylrest
bedeutet,
mit einer sauerstoffhaltigen Säure des fünfwertigen Phosphors oder des sechswertigen Schwefels oder einem sauren SaIa dieser Säuren hydrolysiert.
Dieser Reaktionsverlauf war nicht zu erwarten· Is mußte vielmehr angenommen werden, daß sich, der Lactame ing auch bei Verwendung der erfindungsgemäßen Reagentien gleichzeitig mit der Abspaltung der Acy!gruppe öffnet. So waren als Produkte der Hydrolyse die entsprechenden bicyclischen 1-Carboxymethyl aminomethy 1-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivate zu erwarten oder Mischungen davon mit Verbindungen der Formel I und/oder mit Ausgangsmaterialien der Formel II. Demgegenüber verläuft die erfindungsgemäße Hydrolyse in eindeutiger Reaktion und liefert die Verbindungen der Formel I in hohen Ausbeuten.
609837/09A0
ORIGINAL INSPECTED
250PM47
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-hexahydro-4H-pyrazino-isochinolinen der Formel I, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der o"ben gekennzeichneten Formel II lait einer sauerstoff haltigen Säure des fünfwertigen Phosphors oder des seehswertigen Schwefels oder einem sauren Salz dieser Säuren hydrolysiert.
Die Verbindungen.^ der Formeln I und II umfassen jeweils sowohl das Raceraat als auch die optischen Isomeren* So kann z.B. der linksdrehende Antipode des 2-Benzoyl- oder 2-Acetyl-4~oxo~1,2,39 6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]-isochinolins nach dem Verfahren der Erfindung in das linksdrehende 4-Oxo-i, 2,3,6,7,11b-hcxahydro~4H~ijyrazino[2,1-a]~ isochinolin umgewandelt werden.
Unter den Verfahrensprodukten der Formel I sind diejenigen bevorzugt, in denen E , RJ und R H und R oder R jeweils H oder Methyl bedeuten.
Der Rest R in der Formel II bedeutet bevorzugt geradkettiges aliphatisches Alkyl mit 1-3 C-Atomen (insbesondere Methyl)
oder Phenyl. R kann jedoch u.a. auch H, geradkettiges aliphatisches Alkyl mit 4 oder 5 C-Atomen, verzweigtes aliphatisches Alkyl mit 3-5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest, so vor allem o-, m- oder p-Tolyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenylj o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl oder 2,4,6- oder 3,4,5-Triraethoxyphenyl bedeuten. Falls R für einen durch Halogen substituierten Phenylrest steht, sind Fluor- und Chlorphenyl bevorzugt,
S09837/0940
250HHA7
z.B. o~, m- oder p-Fluorphenyl, ο-, m- oder p-Chlorphenyl, ferner auch z.B. 2,4-Mfluorphenyl oder 2,4-Mchlorphenyl.
Als sauerstoffhaltige Säuren des fünfwertigen Phosphors oder des sechswertigen Schwefels kommen z.B. Orthophosphorsäure H-PO., Diphosphorsäure Η.ΡρΟγ, die wasserarmeren Polyphosphorsäuren (HPO-,) (n>2) sowie die Metaphosphorsäuren H^P7Oq und Η,Ρ,Ο,,ρ, Schwefelsäure HpSO7, und Diccbwefelsäure H2SpO7 in Betracht. Unter diesen Säuren ist die Orthojjhosphorsäure, z.B. 50 - 100 foige, insbesondere 85 - 100 $ige Phosphorsäure bevorzugt. Unter den Schwefelsäuren, eignen sich "bevorzugt konzentriertere Schwefelsäurelösungen, z.B. 90 - 100 fiige, insbesondere 98 jäige Schv/efelsäure. Als saure Salze der genannten Säuren können "bevorzugt die Alkalimetallsalze Verwendung finden, so z.B. diejenigen des Natriums, Kaliums oder Lithiums. Besonders geeignet sind die primären Phosphate ilaHpPO, oder KHpPO^, Fatriunhydrogensulfat und insbesondere Kaljgpihydrogensulfot.
Zweckmäßig wird das Ausgangestsrisl vor der Hgεktion fein gepulvert, und die Reaktionsraischung wird gut gerührt und/ oder kräftig gekocht. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit äquimolaren Säuremengen oder mit einera geringen Säureüberschuß durchgeführt; jedoch können auch größere Säuremengen eingesetzt werden. - Die Umsetzung verläuft bevorzugt in Gegenwart von Wasser. Es lassen sich auch wässerig-alkoholische Lösungen verwenden, wobei sich als Alkohole hauptsächlich Methanol und Äthanol eignen.
609837/09A0
ORIGINAL INSPcCTEÖ
Bevorzugt wird "bei Normaldruck gearbeitet. Zur Schonung der Substanzen ist es jedoch auch möglich, die Umsetzung bei vermindertem Druck, z.B, bei etwa 2-25 Torr, durchzuführen, insbesondere wenn hochkonzentrierte Säure verwendet und/oder wenn bei höheren Temperaturen gearbeitet wird. Die freiwerdende Säure der Formel R GOOH kann nach dieser Reaktionsvariante leicht durch Destillation oder Sublimation aus dem Reaktionsgemisch entfernt v/erden. Dadurch verschiebt sich das chemische Gleichgewicht zugunsten der Verfahrensprodukte der Formel I.
Temperatur und Zeit können in weiten Grenzen variiert werden. Bei Verwendung von Phosphorsäuren liegen die Reaktionstemperaturen etwa zwischen 80 und 200°, vorzugsweise zwischen 100 und 150°. Bach etwa 0,5 bis 72, vorzugsweise 2 bis 48 Stunden, ist die Umsetzung beendet. ¥ird Schwefelsäure eingesetzt, so hält man die Temperaturen zweckmäßig zwischen 80 und 150 , bevorzugt bei etwa 100° und läßt etwa 2-6, bevorzugt etwa 5 Stunden lang reagieren.
Die Umsetzung läßt sich auch mit den sauren Salzen der genannten Säuren durchführen. Auch hierbei kann in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen etwa 20 und 100°, bevorzugt zwischen 80 und 100°. Die Reaktionszeiten schwanken - je nach Temperatur - zwischen 10 Minuten und 3 Tagen, liegen gewöhnlich aber bei etwa 10 bis 15 Stunden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Behandeln mit einer Säure, insbesondere einer physiologisch unbedenklichen Säure, in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, z.B. in ihre Hydrochloride, Sulfate, Citrate, Methansulfonate usw.
609837/0940
Beispiel 1
Man erwärmt 1,5 g 2-Benzoyl-4~oxo-1,2,3,697»11l)-'hexahyclro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin mit 1 g 98 $iger Phosphorsäure 2 Tage auf 100°. Das Reaktionsgeraiseh. wird in Yasser aufgenommen und mit Chloroform gewaschen. Anschließend wird die wässerige Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroforcilösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Mach der Zugabe von Äther kristallisiert 4~0xo-1,2,3,6,7,1Ib-hexahydro-4H-pyrasino[2,1-a]isochinolin aus; P. 119 - 120°; Ausbeute 92 #. Hydrobromid, P. 201°.
Die gleiche Reaktion läßt sich durchführen, indem man das Ausgangsisaterial mit 98 $iger Phosphorsäure 2 Stunden auf 150° erwärmt.
Beispiel 2
Man erwärmt 4 g 2-(3,4J5-Triinethoxy'bGnsoyl)-4-oxo-6--transmethyl-1,2,3,6,7,11"b-hexahydro-4H-pyrasino[ 2,1 -a ] isochinolin (herstellbar aus 1-Cyan-2-(3j4s5~trir3etiio;cjl)enzoyl)-1,2-dihydroisochinolin durch Hydrierung, ansciilieSende ümsetsung mit Chloracetylchlorid und Ringschluß des entstandenen 1—[(3»4,5-Trimethoxybenzoyl)-aminomethyl]-2-cüloracetyi-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins mit Kaliffia-tert.-butylat) und 5 g 98 ^ige Phosphorsäure 12 Stunden auf 100° und nimmt nach Abkühlen in 100 ml Wasser auf. Es wird mit Chloroform gewaschen, die wässerige Phase wird alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Mach Trocknen der vereinten Chloroformauszüge mit Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 4-0xo-6-trans-methyl-1,2,3,6,7,1113-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin, P. 135 - 136°, in 92 Ausbeute (aus Athylacetat).
609837/03A0
ORIGINAL IMSPECTED
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 -wird aus 1,5 g (-)-2-Benzoyl~4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[ 2,1~a]isochinolin und 1 g 98 ^iger Phosphorsäure das (-)-4-0xo~1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin erhalten; Έ. 120°, [a]p0= -306° (in Äthanol).
Das Ausgangsmaterial ist herstellbar aus (i)-1-Cyan~2-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoehinolin durch Hydrierung in Gegenwart von Rancy-Nickel, optische Spaltung des erhaltenen (i) —IT— (1, 2,3,4-Tetrahydro-isochinolin--1--?iiethyl)-~ benzamide mit ( + )-1,re in säure, Umsetzung des (+)-Antipoden ([α]·η = +27,0 ) mit Chloracetylchlorid und intramolekularen Ringschluß des erhaltenen ( + )-lT-(2-Chloracetyl-1 , 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-1-methyl)-"benzainiäs in Gegenwart von Butyllithiuto.
!Beispiel 4
Man erhitzt 146 g 2-Bensoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin und 153 g 89 folge Phosphorsäure und rührt, wenn die Mischung flüssig geworden ist, 48 Stunden "bei 120°. Die abgekühlte Mischung wird in 2 1 Wasser aufgenommen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Anschließend wird die wässerige Phase mit konzentrierter Natronlauge auf pH 12 eingestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinten Chloroformlösungen werden über natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt und eingedampft. Man erhält 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin vom P. 119 - 120°; Ausbeute: 98,5 %.
09837/09A0
ORIGINAL INSPECTED
25MM47
Analog werden aus den entsprechenden ringsubstituierten 2-Benzoy1-4-OXO-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~pyrazino[2,1-a]-isochinolinen durch Hydrolyse mit 89 ^iger Phosphorsäure die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-Oxo-ö-cis-raethyl-1,2,3,6,7,1 1b~hexahydro-4H-pyrazino-
[2,-1-a]isochinolin, F. 119 - 120° 4-Oxo~6~trans-methy1-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isochinolin, i\ 135 - 136°.
Beispiel 5
Man erhitzt 12,2 g 2-Acetyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin (herstellbar aus 1-Cyan-2-acetyl-1,2-dihydroisochinolin durch Hydrierung, anschließende Umsetzung mit Chloracetylchlorid und Ringschluß des entstandenen i-Acetylaiainomethyl-2-chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins mit Kalium-tert.-butylat) und 7,3 g 89 ?iige Phosphorsäure auf 120° und rührt 8 Stunden bei der gleichen Temperatur. Die abgekühlte Mischung wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform gewaschen. Die v»'ässerige Phase wird darauf mit konzentrierter Natronlauge auf pH 12 eingestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinten Chloroformauszüge werden über ITa tr ium s ulf at getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-Oxo-i,2,5,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin vom Έ. 119 - 120°; Ausbeute: 93 #.
609837/09A0
ORIGINAL INSPECTID
250M47 - ίο -
Beispiel 6
Man erwärmt 1,5 g 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin mit 1 g 98- $iger Schwefelsäure 5 Stunden auf 100°. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Man erhält 4-0xo-1,2,3,6 j 7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin; F. 119 - 120° (aus Benzol); Ausbeute: 87 £.
Beispiel 7
Man kocht 1 g 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin mit 20 ml konzentrierter Kaliumhydrogensulfatlösung 48 Stunden. Die Lösung wird anschließend mit Chloroform extrahiert, die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Man erhält 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-ajisochinolin vom I'. 119 - 120°; Ausbeute: 91 $.
Beispiel 8 (Yerwendungsbeispiel)
Zu 5 g 4-0xo-6-trans-methyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin (hergestellt nach Beispiel 2) und 6 ml Triethylamin in 100 ml Chloroform gibt man 5,5 g 3-Mtrobenzoylchlorid in 100 ml Chloroform, wobei die Temperatur auf 50 ansteigt. Nach 1 Stunde setzt man Wasser zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Chloroformauszug mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält 2-(3-Nitrobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin, P. 90 - 92°.
609837/0940
. ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-hexahydro~4H-pyrazinoisochinolinen der allgemeinen Formel I,
    worin R2, R5 und
    R5 und R6
    jeweils H oder Methyl und' jeweils H, Methyl oder Methoxy
    "bedeuten,
    sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    II
    worin R H, einen geradkettigen oder verzweigten
    aliphatischen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder durch Halogen substituierten Phenylrest bedeutet,
    mit einer sauerstoffhaltigen Säure des fünfwertigen Phosphors oder des sechswertigen Schwefels oder einem sauren Salz dieser Säuren hydrolysiert.
    6 09837/0940 /'
DE2508947A 1975-03-01 1975-03-01 Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-1,2,3,6,7, 11b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a] isochinolinen Expired DE2508947C3 (de)

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