DE2419337A1

DE2419337A1 - Neue ungesaettigte fettsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2419337A1
Application number: DE2419337A
Authority: DE
Inventors: Eugene Ervin Galantay; Heribert Wagner
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1973-04-25
Filing date: 1974-04-22
Publication date: 1974-11-21
Also published as: ZA742644B; DD111066A5; FR2226988A1; BE814129A; IL44692A0; AU6826874A; NL7405325A; US3952035A; JPS5013318A

Description

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Dipl.-lng. P. WirtK Dr. V 'v-fn-ieJ.KQy^g,.^

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SANDOZ AG 0/10007

BASEL /Schweiz Case 100-3976 * H I ^o O/

Neue ungesättigte Fettsäuren urid Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ungesättigte Fettsäuren der Formel I (siehe Formelblatt) , mögliclif=: optisch aktive odei racemische Verbindungen dieser Formel, worin η für eine ganze Zahl von O bis 4, ρ für die gan"e Zahl 3 oder 4, mit der Beschränkung, dass wenn ρ = 3 η 2 bis 4 und v-enn ρ = 4 η O oder 1 sein muss, steht, Z einer der Reste der Formeln Ha, Hb oder II c bedeutet, wobei im Rest II a R and R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, im Rest II b R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und im Rest II c R für Viasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Stellen die Reste R^ oder R niedere Alkylgruppen dar, so stehen diese vorzugsweise für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die neuen ungesättigten Fettsäuren der Formel I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel III, worin η für eine ganze Zahl von O bis 4, ρ für die ganze Zahl 3 oder 4, mit der Beschränkung, dass wenn ρ = 3 η 2 bis 4 und wenn, ρ = 4 η O oder 1 sein muss, steht, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R₀ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R für eine niedere Alkylgruppe stehen, kondensiert ^ die so

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erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin η für eine ganze Zahl von 0 bis 4, ρ für die gan7^ Zcüal 3 oder 4, mit der Beschränkung, dass wenn ρ = 3 η 2 bis 4 und wenn " P= 4 η O oder 1 sein muss, steht, Y einer der Reste VI a oder VI b bedeutet, wobei im Rest VI a R für Wasserstoff 'oder eine niedere Alky!gruppe, R^ tür eine niedere Alky!gruppe, R^ für eine niedere Alky!gruppe, im Rest VI b R₃ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R_ für eine niedere Alkylgruppe stehen, verseift, gegebenenfalls anschiiessend unter geeigneten - alkalischen Bedingunaen itomerisiert, hierauf allxäilige Racemate der Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt und / oder die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch zulässigen Salze überführt.

Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung kondensiert man Verbindungen der Formel III, worin R. für eine niedere Alkylgruppe steht und η, ρ und X obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R„ für eine niedere Alkylgruppe steht und R obige Bedeutung hat, und verseift die so erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin η und ρ obige Bedeutung haben, Y den Rest VI a bedeutet, wobei im Rest VI a K und R₃ für niedere Alkylgrupp<=n stehen und R obige Bedeutung hat. Auf diese Weise v/erden Verbindungen der Formel I erhalten, in denen η und ρ obige Bedeutung haben, Z den Rest II a bedeutet, wobei im Rest II a R- und R„ für niedere Alkylgruppen stehen.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kondensiert man Verbindungen der Formel III, worin R für Wasserstoff steht und η, ρ und X obige Bedeutung haben,mit einer Verbindung der Formel IV, worin R₂ ^für eine niedere Alkylgruppe steht und R obige Bedeutung hat, und verseift • 409847/1 166 '

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die so erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin η und ρ obige Bedeutung haben, Y den Rest VI a bedeutet, wobei im Rest VI a R, für Wasserstoff und R_ für eine niedere Alkylgruppe stehen und Ro obige Bedeutung hat. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel I erhalten, in denen η und ρ obige Bedeutung haben, Z die Reste II a . oder II b bedeuten, wobei im Rest II a R für Wasserstoff und R₂ für eine niedere Alkylgruppe, im Rest Hb R für eine niedere Alkylgruppe stehen.

Verbinduncjen der Formel I, m denen η und ρ obige Bedeutung haben, Z den Rest II b bedeutet, wobei im Rest II b R„ für eine.niedere Alkylgruppe steht, können auch durch Isomerisierüng aus Verbindungen der Formel I, in denen η und ρ o^ige Bedeutung haben, Z den Rest II a bedeutet, wobei im Rest II a R₁ für Wasserstoff und R für eine niedere Alkylgruppe rtehen, erhalten werden.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kondensiert man Verbindungen der Foripel III, worin R, für eine niedere Alkylgruppe steht und η, ρ und X obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IV,-worin ¹¹P für Viasserstoff steht und R_ obige Bedeutung hat, und verseift die so erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin η und ρ obige Bedeutung haben, .Y den Rest VI b bedeutet, wobei im itest VI b R, für eine niedere Alkylgruppe steht und R obige -Bedeutung hat. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel I erhalten, in denen η und ρ obige Bedeutung haben, Z den Rest II c bedeutet, wobei im Rest II c ~R für eine niedere Alkylgruppe steht. Diese Verbindungen können zu Verbindungen der Formel I isomerisiert v/erden, in denen η und ρ obige Bedeutung haben, Z den Rest II a bedeutet, wobei im Rest II a R für eine niedere Alkylgruppe steht und R Wasserstoff bedeutet.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kondensiert man Verbindungen der Formel III, worin R- für Viasserstoff steht und η, ρ und X obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R„ für Wasserstoff steht und R^ obige Bedeutung hat, und verseift die so erhaltenen Verbindungen'der Formel V, worin η und ρ obiqe

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Bedeutung haben, Y den Rest VI b bedeutet, wobei im Rest VI b R, für Wasserstoff steht und R obige Bedeutung hat. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel I erhalten, in denen η und ρ obige Bedeutung haben, Z den Rest II c bedeutet, wobei im Rest II c R₁ für Wasserstoff steht. Diese Vex*bindungen können σ,ο Verbindungen der Formel I isomerisiert werden, in denen η und ρ obige Bedeutung haben, Z die Reste II a und II b bedeuten, wobei im Rest II a R₁ und R₂ für Wasserstoff, im Rest II b R₃ für Wässerstoff stehen.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man Verbindungen der Formel III, worin n, p, R, und X obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsnu t-tel, wie beispielsweise einem aromatischen* Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol oder Toluol) oder aber Tetrahydrofuran oder l,2~Dirnethoxyätha:. bzw. Gemische davon, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R und R obige Bedeutung haben, kondensiert, die so erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin n, p, Y, R,, R und R obige Bedeutung haben, alkalisch, z. B. mit verdünnter Natronlauge, verseift und hierauf ggf.je nach der Natur der ^ubstituenten R. und R_ eine Isomerisierung unter geeigneten alkalischen Bedingungen, z. B. mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak bei tiefen Temperaturen von - 80 bis - 30° C oder mit einer Lösung von Natronlauge in Dimethylsulfoxyd (hergestellt in situ durch Zugabe der berechneten Menge Wasser zu einer NaCH₂SOCH—Lösung in Dimethylsulfoxyd) oder mit Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen von + 20 bis +70⁰C durchführt.

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Die Endprodukte der Formel I, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren in Form der freien Säure anfallen, können durch Neutralisieren mit entsprechender Menge organischer oder anorganischer'Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt v/erden. Es können Metallsalze, wie Salze mit Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium una dgl., sowie Salze organischer Amine, z.B. Zunmoniak, Trishydroxymethyl-aminomethan, Triethylamin, 2-Dirnethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Lysin, /vrginin usw. gewonnen werden.

Sowohl die optisch, aktiven wie die racaniischen Ve:. bindungen der Formel I fallen in den Bereich der vorliegenden Erfindung. -Racemische Zwischenprodukte führen zu racemischen Endprodukten, optisch aktive Zwischenprodukte ergeben «ptisch aktive Endprodukte. Gegebenenfalls können rac<=mische Endprodukte durch an sich bekannte Trennverfahren in die optisch aktiven Pi~odukte zerlegt werden.

Die neuen ■ ■ . ungesättigten Fettsäuren der

Formel I sind Substrate und Hemmer der Prostaglandinsynthetase. Sie besitzen daher in biologischen Versuchen sowohl hemmpnde als auch stimulierende Wirkungen.

An der glatten Muskulatur von Magen und Colon der Ratte besitzen sie in Dosen von 10 ng bis 1 mg keine Eigenwirkung, hemmen aber in Dosen von 1 - 5 irg die Effekte der natürlichen Prostaglandine.

Am Meerschweinchenileum hemmen sie in Dosen von 1 bis 10 ug/ml die Wirkung von Arachidonsäure, besitzen aber auch eine geringe Eigenwirkung. So hemmen sie die Kontraktionen des isolierten Rattenuterus nach Stimulation mit PGE₁, PGF_2a, Acetylcholin und Oxytocin (Syntocinon); mit einer ED _Q von 5 bis 30 mg/1.

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Am uterus in situ bewirken die neuen Verbindungen in Dosen vom 20 bis 80 pg/Min. während 14 T4in"cen infundiert eine Hemmung der Spontanmotilit-ät.

Als Indikation -kommt vor allem in Betracht: Entzündungshemmung/ Migräne', Spasr..o3.yse des 'Magendarmtraktes bei Diarrhöen,' Hemmung von Uteruskon tr aktion, z. B. bei der Menses; Verhinderung von durch endogene ^PGF _2ct bedingte Bronchospasmen; Verhinderung von durch endogene Prostaglandine hervorgerufene dämpfende Effekte Lic ZNS/ Verhinderung der dämpfenden Wirkung endogen synthetisierter Prostaglandine auf Sympathikusaktivitäten wie Lipolyse/ inotrope Wirkung am Herzen bei Stresssituationen, wie z. B. chirurgische Operationen, Kälte und SportJ Hemmung der Plättchenaggregation.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im allgemeinen hei höheren Säugern in Dosen von 10 bi s 1000 mg verabreicht. Die genaue wirksame Dosierung hängt selbstverständlich von der Verabreichungsart, den zu behandelnden Beschwerden und d^m Patienten ab.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre pharmakclosich verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten -Hilfsstoffen verabreicht werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

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eis -(CH₂) _n-(CH=CHCH₂) -(CH₂J₂-Z

R₁ R₂

C=C=C-COOH II a

^R2

-C^C-Cll-COOH II b

-CH-C^C-COOH II c

CiS

III

CH-(CIL.) -(CH=CHCH₀) -(CiLj-C-COX 3 2 η 2 p 2 2 ι

H *

C-COORo

ΊΘ iv

Ph-P-Ph

.Ph ·

eis

CH -(CH )-(UH=CHCH ) -(CH^)₉-Y . V

3 2 η 2 ρ 2

R₁ R_

I¹ I²

-C=C=C—COOR₃ VI a

-C-CSC-COOR₃ VI b

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Beispiel 1: -5,1-?-Methyl-2,3_f8cis,11eis,14cis-

picosapentaensäiire und d , 1-2-Methyleicosa-8cis,llcis , 14cis-trien-3-in-säure

a) d_il-2

äth^lcöter

Zu einer Lösung von 2,59 g Triphenylphor-phin-[l-äthoxycarbonyl-äthylid] in 8,3 ml abs. Tetrahydro furan wird 1,02 g γ-LinolGi.öäurechlorid gegeben und 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei ?1 ° ge rührt. Dann wird 50 ml Pentan zugegeben, filtriert und das Filtrat eingeengt.

Die so erhaltene Titelverbindung wird durch Chromato graphie öAi einer Kieselgelsäule (mit Benzol als Eluent) gereinigt. Sie v/eist ein für die Struktur charakteristisches KMR- und IR-Spektrum auf:

NMR (CDCl₃) z. B.: 3-Protonen-Dublett (J = 1,5 cps)

bei ei 1,88 ppm: Methyigruppe in Stelle 2

4-Protonen-quasi-Triplett bei <f 2,83 ppm: Methylengruppen in Stellen 10 und 13

IR (CH₂Cl₂): Alien-Bande bei 1958 cm"¹

31 g des unter a) erhaltenen Aethylesters werden in einem Gemisch von 270 ml Aethanol und 90 ml 1 N Natronlauge gelöst und unter Stickstoff 24 Stunden 409847/1166

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bei 22 ° stehen gelassen. Dann wird der Hauptteil des Aethanols Im Vakuum abdestilliert, 300 ml Wasser zugegeben und die zuerst mit Pentan gewaschene Lösung mit 90 ml 1 N Salzsäure sauergestellt. Die rohe a , l--2-Methyl-2,3, Geis, llcis , 14cis-e.i cosapentaensa'ure wird hierauf durch Extraktion mit Hexan erhalten. Zur weiteren Reinigung bzw. zur Trennung von d, l-^-Methyleicosa-Scis, llcis, 14cis--trien-3-iri"Siiure chromatographiert man unter Stickstoff an einer Kiesolgelsäule..

Die erwünschte alienische Säure wird mit Benzol-Aceton (5 %) eluiert und als zähes OeI erholten: R = 0,525 (Benzol/Aceton 2 : 1, Kieselgelplatte).

NMR-Spektrum: cU _., : 7 Protonen bei 5,35 ppm (m) ;

\^ i j O _«_ -j

⁴ 4 bei 2,74 (t); 6 bei 2,12 (m);

3 bei 1,88.(d, J = 3 epr-); 8 bei 1,30 (m) und 3 bei 0,90 (tj

IR-Spektrum: · 1958 und 1580 cm'¹

Zur Herstellung ^ines pharmakologisch akzeptablen Salzes wird die Titelverbindung in 5 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,952 g Trishydroxymethyl-aminomethan in 30 ml Methanol versetzt. Die so erhaltene Lösung des Salzes wird eingedampft und mit Essigester zur Kristallisation gebracht.

is, 14cis2trien-3-in-säure

Durch weitere Eluierung der im Eeispiel 1 b) erwähnten Säule mit Eenzol-Aceton (50 %) erhält man

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die acetylenische Säure der obigen Struktur. R = 0,502 (Benzol/Aceton ⁿ : 1, Kissexgelplatte)

NMR-Spektrum: cfcf : 6 Protonen bei 5,35 ppm (m) ;

1 bei 3,40 (in); 4 bei 2,74 (t) ; 6 bei 2,12 (m); 3 bei 1,51 (d, J -■ 7 cps) } 8 bei 1,30 (πι) , und ' 3 bei 0,90 (t)

IR-Spektrum: · 1740 cm

Die im Beispiel 1 erhaltenen racemischen Säuren der Foriuel I können nach bekannter Methode durch Umsetzung mit einer geeigneten optisch aktiven Base in die optischen Antipoden aufgetrennt werden und man erhält auf diese Weise die d- bzw. 1-2-Methy1-2,3,8cis,IIjis,14ciseicosapentaensäure sowie die d- bzw. l-2-Methyleicosa~ is,14cis-trien~3-in-säure ,

Analog zu BeJ r.piel 1 können beispielsweise noch hergestellt werden:

d,1-2,4~Dimethyl-2/3,8cis,llcis,14cis-eicosapentaensäure

d, 1-2 -Aethy1-2,3,8cis,llcis,14CiS₇lTcis-eicosahexaensäure

d,l-2~Aethyleicosa-8-cis,llcis,14cis-trien-3-in-säure

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Beispiel 2: ^

d,1-2,3i8cis_xllcis_x14cis-Eicosapentaensäure

Zu eir>or Lösung von 2,30 g Triphenylphosphin-

[äthoxycarbonyl-methylid] " in 20 cm Benzol werden 1,00 g y-Linolensäurechlorid gegeben. Nac^ 2 Stunden wird vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert und das Filtrat ira Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei einer Temperatur von 220 -- ">Ί0 (unter simultaner Destillation des Pyrolyseproduktes) pyrolysiert, das Destillat wird in Hexan aufgenommen, filtriert und zur öligen ,Titelverbindung eingeengt.

c¹ s_t 14cis-Eicosatrien--2-in-säure-aethyl^.ster wird analog zu Beispiel 1 b) in die Titelverbindung bzw. deren Salz übergeführt.

Zu einer Lösung-von 2,0 g Natriumaraid in 30 ml flüssigem Ammoniak bei - 35 ° gibt man 1,6 g 8cis, llcis,14cis-Eicosatrieri"2-in-säure in 10 ml Aether. Nach 15 Stunden Stehen bei - 35° dampft man den Ammoniak ab und giesst das Gemisch zu überschüssiger eiskalter 0,1 N Salzsäure. Die gewünschte Allensäure wird durch Extraktion (Hexan) und chromatographischc Reinigung (Kieselgel, Eluierung mit Benzol-Aceton 95 : 5) erhalten.

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Bei dieser Isomerisierung bildet sich langsam im Rahmen einer Gleichgewichtsreaktior. als zusätzliches Produkt die 8cis,llcis,14cis-Eicosatrien-3-in-säure, die im Verlauf der Chromatographiechen Reinigung der Allensäure durch einen weiteren Eluierungsschritt gewonnen werden kann.

Die ir Beispiel 2 als Racemat erhaltene Eicosapentaensäure Kann nach bekannter Methode durch Umsetzung mit einer geeigneten optisch aktiven Base in den d- bzw. 1-Antipoden aufgetrennt wurden.

Analog zu Beispiel 2 können beispielsweise noch hergestellt v/erden:

analog ^ b: d_/l-4-Methyleicosa-8cis_/llcis,14cis-trien~ 2- in-säure oder d,l-4-Aethyleicosa-8cis,llcis,14cis-trien-2-in-säure;

analog 2 c: d,l-4-Aethyl-2,3, 8cis,llcis,14cis-eicosapentaensäure.

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Claims

- .13 - 100-39 76 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Fettsäuren der Formel I (siehe Formelblatt) _r möglicher optisch aktiver oder racemischer Ver- . bindungen dieser Formel, worin η für eine ganze Zahl von O bis 4, ρ für die ganze Zahl 3 oder 4, mit der Beschränkung, dass wenn ρ = 3 η 2 bis 4 und wenn ρ = 4 η O oder 1 sein muss, steht, Z einer der Rest<* der Formeln Ha, Hb oder II c bedeutet, wobei im Rest II a R 'und R₇ für Wasserstoff oder eine niedere Alk/lyruppe, im Rest II b R₃ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und im Rest II c R₁ für Wasserstoff oder eine niedere Alhy!gruppe stehen, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, worin τ. für eine ganze Zahl von O bis 4, ρ für die ganze Zahl 3 oder 4, mit der Beschränkung, dass wenn ρ η 2 bis 4 und wenn ρ = 4 η O oder 1 sein muss, steht, R Wasserstorf oder eine niedere Alkylgruppe und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit einer Verbindung der,Formel IV, worin R₂ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R₃ für eine niedere Alkylgruppe

stehen, kondensiert, die so er

_; haltenen Verbindungen der Formel V, v/orin η für eine ganze Zahl von O bis 4, ρ für die ganze Zahl 3 oder 4, rait der Beschränkung, dass wenn ρ = 3 η 2 bis 4 und wenn ρ = 4 η O oder 1 sein muss, steht, Y einer der Reste VI a oder VI b bedeutet, wobei im Rest VI a R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R_ für eine niedere Alkylgruppa, R_ für eine niedere Alkylgruppe, i«i Rest VI b _:

, . 409847/1166

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R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R für.eine niedere Alkylgruppe stehen, verseift, gegebenenfalls anschliessend unter geeigneten alkalischen Bedingungen isomerisiert, hierauf allfällige Racemate der Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt und / oder die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch zulässigen Sa¹Ze überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Fettsäuren der Formel I (siehe Formelblatt), möglicher

optisch aktiver oder racemischer Ver ■

bindungen dieser Formel, worin η für eine ganze Zahl von 0 bis 4, ρ für die ganze Zahl 3 oder 4, mit der Beschränkung, dass wenn ρ = 3 η 2 bis 4 und wenn ρ = 4 η 0 oder 1 sein muss, steht, Z einer der Reste der Formeln II a, II d oder II c bedeutet, wobei im Rest II a R₁ und R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, im Rest II b R_ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und im Rest II c R₁ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Fo-utel V, worin η für eine ganze Zahl von 0 bis 4, ρ für die"ganze Zahl 3 oder' 4, mit der Beschränkung, dass wenn ρ = 3 η 2 bis 4 und wenn ρ = 4 η 0 oder 1 sein muss, steht, Y einer der Reste VI a oderVI b bedeutet, wobei im Rest VI a R^' für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R₂ für eine · niedere Alkylgruppe, R₃ für eine niedere Alkylgruppe, im Rest VI b R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R für eine niedere Alkylgruppe stehen, verseift,

- , 409847/1166.

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gegebenenfalls anschliessend unter geeigneten alkalischen Bedingungen isomerisiert, hierauf allfällige Rac^mate der Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt und / oder die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch zulässigen Salze überführt.

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3. Neue ungesättigte Fettsäuren der Formel I (siehe Formelblatt), mögliche optisch aktive . oder racemische Verbindungen dieser Formel, worin η für eine ganze Zahl von O bis 4, ρ für die .ganze Zahl 3 oder 4, mit der Beschränkung, dass wenn ρ = η 2 bis 4 und wenn ρ = 4 η O oder 1 sein muss, faceht, Z einer der Reste der Formeln II a, II b oder. II. c bedeutet, wobei im Rest II a R und R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, im Rest II b R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ■ und im Rest II c R. für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen", sowie ihre pharmazeutisch zulässigen Salze.

4. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon.

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