DE2353357A1 - Aroylsubstituierte phenylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Aroylsubstituierte phenylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2353357A1 DE19732353357 DE2353357A DE2353357A1 DE 2353357 A1 DE2353357 A1 DE 2353357A1 DE 19732353357 DE19732353357 DE 19732353357 DE 2353357 A DE2353357 A DE 2353357A DE 2353357 A1 DE2353357 A1 DE 2353357A1
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Description

" Aroylsubstituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und. diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate »
Priorität: · 24. Oktober 1972, V.St.Ä.,. Nr. 300 079 10. September 1973, V.St.A., Nr. 395 877
Die Erfindung betrifft aroj^lsubstituierte PhenylessigsäuredG-rivate, Verfahren'zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate. - _
Die Verbindungen der Erfindung· unterscheiden sich von bekannten Verbindungen dieser Klasse hauptsächlich in der Art der Aroylfunktion. Als Stand der Technik werden folgende Druckschriften genannt: . · , ■ FR-PS 8 440 M; FR-PS 1 589 691;
FR-PS 7 956 M;. ■'. Chera. Abstr., Bd. 71,. S.91097s; Chem.Abstr., Bd. 73, S.66268g; FR-PS 1,516 775; FR-PS 5 903M; '
und FR-PS 6 A/+4M.
Chem. Abstr., Bd. 73, S.77O35e 4098 19/1211
BAD
Gegenstand der Erfindung sind aroylsubstituierte Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
R ·
\ R2 O
ArCO>^==:\ R
Ri
in der Ar einen 2-Thienyl-, 5~nieder-Alkyl-2-thienyl-, vorzugsweise die 5-Methyl~2-thienylgruppe, 5-Halogen-2-thienyl-, vorzugsweise die 5-Ch.lor-2-thienylgruppe, 2-Naph.thyl- oder 3-Pyridylrest. bedeu-
tet, wobei der ÄrCO-Rest in m- oder p-Stellung zum Essigsaureresc/ R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet, mit der Maßgabe, daß der ArCO-Rest in p-Stellung steht, wenn R ein Halogenatom oder ein niederer Alkylrest ist, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl- oder 5-Halogen-2-thienylrest darstellt, wenn R ein Halogenatom ist, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß der ArCO-Rest in m-Stellung steht, wenn R^ ein Halogenatom oder ein niederer Alkylrest ist, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl- oder 5-Halogen-2-thienylrest darstellt, wenn R^ ein Halogenatom ist, Rg ein Wasserstoffatom oder einen Allyl- oder niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet, mit der Maßgabe, daß Rp einen niederen Alkylrest darstellt, wenn R-, ein niederer Alkylrest ist, oder
R2 und R, zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und I
409819/1211.
Γ , -3-
Y die Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyloxy-, Amino-, Anilino-, halogensubstituierten Anilinorest, vorzugsweise die Chloranilinogruppe, einen nieder-Alkylanilinorest, wie die Methylanilinogruppe, einen nieder-Alkyloxyanilinorest, vorzugsweise die Methoxyanilinogruppe, einen Piperidino-, Hydroxyäthylamino-, 2-'(2-Thiazolinyl) -amino- oder Hydroxylaminorest bedeutet. - - · --■■■.-
Wenn Y den Hydroxylaminorest bedeutet, betrifft die Erfindung auch die entsprechendetautomere Hydroxamsäure.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet geradkettige oder verzweigte Reste mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatorae. ' ■
Die p-aroylsubstituierten Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I, in der R, ein Wasserstoffa-tom bedeutet, lassen sich durch Umsetzung eines geeigneten Arylketons der allgemeinen Formel II (vgl. nachstehendes Reaktionsschema), in der Ar und R die vorstehende Bedeutung haben und Z eine geeignete austretende Gruppe ("leaving group"), vorzugsweise ein Fluorphenylary!keton, bedeutet, mit"einem geeigneten 2-R2-Malonsäure-di-nieder-alkylester der allgemeinen Formel III, vorzugsweise dem Diäthylester, in einem inerten organischen Lösungsmittel herstellen. Vorteilhafterweise wird das aktive Wasserstoffatom in der 2-Stellung von III vor der Umsetzung mit II durch ein Alkali- _j
■ 4098 1 9/1 2 11 -
metall, vorzugsweise Natrium, ersetzt. Dies wird durch Behandlung mit einer entsprechenden Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, erreicht. Unter dem Ausdruck " "inertes organisches Lösungsmittel" sind organische Flüssigkeiten zu verstehen, die die Reaktanteh II und III lösen oder dispergieren, aber an der Reaktion nicht beteiligt sind. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Hexamethylphosphorsäuretriamid, Niti-omethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Der erhaltene ■ Diester der allgemeinen Formel IV wird anschließend hydrolysiert, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise durch Erhitzen eines Gemisches aus IV mit einer Alkalimetallhydroxidlösung unter Bildung des entsprechenden Alkalimetallsalzes der Säure und anschließendes Ansäuern des erhaltenen Salzes. Dabei erhält man die gewünschten Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I-a^ Diese lassen sich nach üblichen Veresterungsverfahren zu den Estern der allgemeinen Formel I-b umsetzen, in der Ar, R und R2 die vorstehende Bedeutung haben und R^ einen Alkyl-.oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest bedeutet. Beispielsweise kann die Veresterung (a) durch Behandlung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R^OH in einem sauren Medium oder (b) durch Umwandlung der Säure in das entsprechende Alkalimetallsalz durch Behandlung mit einer basischen Alkalimetallverbindung, wie Natriumhydrid, und anschließende Umsetzung des Salzes mit einem R^-Halogenid in einem polaren Lösungsmittel erreicht werden. Eine andere Möglichkeit zur Veresterung besteht darin, (c) die Säure in das entsprechende Säurehalogenid überzuführen und dieses Säurehalogenid mit einem Alkohol umzusetzen. Die vorgenannten Reaktionen lassen sich durch nachstehendes Reaktionsschema, in dem die einzelnen Symbole die vorgenannten ■
4098 19/12 11
Bedeutungen haben und X/ein Halogenatom bedeutet,- darstellen:
Ar-CO
"z
ΚΙ
-t H(Na)-C-COOAlkyl
Ar-CO
(H)
~OÖAlkyl
(in)
L2
-C-COO Alkyl
OO Alkyl
(tv)
fäoni
Ar-CO
V R4OH
CH-COOH — > Ar-CO
-COOR
(i-a)
(i-b)
Ar-CO
CH-C-:
(ν)
Außerdem können die Ester der allgemeinen. Formel I-b durch Umesterung eines nieder-Alkylesters mit einem höheren Alkanol oder mit einem Dialkylaminoalkanol., beispielsweise in Gegenwart eines alkalischen Reaktionsbeschleunigers, hergestellt-werden.
Es wurde festgestellt, daß man bei der vorgenannten Umsetzung zwischen-II und III ein Gemisch des Diesters der allgemeinen Formel IV mit dem Monoester der ,allgemeinen Formel IV-a erhalten kann, wobei der Monoester ein Zersetzungsprodukt des Diesters darstellt. r : "
ι2 ■
)-CH-COO" Alkyl (IV-a)
Ar-CO
40 9 8 T9/t 2 1 1
Der Monoester, der nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Destillation, isoliert werden kann, läßt sich anschließend nach üblichen Verfahren durch Hydrolyse zum "gewünschten"Phenyl-, essigsäurederivat der allgemeinen Formel I-a umsetzen.
Die Malonsäure-di-nieder-alkylester der allgemeinen Formel IV sind neue Verbindungen. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Daher betrifft die Erfindung auch die Verbindungen der allgemeinen For-
' mel IV. . " . ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I-c
(I-c)
ArCO
lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ArCO-halogenid unter Friedel-Crafts-Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung von Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel herstellen.
Die Arylketone der allgemeinen Formel II lassen sich leicht durch Friedel-Crafts-Reaktion einer aromatischen Verbindung der allgemeinen Formel Ar-H., in der Ar einen Thienyl-, 5-Halogen-2-
L . -J
4098 19/1211
Γ - - r · ■" ■
thienyl-'oder ^-nieder-Alkyl-Z-thienylrest bedeutet, mit einem Carbonylhalogenid,, vorzugsweise dem Carbonylchlorid der allgemeinen Formel ■ ■ ■ ■
Cl-CO
in der R und Z die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweiseeinem Metallhalogenide wie Aluminiumchlorid oder Zinn(TV)-chlorid, in einem für Friedel-Crafts-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Schvrefelkohlenstoff, Nitrobenzol oder'wasserfreiem Benzol (mit SnCl^), herstellen. Andererseits lassen sich die Ketone der allgemeinen Formel II auch durch Friedel-Crafts-Reaktion eines substituierten Benzols der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und Z die vorstehende·Bedeutung hat und vorzugsweise ein Fluoratom bedeutet, mit einem geeigneten Arylcarbonylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, der allgemeinen Formel Ar-CO-Cl, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, herstellen.
Die Fluorphenyl-arylketone der allgemeinen Formel II-a sind wertvolle'Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung..Daher betrifft die Erfindung auch die neuen Ketone der allgemeinen Formel II-a '
■■■'-■ κ \ .-■'■·
L ■ , J
4098 1 9/12 1 1 -^ -:■
in der Ar einen 2-Thienyl-, S-Chlor-S-thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, oder 3-Pyridylrest und R ein Viasserstoff- oder IIalogenatora oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß R ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, wenn te die 2-Thienylgruppe bedeutet, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-Halogcn-2-thienyl- oder 5-nieder-Alkyl-2-thienylrest darstellt, v/enn R ein Kalogenatom ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y einen Aminorest bedeutet, lasoon sich leicht nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Hydroxamsäuren herstellen. Beispielsweise behandelt man einen nieder-Alkylester der allgemeinen Formel I-b mit einem Amin oder einera Salz eines Arnim; mit einer Säure in einem alkalischen Medium oder man setzt ein Acylhalogenid der allgemeinen Formel V mit einem Amin in einem Lösungsmittel um. -
m- und p-Aroylphenylessigßäuren der allgemeinen Formel I, in der Y die Hydroxylgruppe bedeutet und Ar, R, R1, Rp und Rv die vorstehende Bedeutung haben, können nach üblichen Verfahren aus den entsprechenden Aroylphenylacetonitrilen der allgemeinen ■ Formel VI (vgl. nachstehende Reaktionsgleichung) nach üblichen Hydrolyseverfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird das Nitril durch Rückflußkochen mit einer starken Säure, wie wäßri- ger Schwefelsäure (20 bis 70 Prozent), durch Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure in Gegenwart von Eisessig oder durch alkalische Hydrolyse,- "z.B. mit einer Kaliumhydroxidlösung in einem Alkohol, zur entsprechenden Säure umgesetzt.
L . - J
A 0 9 B 1 9 / 1 2 T1
/HOH/
ArCO
(I-c)
COQH
Die erhaltenen Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I-e lassen sich leicht nach üblichen Verfahren zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzen.
Phenylaeetonitrile der allgemeinen Formel VI-a, in der Ar und Rp die vorstehende Bedeutung haben und R und R^ ein Wasserstoffatom oder einen nied.eren. Alkylrest bedeuten, lassen sich leicht der nachstehenden Reaktionsfolge (vgl. nachstehendes Reaktionsschema) herstellen. Ein annähernd äquimolares Gemisch aus einem-m- oder p-BrombenzylalkOhol der allgemeinen Formel VII und 3,4-Dihydropyran der Formel VIII, wird nach Zusatz von HCl in der Kälte (etwa -10 bis 00C) umgesetzt. Das erhaltene 2-(Brombenzyloxy)-tetrahydropyran der allgemeinen Formel IX, das sich nach·üblichen Verfahren isolieren läßt, wird anschließend nach üblichen Verfahren durch Behandlung mit Magnesium in einem Lösungsmittel, .wie Tetrahydrofuran, zum entsprechenden Grignard-Komplex umgesetzt. Dieser Grignard-Komplex
mit . ' ■
wird/eine?1! Arylnitril der allgemeinen Formel X, in der Ar die .vorstehende Bedeutung hatj, zum entsprechenden Keton der allgemeinen Formel ZiI umgesetzt. Die Hydroxylgruppe dieser Verbin-, dung wird durch Behandlung mit einem geeigneten Reagens, vorzugsweise einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in einem Lösungsmittel zur Ver-" . : 4098 1 9/1211
bindung der allgemeinen. Formel XII umgesetzt. .Beispiele für-..
denen
Lösungsmittel, in / sich diese Umsetzung durchführen lä.ijt..,-. , ■.
sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol odejn ,,-Xylol, Äther, wie Di äthy. lather oder Dioxan, und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Die reaktive Verbindung der allgemeinen Formel XII wird beispielsweise durch Behandlung mit
Natriumcyanid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid,.zum Nitril der allgemeinen Formel Vl-a ungesetzt. Zur Erhöhung der Reakticnsgeschwinaigkeit können leicht erhöhte Temperaturen
(50 Ms 6O0C) angewendet werden. Die vorstehende Reaktioncfolge läßt sich durch folgendes Reaktionsschema, in dem die einzelnen Symbole die vorstehend genannten Bedeutungen haben, wiedergeben: -
OH
HCl
Mg
Ajrignard "7 j_ Komplex. J
(VIII)
ArCN (X)
ArCO
(XI)
Halogenierungsmittel
ArCO
NaCN
DMSO
ArCO
(XII)
U O 9 8 1 9 / 1 2 ι 1
(Vl-a)
BAD OR^fNAL
Verbindungen der allgemeinen Formel'VI-c, in der Ar einen Thienyl-, 5-iIarogen-2~thienyl~, 5-nieder-Alkyl-2~thienyl-, 3-p'yridyl- oder 2-Iiaphthylrest, R' und Pu ein "Wasserstoff- oder iralogenatom, verzugsweise ein Chloratom, oder einen niederen Älkylrest beideuten, können durch Monoalkylierung eines a-unsubstituierten Phenylacetonitrils der allgemeinen Formel VI-b hergestellt werden (vgl. nachstehende Reaktionsgleichung). Dabei kann das Ilitril der allgemeinen Formel VI-b in einem wäßrigen, alkalischen Medium, beispielsweise in einer 50prozentigen v/äßrigen iTatriurahydrOxidlösung·, mit einer äquivalenten Menge eines Alkylhalogeiiids in Gegenwart ..-eines quartären Ammoniumsalzes, vorzugsweise IT-Benzyltriäthylammoniumchlorid, urngesetzt werden.
■-."■■ nieder-
. R Alkyl
X-Alkyl, 5C#· ITaGH _ Λ
CH-CN
Phenyl-CH2K(Et)3'Cl
ArCO Ri ArCO
(vi-b)
Die Honoalkylierung der Verbindung der allgemeinen Formel VI-b kann auch durch Umsetzung mit.einem Alky!halogenid in flüssigem -Ammoniak in Gegenwart einer äquivalenten Menge von Katriumamicl· durchgeführt werden.' Ein weiteres Verfahren zu dieser Monoalkylierung besteht in der Umsetzung der· Verbindung der allgemeinen Formel VI-b mit einem Alky!halogenid in Gegenwart" eines geeigneten Metallierungsnittels, wie"-Hatriurshydrid in einem polaren Lösungsmittel, vorausgesetzt, daß der Alkylrest die Dialkylierung sterisch verhindert, v/ie es beispielsv/eise bei verzweigten Alkylresten, v/ie der Isopropyl- oder Isobutylgruppe, der Fall
Llst< '. ■■■--■: . J
40 9819/1211 .
■-■*.-■
α-Di-nieder-alkyl-aroylphenylacetonitrile der allgemeinen Formel Vl-d lassen sich durch Dialkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI-b herstellen (vgl. nachstehendes Reaktionsschema). Die Dialkylierung kann durch'Umsetzung des Phenylacetonitrils der allgemeinen Formel VI-b mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Nitromethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vor.zugsv7eise einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, durchgeführt v/erden. Wenn die Alkylierung mit einer entsprechenden Menge eines Alkylendihalogenids durchgeführt wird, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VI-e, in der (CHp)n eine Alky~ lenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Bei Alkylierung eines a-Alkyl-aroylplienylacetonitrils unter ähnlichen Bedingungen erhält man ein a-Dialkyl-aroylphenylacetonitril der allgemeinen Formel VI-f, in der R7 einen vom ersten Alkylsubstituenten verschiedenen niederen Alkylrest bedeuten kann. Die vorstehenden Reaktionen lassen sich durch folgendes Reaktionsschema, in dem die einzelnen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben, darstellen.
LBAD ORiGlMAL 4098 19/121 1
ArCO
CH2CN
NaH, X-Alkyl
i .—.——-—»►"-
(Hexamethylpho sphorsäuretriarnid) .
(Vl-b)
HMPTA
ArCO
\X-(CH2Jn-X
nieder-Alkyl
nieder 1 Alkyl
Ar CO
nieder Alkyl
H-CN
(VI-c)
NaH , X-R3 HMPTA .
ArC
nieder-Alkyl
Aröylbenzylhalogenide der allgemeinen Formel XII-a, in der A einen 2-Thienyl-, 5-Halogen-2-thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl- oder 2-Naphthylrestj R und R^ ein V/asserstoff- oder Halogenatom und Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, lassen sich durch Bromierung eines m- oder p-Alkylphenyl-arylketons der allgemeinen Formel XIII (vgl. nachstehende Reaktionsgleichung) mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff j in Gegenv/art eines Peroxids, wie Benzoylperoxid, herstellen. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. . .
4098 19/1211
■- 14 -
CH2-R2 NBS , Benzoylperoxid
CCl.
ArCO
(XII-a)
Die Bromide der allgemeinen Formel Xll-a lassen sich leicht nach üblichen Verfahren zu den entsprechenden Nitrilen umsetzen.
Die Alkylphenyl-arylkexone der allgemeinen Formel XIII lassen sich beispielsweise nach folgender Reaktionsgleichung durch Umsetzung eines m- oder p-Alkylbenzoylhalogenids der allgemeinen Formel XIV mit einer Verbindung der allgemeinen ArII unter Friedel-Crafts-Bedingungen herstellen:
ArH +
(XIV)
SnCl4
ArC
CH2-R2
(XIII)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII-b, in der R- die vorstehende Bedeutung hat, Ar einen 2-Thienyl-, 5-Halogen-2-thienyl- oder 5-nieder-Alkyl-2-thienylrest und X ein Halogenatom bedeutet, lassen sich nach der folgenden Reaktionsgleichung durch Umsetzung eines a-Halogenalkylbenzoylhalogenids der allgemeinen Formel XV mit einer Verbindung der allgemeinen
.Formel "ArH unter milden Friedel-Crafts-Bedingungen darstellen,
4098 19/1211
wobei die Acylierung der Aryl verbindung selektiv verläuft.
ClCO'
ArH
SnCl4
CH-Cl-,
ArCO
(XV)
m- und p-Aroylbenz3'-ialkohole der allgemeinen Formel XI-a, in der Ar, R und R^ die vorstehende Bedeutung haben und Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,· lassen sich nach folgender Reaktionsgleichung durch selektive Reduktion eines Ketöns der allgemeinen Formel XVI mit einer äquivalenten Menge eines Hydriermittels in einem organischen Lösungsmittel herstellen. Beispielsweise können dazu Metallborhydride, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydridtin einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder . Lithiumaluminiumhydrid-tert.-butylat vorzugsweise in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet v/erden.
ArCO
Hydrierung;
Lösungsmittel
ArCO
(XVI)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und R, R^ und R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten -, können nach folgender . Reaktionsgleichung unter^ Verwendung, eines m- oder p-Brorabenz-o-'. ylderivats der allgemeinen Formel XVII als Ausgangsverbindung-\ ,
AO £T8 19/1211
werden,
hergestellt/wobei die Carbonylgruppe mit einer Schutzgruppe ver-
- sehen ist. Beispielsweise wird der Schutz der Carbonylgruppe durch Ketalysierung erreicht. Das erhaltene cyclische Acetal oder Ketal der allgemeinen Formel "XVIII wird sodann durch übliche Behandlung mit Magnesium in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem Grignard-Komplex umgesetzt, der schließlich mit einem Arylnitril zur Reaktion gebrächt wird.
HO-CH2-CH2-OH
(XVII)
(XVIII)
Mg
ArCÖ
(XVI)
Die Erfindung betrifft auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, XI, XII und XVI, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind. '
0 9 8 19/1211
Ferner betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
.Ar* CO
in der Ar' die 2-Thienyl-, S-Methyl^-thienyl-, 5-Chlor-2-thienyl-, 2-Naphthyi - o;ier 3-Pyridylgruppe bedeutet, wobei der Rest ArCO in 2- oder 3-Stellung in Bezug auf den Rest R1 steht, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Haßgabe, daß ArGO in m-Stellung■steht, wenn R^ ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, und daß Ar die 2-Thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl- oder 5-Chlor-2-thienylgruppe darstellt,.wenn R^ ein Halogenatom ist, Ro ein Wasserstoffatorn oder einen Allyl- oder niederen Alkylrest bedeutet,
R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß Rp einen niederen Alkylrest darstellt, wenn R, ein niederer Alkylrest ist,
Ro und R^ zusammen eine Älkylenbrücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und
W die Hydroxylgruppe oder eine reaktive ■ .
Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom oder die Cyangruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß W die Cyangruppe darstellt, vienn R-, · ein niederer Alkylrest ist oder zusammen mit R£ eine Älkylenbrücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bildet.
Die tA-unsubstituierten Aroylpheny!essigsauren der allgemeinen Formel"I-d lassen sich-nach folgendem Reaktionsschema aus Acetophenonen der allgemeinen Formel "xvi-a. gemäß der Willgerodt-Reaktion. herstellen; T " ■ ,
L· ' J
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Ar CO
CH
(XVI-a)
/HOH7
ff
S; HN
ArCO
ArCO
CH-COOH
1 (i-d)
Aroyll^dratropasäuren der allgemeinen Formel I-e lassen pich nach folgendem Reaktionsschema gemäß einer modifizierten V,rillgerodt-Reaktion herstellen: -
ArCO
Rhodanin
1 (XVI-a)
ArCO
/~HOH_7
CH3
ArCO'
409819/121
α-nieder-Alkylaroylphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I-f können durch Alkylierung der entsprechenden a-unsubstituierten Aroylphe'nylessigsäuren der allgemeinen .Formel I-d hergestellt werden. Eines der aktivierten α-Wasserstoffatome wird zuerst metalliert, beispielsweise durch Behandlung der Säure, mit einem geeigneten Metallierungsmittel, wie Natriumamid in flüssigem Ammoniak. Sodann wird ein Alkylhalogenid, vorzugsweise ein Alkyl jodid, zugesetzt, und die erhaltene a-Alkylaroylphenylessigsäure wird nach üblichen Verfahren gereinigt. ■
CH2-COOH NaNH2 , X-Alkyl
fl. NH3 '~
ArC('
Ester von Aroylphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I-g, in der Ar, R, R. "und R^, die vorstehende Bedeutung haben, können in der α-Stellung mono- oder dialkyliert werden. Bei einem Verfahren wird der Ester zuerst mit einer entsprechenden Menge eines Metallierungsmittels, wile Natriumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid', behandelt und anschließend mit einer entsprechenden Menge eines Alkylhalogenids unter Bildung von a-älkylsubstituierten Verbindungen umgesetzt.
L
• ^09 8197 1 211
ArCO
CH2-COOR4
zo
1 NaH , X-Alkyl
ArCO
Alkyl H-COOR.
(I-h)
ArC
Alkyl Vc-COOR.
yi
Gemäß einem anderen Verfahren wird ein Ester der allgemeinen Formel I-g durch Behandlung mit einem Lithiumamid, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran, in ein Metallenolat überführt und anschließend mit. einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, vorzugsweise in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid umgesetzt.
LiN(lsopropyl)2; X-Alkyl
ArCO
THF, HMPTA
ArCO
Alkyl
VcH-COOR,
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Die erhaltenen Ester lassen sich leicht nach üblichen Verfahren zu den entsprechenden Säuren und Säurederivaten der allgemeinen Formel ί umsetzen« -
p-Aroylhydrotropasäuren der allgemeinen Formel I-i, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und R, R^ und R^ ein Wasserstoffatom und Rp die Methylgruppe bedeutet, lassen sich gemäß nachstehender Reaktionsfolge herstellen. Ein p-Formylhydratropasäure-alkylester der allgemeinen Formel XIX wird durch Oxidation, vorzugs-
' weise unter neutralen Bedingungen, z.B. mit Wasserstoffperoxid , in Aceton, mit Silberoxid in Wasser oder Dioxah oder mit Sauer-
• stoff in Gegenwart von feinverteiltem Silber in einem inerten organischen Lösungsmittel", wie Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol, zum entsprechenden Dicarbonsjiuremonoes.ter-der allgemeinen Formel XX umgesetzt. Dia Carboxylgruppe wird anschließend selektiv nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid in Chloroform in Gegenwart von Spuren Pyridin als Reaktionsbeschleuniger zu einer Halogencarbonylgruppe umge-
" setzt. Das erhaltene Acylhalogenid wird anschließend mit einer aromatischen Verbindung der allgemeinen Formel ArH unter Friedel-Crafts-Bedingüngen zur Säure der allgemeinen Formel I-j um- ■ gesetzt. ""'''■■
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CH-COOAlkyl Η2°2 > HOOC-^^-CH-COOAlkyl
CH Aceton A=/ CH^
(XIX) (XX)
> ClCO-C M- CH- COO Alkyl + ArH . 4
CH2C1 2
(XXI)
y CH-COOH =^ CH3
(I-j)
Aroylphenylessigsäuren der allgemeinen Formel R' lassen sich nach folgender Reaktionsfolge herstellen. Zuerst wird ein ■a-unaubstituiertes Phenylacetonitril der allgemeinen Formel ' VI-b nach bekannten. Verfahren, beispielsweise mit einem Kohlensäure-di-nieder-alkylester oder einem Chlorameisensäure-niederalkylester in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumamid oder Natriumäthylat, .carbalkoxyliert. Die er- ? haltene Verbindung der allgemeinen Formel XXII wird anschließend nach üblichen Verfahren alkyliert, beispielsweise mit ' einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natrium- oder Kaliumäthylat. Das erhaltene Cyanessigsäurederivat der allgemeinen Formel XXIII wird sodann nach üblichen Verfahren hydrolysiert und decarboxyliert, bei-Lspielsweise durch Erhitzen mit einer alkalisch reagierenden
J 40981 9/1211
Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol. Man erhält die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I-f1.
ArCÖ
CH2CN
Alkyl-O-CO-O-Alkyl
" (■ Vi-V)
X-R2 ; NaOC2H
ArC
ArCO'
COOH
ArCÖ
(XXIII)
H-CN
OOAlkyl
(XXII)
Ferner lassen 'sich auch Aroylbenzoylderivate der allgemeinen Formel XVI-b zu Phenylacetonitrilen der allgemeinen Formel VI-c umsetzen. Bei einem derartigen Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel XVI-b mit Tosylhydrazin unter Bildung eines Tösylhydrazons der allgemeinen Formel XXlV umgesetzt. Dieses -Tösylhydrazon wird anschließend mit Cyanwasserstoffsäure oder einem Metallcyanid in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in einem 'Lösungsmittel, wie-Methanol, umgesetzt. Die Zersetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XXV unter Bildungdes gewünschten Phenylacetonitrils kann durch Behandeln Alkali oder durch Erhitzen in einem Decalinbad durchgeführt
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werden.
ArC
C- nieder-Alkyl
(XVI-b)
H2N-NH-Ts
ArCO
nieder-R Alkyl
NH-Ts
(XXIV)
HCN
ArCO
ArCO
nieder-Alkyl
.Zersetzung
(XXV)
nieder-Alkyl CH-<
■ CN
(VI-C)
Ein weiteres Verfahren bestellt darin, eine Verbindung der allge-
Hydrazinocarbonsäuremethylester
meinen Formel XVI-b mit / zu behandeln und das erhaltene Methoxycarbonylhydrazon mit Cyanwasserstoffsäure unter Bildung des entsprechenden Hydrazide der allgemeinen Formel XXVII umzusetzen. Das Hydrazid wird anschließend beispielsweise mit Brom oxidiert, und das erhaltene Diazen der allgemeinen Formel XXVIII wird sodann beispielsweise, unter Verwendung von Natriummethylat in Methanol zersetzt, wobei das gewünschte Phenylacetonitril erhalten wird. · . . ■
409819/12
ArC
ArC
- nieder-Alkyl
(XVI-b)
nied'er-Alkyl C—N-
*S
H,N-NH-C-
OCH-
NH-CO-OMe
(XXVI)
HCN
R nieder-Alkyl
. C-NH-NH-CO-OMe
ArCO
ArCO
(XXVII)
nieder-Alkyl
.N=N-CO-OMe N
(xxviiiy
Br-
NaO.
ArCO
nieder-. Alkyl
CH-CN
-C)
Gemäß einem weiteren Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI-b mit Tosylmethylisocyanid in Gegenwart einer entsprechenden Menge Natriumäthylat in einem Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel VI-c umgesetzt. .
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ArC
- nieder-Alkyl
SO2-CH2-N=C;
(XVI-b)
C2H5OWa
(CHOCH2)2
ArCO
nieder-Alkyl CH- <
• CN
(VI-c)
Aufgrund ihres asymmetrischen α-Kohlenstoffatoms können, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von stereochemischen Isomeren (Enantiomorphe) vorliegen. Nach üblichen Verfahren lassen sich die (-)-und (+)-Isomeren abtrennen. Die Erfindung betrifft auch die verschiedenen enantiomorphen Verbindungen.
Es v/urde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung sind.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und/odex- Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
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Die antiphlogistische Wirkung der Verbindungen der Erfindung läßt sich beim durch Essigsäure induzierten Krümmungstest und/ oder beim Mycobacterium butyricum-Test nachweisen. Bei diesen Testverfahren zeigt sich, daß die Verbindungen der Erfindung starke Antagonisten gegen durch Essigsäure induzierte Krümmungserscheinungen bei Ratten und/oder gegen durch Mycobacterium butyricum induzierte Arthritis bei Ratten sind.
Beim durch Essigsäure induzierten Krümmungstest werden .weibliche • Wistar-Ratten vom Körpergewicht 100+5 g verwendet. Dabei läßt man die Tiere über Nacht hungern und injiziert ihnen anschließend auf intraperitonealem Wege 0,5 ml einer Iprozentigen Essigsäure- ' lösung. Ratten, die sich in den ersten 10 Minuten nach der Essigsäur ein jektion mindestens 10 mal krümmen, werden ausgewählt. Diesen Tieren wird 5 Minuten später eine" orale Dosis des zu untersuchenden Arzneipräparats bzw. des entsprechenden Trägers (Kontrolle) verabfolgt. Die Anzahl der Krümmungen, d.h. die nach hinten gerichteten Streckbewegungen der hinteren Gliedmaßen, werden während einer 15minütigen Versuchsdauer 45 bis 60 Minuten
: Applikation
nach der oralen / gezählt. Für jede untersuchte Dosis werden mindestens 3 Ratten verwendet. Die Arzneistoffwirkung wird als signifikant betrachtet, wenn die Zahl der während der 15minütigen Versuchsdauer gezählten Krümmungen weniger als 15 ist. Dies
bedeutet gegenüber den Knntrollversuchen einen signifikanten Unterschied (p<0,O5). '" ■
Im folgenden ist die geringste wirksame orale Dosis, ausgedruckt als EDcQ (mg/kg) für die bevorzugte Verbindung der Erfindung A, - p-(2-Thenoyl)-a-methy!phenylessigsäure, im Vergleich mit der ,j
4 098 19/121T
Γ -235335?-
entsprechenden Phenylverbindung B, p-Benzoyl-a-raethy!phenylessigsäure, aufgeführt. Die Werte sind auf Alles- oder Nichts-Basis von weniger als 15 Krümmungen pro. Tier und pro Versuchsdauer berechnet. Unter diesen experimentiellen Bedingungen zeigt sich, daß die erstgenannte Verbindung 16 mal wirksamer
als die letztgenannte Verbindung ist.
Verbindung Orale EDpn relative Wirksamkeit L (mg/kg) JU
A 0,08 ■ - - ■ 1
B 1,25 · 1/16
Zur Untersuchung der durch Mycobacteriiim butyricum induzierten Arthritis werden männliche Wistar-Ratten vom Körpergewicht 235^15 g verwendet. Den Tieren werden intradermal 0,05 ml einer
wurzel
Ölsuspension von Micobacterium butyricum in die Schwanz^ injiziert. Die Durchmesser von Pfoten und Gelenken an den hinteren Gliedmaßen werden am Tag der Injektion und 14 Tage später gemessen» Ratten mit Arthritiserscheinungen, d.h. einem signifikanten Anwachsen der Durchmesser von Pfoten und Gelenken, werden .zur Untersuchung der Arzneimittel verwendet. Gruppen von jeweils drei, in Einzelkäfigen gehaltenen Tieren erhalten die zu untersuchenden Arzneistoffe an 14 aufeinanderfolgenden Tagen im Gemisch mit pulverförmiger)! Futter in verschiedenen Konzentrationen. Nach dieser Behandlung werden die Durchmesser der hinteren Gliedmaßen gemessen und die Wirkung der Behandlung durch Vergleich der endgültigen Schwellungsgrade von behandelten Tieren mit unbehandelten Kontrolltieren bewertet. Als geringste v/irksame Dosis wird die Dosis angesehen, die -eine signifikante Abnahme der Schwellung im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollj tieren bewirkt. ,
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ZS
Im Folgenden ist die geringste wirksame Dosis der bevorzugten Verbindung A im Vergleich mit der entsprechenden Phenylverbin-, dung B angegeben. Unter den experimentellen Bedingungen zeigt sich, daß die erstgenannte Verbindung· im Vergleich mit der. letztgenannten ein starker Antagonist gegen die durch Mycobacterium butyricum induzierte.Arthritis bei Ratten ist. Die Wirkung der Verbindung der Erfindung ist mindestens 16 mal größer als die der Vergleichsverbindung.
Verbindung geringste wirksame relative Wirksamkeit ι ' Dosis - : .
-- A - - "O,63 ';■ 1
B 10,0 1/16 -
In der folgenden Tabelle. I sind! die entsprechenden .Werte, für weitere erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt.
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CO ■'■:■
ArCO
Tabelle I
- 29 -
ArCO R «, *2 >3 Y OH krümmung s t e s t
oei Ratten,
ED50, mg/kg		 iycobacterium
out y r i cum- T e s tj
geringste wirkE^
same Dosis,mg/M
ρ-(2- Thenoyl) Cl H Me H 0H> 1,25 1.25 cJ
ρ- (3 -P yridylcairbonyl) H H Me H OH 2,5- ■
p-(5-Me-2-thenoyl) H H Me H OH 1,25 5;0
ρ-(2-Naphtoyl) H H Me H OH 1^25 10
m-(2-Thenoyl) H H Me H OEt 1,25 -
ρ-(2-Thenoyl) H H , Me H OOct 0,31 -
ρ-(2-Thenoyl) H H Me H OH 0,63 -
p-(2-r Thenoyl) H H Et H OH 0,63 -
p-(2-Thenoyl) H H Allyl H OH 1,25 10
p-(2-Thenoyl) (+) H H Me H OH 0,31 < 2; 5
p-(2-Thenoyl) (-) Ή H Me H 0-(CH2J3-N(Me)2 5, 0 -
p-(2-Thenoyl) h! H Me H O-(CH2)2-N(Et)2 0,16 h5
p-(2-Thenoyl) η ; H Me H OH 0, 04 2,5
p-(2-Thenoyl) Me H Me H OH ] 5T0 10.
p-(2-Thenoyl) H H Me Me 0-(CH2J2-N(Me)2 0,31 <10
p-(2-Thenoyl) • H H Me H ■' O7 03 2r5
-ι-
Tabelle I - Fortsetzung
-30 - :
ArCO
R'
R3
Krümniungstest
bei Ratten,
ED0, mg/kg
Mycobacteriumbutyricum-Test *s> geringste wirk-*** same Dosis. , vs
s,
•o
O OO (D
ρ-(5- Chi ο r- 2-tb.enoyl)
pr(2,-Tlienoyl)
H H H
Me
Mc
H
Me
Me
H H H
H H
OH
NHOH OH
OGH
0;63
Mo·
10
2,5
< 10
Anmerkungen: Me = Methyl ■ ·" '■■; Et = Äthyl'
- yr -
Si
Außerdem wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I die Throiribocyten-Aggregation hemmen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung! Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben ist.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 25r25 Teilen Thiophen, 58,1 Teilen 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid und 200 Teilen wasserfreiem Benzol wird gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 78,16 Teilen rauchendem Zinn(IV)-Chlorid versetzt. Die Reaktion verläuft leicht exotherm. Die Temperatur wird 3 Stunden bei 250C gehalten. Sodann wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus zerkleinertem Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen.Hierauf wird einige MiYiuten gerührt, und die Phasen werden getrennt. Die organische Schicht wird mit 80 Teilen Toluol verdünnt, nacheinander mit 200 Teilen 5prozentiger Natriumhydroxxdlösung und 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 2-Chlor~4-fluorphenyl-2-thienylketon vom Siedepunkt 129 bis 130°C/0,5 Torr.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 29,5 Teilen 2-Methylthiophen, 39,65 Teilen p- Fluorbenzoylchlorid und 280 Teilen Methylenchlorid wird gerührt und portionsweise mit 40 Teilen Aluminiumchlorid versetzt, wobei die Temperatur mittels eines Wasserbades auf 200C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter heftigem Rühren.auf zerkleinertes Eis und 50 Teile Salzsäure gegossen.j
409819/121 1
Die--Phasen, .werden abgetrennt, und di:.e wäßrige Phase wird .mit Chloroform gewaschen.. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird- in Benzol aufgenommen. Der nach dem Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand erstarrt beim Verreiben mit PetroLather. Der'erhaltene Feststoff wird abfiltriert und bei -20°C aus Ä'thanol kristallisiert. Man erhält p-Flüorphenyl-S-methyl-^-thienylketon vom F. 680C.
Be is ρ ie 13
Ein Gemisch aus 29,2 Teilen 2-The.noylchlorid, ,.22, Teilen m-Fluor- ~" toluol und 200 Teilen Methylenchlorid wird gerührt, und portionsweise mit 37,4 Teilen Aluminäumchlorid versetzt..- Die Reaktion verläuft eiQ,th"erm und - die T%iperatur steigt, auf 300C. Nach be-. endeter Zugabe wird weitere 3 Stunden, bei, der Rückflußtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mitMethylenchlqrid extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Natriumhydrοgencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen,, getrock-■ net und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal destilliert. Man erhält 4-Fluor-o-rtolyl-2-rthienylketon vom. Siedepunkt 105-bis 106QC/0,2 Torr.
. ■ . Bei s ρ i e 1 4 . ' Ein Gemisch aus 88 Teilen Nicotinoylchlorid-hydrochlorid und 400 Teilen Fluorbenzol v/ird gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Dieses Gemisch wird bei Temperaturen von 5 bis 100C portionsweise mit 165 Teilen Aluminiumchlorid versetzt. Nach .beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wird 6 Stunden'
^gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsge-j
4 0 9 8 19/ 1211
misch über nacht bei'Raumtemperatur stehengelassen und anschließend auf ein Gemisch aus zerkleinertem Eis und Salzsäure gegossen. Nach dem Abkühlen werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden verworfen, und die wäßrige' Phase wird mit 40prozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Diese. ·
' Lösung wird von unlöslichem Material abfiltri.ert. Aus dem FiI-trat kristallisiert nach Zusatz von Petroläther bei -200C p-Fluorphenyl-3-pyridylketon.vom F. 74,50C. .
Beispiel 5
9,6 Teile einer 55prozentigen Dispersion von Natriumhydrid werden dreimal in wasserfreiem Benzol suspendiert, wobei die Benzolphase jeweils abdekantiert wird. Anschließend werden nacheinander 200 Teile Hexamethylphosphorsäuretriamid und tropfenweise 34,8 Teilen 2-Methylmalonsäurediäthylester zugegeben. Das Gemisch wird leicht erwärmt, wobei eine heftige Reaktion eintritt. Wenn die Reaktion aufhört, wird das Gemisch abgekühlt und mit 41,2 Teilen p-Fluorphenyl-2-thieny!keton versetzt. Sodarm wird auf 1000C erwärmt und 10 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch mit 400 Teilen Benzol verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 2-Methyl-2- ^p-(2-thenoyl)-phenyl7-malonsäurediäthylester vom Siedepunkt 205 bis 210°C/0,4 Torr.
L ■ -
4 0 9 8 19/1211
■'■ ■ - s
3S
Gemäß Beispiel 5 werden unter Verwendung von entsprechenden Mengen geeigneter p-Fluorphenylarylketone anstelle von p-Fluorphenyl-2-thienylketon und von geeigneten Malonsäurediäthylestern anstelle von 2-Methylmalonsäurediäthylester die folgenden Verbindungen erhalten: · · 2-Methyl-2-/4-(2-thenoyl)-m-tolylZ-malonsaurediathylester, Siedepunkt 186 Ms 193°C/0,2 Torr, .
2-/B-Chlor-4-(2-thenoyl)-phenyl/-2-methyIraalonsäurediäthylester, Siedepunkt 225 bis 235°C/0,6 Ms 0,8 Torr,
-2-£p- (5-methyl-2-thenoyl) -phenyl7-malonsaurediäthyl-, Siedepunkt 235 bis 240°C/ 1 Torr, 2-Methylr 2.-/j)- (2-naphthoyl) -phenylZ-malonsaurediathylester, 2-Methyl-2-/p-(3-pyridylcarbonyl)-phenylZ-malonsaurediathylester, ^-Äthyl-S-Zp-(2-thenoyl)-phenyl7-malonsäurediäthylester, Siedepunkt 175 Ms 199°C/O,1 Torr und
2-Allyl-2-/p-(2-thenoyl)-phenyl7-malonsäurediäthylester, Siedepunkt 215 Ms 220°C/0;2 Torr.
B ei s ρ i el 6
Ein Gemisch aus 30,3 Teilen 2-Methyl-2-i/p-(2-thenoyl)-phenyl7-malonsäurediäthylester und 200 Teilen einer 5prozentigen Natriumhydroxidlösung wird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodanxi, wird das .Reaktionsgemisch unter Rühren abgekühlt. Anschließend wird abfiltriert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Benzol gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert "und 15 Minuten gerührt. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der ölige Rückstand/wird■''zweimal . mit Petroläther verrieben. Das feste Produkt wird abfiltriert j
A0 9 8197 1211 ^
" *Si
und zweimal aus Acetonitril kristallisiert, und zwar beim ersten Mal bei -200C und beim zweiten Mal bei O0C. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure vom F. 124,3°C. Das Produkt kann auch als p-(2-Thenoyl)-a-methylphenylessigsäure bezeichnet werden.
Gemäß Beispiel 6. erhält man unter Verwendung von äquivalenten Mengen entsprechender Aroylphenylmalonsäurediäthylester anstelle von 2-Methyl-2-/p~(2-thenoyl)-phenyl/-malonsäurediäthylester die folgenden Verbindungen:
3-Chlor-4-(2-thenoyl)-hydratropasäure, F. 82-,50C, p-(5-Methyl-2-thenoyl)-hydratropasäure, F. 93,70C, p-(2-Naphthoyl)-hydratropasäure, F. 149,7°C, 2-/p-(2-Thenoyl)-phenyl7-buttersäure, F. 122,8°C, 2-/p-(2-Thenoyl)-phenyl7~4-pentensäure, F. 117,10C und 3~Methyl-4-(2-thenoyl)-hydratropasäure, F. 100,20C.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 5 und Beispiel 6 erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender p-Fluorphenylarylketone und entsprechender Malonsäurediäthylester folgende Verbindungen: p-(2-Waphthoyl)-a—äthy!phenylessigsäure, p-(5-Methyl-2-thenoyl)-a-äthylphenylessigsäure, p-(3-Pyridylcarbonyl)-a—äthy !phenylessigsäure,
p-(3-Pyridylcarbonyl)-a-allylphenylessigsäure, p-(5-Methyl-2-thenoyl)-a-allylphenylessigsäure und p-(2-Naphthoyl)-ct-allylphenylessigsäure.
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B ei s ρ i e 1 8 . 60 Teile 2-Methyl-2-i/p-(3-pyridylcarbonyl)-phenyl7-malonsäure-
diäthylester (Rückstand einer vorhergehenden Umsetzung) werden 'destilliert. Man erhält 20,3 Teile p-(3-Pyridylcarbonyl)-hydratropasäureäthylester vom Siedepunkt 235. bis 244oC/> 3 Torr.
Diese Verbindung kann auch als p-(3-Pyridylcarbonyl)-α-methyl-
phenylessigsäureäthylester bezeichnet werden. .
-Ein Gemisch aus 10 Teilen p-(3-Pyridylcarbonyl)-hydratropasäureäthylester und 50 Teilen einer 4prozentigen Natriumhydroxidlösung wird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das R.eaktiorisgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur, stehengelassen. Sodann wird es mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird verworfen, und die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und in Aceton suspendiert. Die Suspension wird mit einem Überschuß an 2-Propanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, angesäuert. Das erhaltene Salz wird mit •Aceton gewäsehen und getrocknet. Man erhält p-(3-Pyridylcarbonyl)-hydratropasäure-hydrochlorid vom F. 2100C. Diese Verbindung kann auch als'p-(3-Pyridylcarbonyl)-a-methylphenylessigsäure .HCl bezeichnet werden.
Bei s ρ i e 1 9
, Ein Gemisch aus 269 Teilen p-Brom-a-methylbenzylalkohol und 225 Teilen 2H-3,4-Dihydropyran wird gerührt und auf O0C gekühlt. Sodann werden tropfenweise 1Ö Tropfen konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wird in οϊΐιότ.ι Eisbad gerührt, wobei allmählich Raumtemperatur erreicht wird. Nach 24stündi-.
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se
gem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 1200 Teile Diäthyläther gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand v/ird destilliert. Man erhält 2-(p-Brom-a-methylbenzyloxy)-tetrahydropyran vom Siedepunkt 165 bis 177°C/20 Torr.
Gemäß Beispiel 9 erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen von m-Brom-a-methylbenzylalkohol anstelle von p-Brom-a-methylbenzylalkohol 2-(m-Brom-a-methylbenzyloxy)-tetrahydropyran vom Siedepunkt 168 bis 169°C/12 Torr.
Beispiel 10 Aus 2,4 Teilen Magnesium und 31,3 Teilen 2-(m-Brom-a-methylbenzyloxy)-tetrahydropyran in 70 Teilen Tetrahydrofuran wird
hergestellt,
ein Grignard-Komplex/ Dieser Grignard-Komplex v/ird unter Rühren
und Rückflußkochen tropfenweise mit einer Lösung von 10,9 Teilen
,säurenitril
2-Thiophencarbon) in 20 Teilen Tetrahydrofuran versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird weitere 3.1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 150C abgekühlt und mit 50 Teilen einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt. Sodann wird mit Wasser und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird gründlich mit V/asser gewaschen, getrocknet und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und in ' 100 Teilen Wasser und 50 Teilen konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, abfiltriert, und das FiI-trat v/ird sodann bei der Rückflußtemperatur 10 Minuten gerührt. Dabei fällt das Produkt in Form eines Öls an. Nach dem Abkühlen j
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wird das Produkt mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält a-Hydroxy-a-methyl-m-tolyl-2-thienylketon als Rückstand.
Gemäß Beispiel 10 erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden m- oder p-Brombenzyloxy-tetrahydropyrane anstelle von Z-(m-Brom-a-methylbenzyloxy)-tetrahydropyran folgende Verbindungen:
a-Hydroxy-p-tolyl-2-thienylketon; Siedepunkt 180 bis 190°C/ • 0,2 Torr, und . :
p-(i-Hydroxyäthyl)-phenyl-2-thienylketon, öliger Rückstand«,
Beispiel 11
Aus 7,3 Teilen Magnesium und,52,6 Teilen Methyljodid in 160 Teilen Diäthyläther wird ein Grigiiard-Komplex hergestellt. Dieser Grignard-Komplex wird unter Rühren und Rückflußkochen tropfenweise mit §iner Lösung von 19,6 Teilen 3!-Brom-2f-methylbenzonitril in 40 Teilen Diäthyläther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 20 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf O0C abgekühlt und unter heftigem1 Rühren auf 500 Teile Eis/Wasser gegossen. Die Ätherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 10 Minuten in 60 Teilen 6n Salzsäure gekocht. Das abgeschiedene Öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der, Rückstand wird destilliert. Man erhält 3'-Brom-2!-methylacetophenon vom Siedepunkt 125 bis 128°C/1O Torr.
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Ein Gemisch aus 100 Teilen 3'-Brom-.2t-methylacetophenon, 30 Teilen Äthylenglykol, 320 Teilen wasserfreiem Toluol und 2 Teilen p-Toluolsulfonsäure wird gerührt und unter Verwendung eines Wasserabscheiders 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden weitere 30 Teile Äthylenglykol zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Hierauf wix"d das Reaktionsgemisch gekühlt und 30 Minuten mit 5 Teilen Natriumcarbonat gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal destilliert. Man erhält 2-(3-Brom~o~ tolyl)-2-methyl-1,3-dioxolan vorn Siedepunkt 148 bis 15O0C/ 12 Torr.
Aus 72 Teilen 2-(3-Brom-o~tolyl)-2-methyl-1,3-dioxolan, 6,8 Teilen Magnesium und 180 Teilen trockenem Tetrahydrofuran wird ein Grignard-Komplex hergestellt. Dieser Grignard-Komplex v/ird tropfenweise mit einer Lösung von 30,6 Teilen 2-Thenonitril in 90 Teilen trockenem Tetrahydrofuran*versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Sodann v/ird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird, das Gemisch durch Zusatz von 200 Teilen gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt, wobei die Temperatur unter 200C gehalten v/ird. Das Produkt wird mit 1200 Teilen Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit 300 Teilen Wasser gewaschen. Die Ätherphase wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, und die Ketiminverbinciung wird als Öl abgetrennt. Sodann wird der Diäthyläther abdekantiert. Das erhaltene Öl wird 3 Stunden in 500 Teilen einer 6 η Salzsäure gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab- j
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ORlGiNALlNSPECTED
kühlen wird das Produkt mit zweimal 225 Teilen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wirdgetrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal destilliert. Man erhält -2'-Methyl-3'-(2-thenoyl)-acetophenon vom Siedepunkt 185 bis 190°C/0,4 Torr.
Ein Gemisch aus 14,7 Teilen 2r-Methyl-31-(2-thenoyl)-acetophenon und 40 Teilen Methanol wird unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. Sodann werden'auf einmal 0,6 Teile Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und sodann mit 50 Teilen Wasser versetzt. Das Methanol wird eingedampft und das Produkt mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknetund unter vermindertem Drück eingedampft. Man erhält 3-(1-Hydroxyäthyl)-o-tolyl-2-thienylketon als Rückstand.
B ei spiel 12
.Eine gekühlte Lösung von 43,7 Teilen p-(1-Hydroxyäthyl)-phenyl-2-thienylketon in 180 Teilen*wasserfreiem Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 16 Teilen Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird bei'Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird-in Toluol aufgenommen und nochmals eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird destilliert. -Das Destillat' wird bei Raumtemperatur aus Äthanol kristallisiert. Man erhält p-(1-Chloräthyl)-phenyl-2-thienylketon vom F. 600C.
Gemäß Beispiel 12 erhält man unter Verwendung äquivalenter Men- · gen der entsprechenden Aroylbenzylalkohole anstelle von p-(1-Hydroxyäthyl )~phenyl~2-th.iez)ylketon folgende Verbindungen; _j
^ _: 4 0 9-81-9/121 1 . C
ORIGINAL INSPECTED /'^ °
HZ
a-Chlor-a-methyl-ni-tolyl-2-thienylketon; Siedepunkt 168 "bis
178°C/0,7 Torr,
a-Chlor-p-tolyl-2-thienylketon und 3-(1-Chloräthyl)-o-tolyl-2-thienylketon als Rückstand.
Beispiel' 13
Ein auf O0C gekühltes Gemisch von 4,2 Teilen Thiophen, 13 Teilen Zinn(IV)-Chlorid und 40 Teilen Methylenchlorid wird unter Rühren tropfenweise mit.einer Lösung von 11,7 Teilen p-(Brommethyl)-' benzoylchlorid in 16 Teilen Methylenchlorid versetzt. Es tritt eine exotherme Reaktion unter Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff auf. Nach 2 1/2stundigem Rühren wird das Reaktions- · gemisch in ein Gemisch aus 20 Teilen Salzsäure und 100 Teilen zerkleinertem Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit alkalisch gemachtem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit heißem Petroläther verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält a-Brom-p-tolyl-2-thienylketon vom F. 85,6°C (Zersetzung).
Gemäß Beispiel 13 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten
Menge von p~(1-Chloräthyl)-benzoylchlorid anstelle von
p- (Brommethyl)-benzoylchlorid p-(1-Chloräthyl)-phenyl-2-thienyl-
keton.
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 26,7 Teilen p-Athylbenzoylchlorid, 13,3 Teilen Thiophen und 80 Teilen Methylenchlorid wird bei 300C unter Rühren mit einem Gemisch aus 41,1 Teilen Zinn(IV)»chlorid und
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•40 Teilen Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3 1/2 Stunden unter Rückflußkpchen gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus zerkleinertem Eis und Salzsäure gegossen. Die Phasen werden "getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und wieder eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält p-üthylphenyl-2-thienylketon vom Siedepunkt 200 bis 2O5°C/12 Torr.
Menge Gemäß Beispiel 14 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten/
saure
2-Chlor-m-toluyl/chlorid anstelle von p-Athylbenzoylchlorid 2-Ch.lor-m-tolyl-2-thienylketon vom Siedepunkt 197 bis 199°C/ 12 Torr. . ·
' Beispiel 15
Ein Gemisch aus 23,5 Teilen p-Äthylphenyl-2-thienylketon, 19,5 Teilen N-Bromsuccinimid, 220 Teilen Tetrachlorkohlenstoff, 1,1 Teilen Benzoylperoxid und 1 Tropfen Toluol wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, und das Tetrachlorkohlenstoffiltrat wird getrocknet und eingedampft'. Der erhaltene ölige Rückstand erstarrt beim Abkühlen. Das feste Produkt wird in 2-Propanolgelöst und zum Kristallisieren gebracht. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält a-Brom-a-methyl-p-tolyl-2-thieny!keton vom F. 71,10C.
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Beispiel 16
Ein Gemisch aus 26 Teilen !jj-Chlor-Z-thienyl-p-äthylphenylketon, 350 Teilen Tetrachlorkohlenstoff, 1 Teil Benzoylperoxid und 18,5 Teilen N-Bromsuccinimid wird gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, und die Tetrachlorkohlenstoffphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand erstarrt beim Kühlen mit Eis. Das feste Produkt wird aus 2-Propanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert. Man erhält nach Trocknung unter vermindertem Druck a-Brom-a-raethyl-p-tolyl-S-chlor-Z-thienylketon vom F." 69,4oC.
Gemäß Beispiel 16 erhält man unter Verwendung einer entsprechenden Menge 2-Chlor-m-tolyl-2-thienylketon anstelle von 5-Chlor~2-thienyl-p-äthylphenylketon a-Brom-2-chlor-m-tolyl-2-thienylke~ ton als Rückstand.
Bei sp i e 1 17
Eine Suspension von 4,9 Teilen Natriumcyanid in 55 Teilen Dimethyl sulf oxid wird, unter Erwärmung auf 60°C gerührt. Anschließend werden auf einmal 8,5 Teile p-(1-Chloräthyl)-phenyl-2-thienylketon zugesetzt, und das Gemisch wird 4 1/2 Stunden bei 600C weiter gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das erhaltene Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase"wird mit ¥asser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäurenitril als Rückstand.
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Gemäß Beispiel 17 erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Chloralkylphenyl-2-thienylketone anstelle von ρ-(1-Chloräthyl)-phenyl-2-thienylketon folgende Verbindungen: m-(2-Thenoyl)-hydratropasäurenitril als Rückstand, 2-/p-(2--Thenoyl)~phenyi7-acetonitril als Rückstand und 2-Methyl-3-(2-thenoyl)-hydratropasäurenitril als Rückstand.
Beispiel 18.
Ein Gemisch aus/5,5 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydrid-' dispersion und 150· Teilen Hexamethylphosphorsäuretriarnid wird bei 15°C unter Rühren tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 14 Teilen 2-/p-(2-Thenoyl)-phenyl/~acetonitril versetzt. Nach ' beendeter Zugabe wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden tropfenweise 34- Teile Methyljodid zugesetzt, wobei eine starke exotherme Reaktion eintritt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch über Nacht gerührt. Sodann wird.das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und das Produkt wird dreimal mit 200 Teilen Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden fünfmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält a-Methyl-p-(2-thenoyl)-hydratropasäurenitril als Rückstand.
B e i s ρ i e 1 19
Ein Gemisch aus 11,4 Teilen 2-//5-(2~Thenoyl)-phenyl7-acetonitril, 4,9 Teilen Methylbromid und 0,13 Teilen .Benzyltriäthylanimonium-• Chlorid wird zu 3Ö Teilen einer 50prozentigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 35°^ heftig gerührt. Sodann wird destilliertes Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit destilliertem Wasser
4 0Η8Ί9/1211 .
-toll
gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäurenitril.
Beispiel· 20
Eine Suspension von 4,9 Teilen Natriumeyanid in 55 Teilen Dimethylsulfoxid wird unter Erwärmen auf 6O0C gerührt. Sodann werden auf einmal 10 Teile a-Brom-a-methyl-p-tolyl-2~thieny!keton zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 4 1/2 Stunden bei 600C weiter gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgernisch in ¥as-• ser gegossen, und das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropa- ' säurenitril als. Rückstand. ' " .
— σ -
Gemäß -Beispiel 20'erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen von entsprechenden a-Brom-2-chlor-m-tolyl-2-thienylketonen oder von a-Brom-p-tolyl-2-thienylketonen anstelle von a-Brom-amethyl-p-tolyl-2~thienylketon die folgenden Produkte:
2~/2~Chlor-3-(2-thenoyl)-pheny!/-acetonitril und 2-2!p-(2-Thenoyl)-phenj^lZ-acetonitril.
B e i s ρ i e 1 21
Ein Gemisch aus 9,9 Teilen a-Brom-a-methyl-p-tolyl-5~chlor-2-thieny!keton, 1,96 Teilen Natriumeyanid, 12 Teilen Wasser.und 48 Teilen Dioxan wird unter Erwärmen auf 900C 17 Stunden gerührt. Sodann v/ird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit 36 Teilen Wasser versetzt. Das erhaltene Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt v/ird getrocknet j
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eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elütionsmittel ge reinigt. Die. reine Fraktion wird gesammelt, und das Elütionsmittel wird abgedampft» Der Rückstand -wird mit η-Hexan verrieben. Man erhält p-(5-Chlor~2-thenoyl)-hydratropasäurenitril vom
F. 900C.
■ . . B eis pie! 22
Ein Gemisch aus 7,3 Teilen p=(2'-Thenoyl)~hydratropasäürenitril, 18 Teilen Schwefelsäure,. 10 Teilen Wasser und 10 Teilen Essigsäure .wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen, und das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter" Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Produkt v/ird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, mit Aktivkohle 'gerührt, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Petroläther. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure vom F. 121,i°c.
Gemäß Beispiel 22 erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Aroylphenylacetonitrile anstelle von p-(2-Thenoyl)~ hydratropasäurenitril die folgenden Verbindungem ·
p-(5-ChlOr-2-thonoyl)-hydratropasäure, F. 137,4°C; m-(2-Thenoyl)-hydratropasäure als Rückstand, 2-/p-(2-Thenoyl)-phenyl/-essigsäure, F. 126 bis 129°C,
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"""is
α-Methyl-ρ-(2-thenoyl)-hydratropasäure; F. 138,80C und 2-/2-Chlor-3-(2-thenoyl)-phenyl7-essigsäure, F. 112,20C.
Beispiel23 Gemäß Beispiel 10 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Arylnitrile anstelle von 2-Th'iophencarbonsäure-. nitril Aroylbenzylalkohole hergestellt. Diese Aroylbenzy]alkohole werden als Ausgangsverbindungen verwendet und gemäß den Beispielen 12, 17 und 22 zu folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt:
m-(2-Naphthoyl)-hydratropas äure, m-(5-Methyl-2-thenoyl)-hydratropasäure und m-(3-Pyridylcarbonyl)-hydratropasäure.
Beispiel 24
Ein Gemisch aus 6 Teilen 2-Methyl-3-(2-thenoyl)-hydratropasäurenitril, 2,7 Teilen Kaiiumhydroxid, 28 Teilen Äthanol und 3,5 Teilen Wasser wird. 44 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in "Wasser aufgenommen und zweimal mit 80 Teilen Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das abgetrennte ölige Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Petroläther. Das Produkt wird bei -2O0C aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält eine erste Fraktion' von 2-Ilethyl-3- (2-thenoyl)-hydratropasäure vom F. 118,7°C. Die Mutterlauge wird sodann eingedampft. Der Rückstand erstarrt beim Verreiben mit
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23-5335? . : "
Λ9
Petrolather. Man erhält eine' zweite Fraktion von 2-Methyl-3-(2-thenoyl)-hydratropasäure vom F..10O0C.
Beispiel 25
Ein Gemisch aus 14,7 Teilen 2'-Methyl-jS1-(2-thenoyl)-acetophenon, 4,3 Teilen Schwefel und 33 Teilen Morpholin wird 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das1; Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 4^0 Teilen Chloroform verdünnt und nacheinander zweimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt< Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Ölige Rückstand wird 2 Stunden in einem Gemisch aus 200 Teilen Eisessig und 150 Teilen einer 50prozenti- : gen Schwefelsäurelösung gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Geraisch auf 700 Teile Eis/Wasser gegossen, und das Pro'dukt wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, abfiltriert- und eingedampft. Der Rückstand wird ϊη 200 Teilen . Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zweimal mit Diathyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das Produkt wird zweimal mit Diathyläther extrahiert. Die Ex- , trakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird . säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Geraisches aus Chloroform und 5prozentigem Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, und die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt. Sodann wird die Aktivkohle abfiltri'ert und das Filtrat eingedampft. Schließlich wird der Rückstand aus Acetonitril bei j
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SO
-20°C kristallisiert. Man erhält 2-/3-(2-Thenoyl)-o-tolyl/-essigsäure vom F. 1360C.
Beispiel 26
400 Teile flüssiges Ammoniak werden mit einer Spur Eisen(lll)-chlorid und 3 Teilen Natrium versetzt* Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und anschließend innerhalb von 30 Minuten mit 14,8 Teilen 2-/pV(2-Thenoyl)-pheny!/-essigsäure langsam versetzt. Das. erhaltene Gemisch wird weitere 45 Minuten gerührt. Sodann werden 13,6 Teile Methyljodid tropfenweise zugeg.eben, und das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden gerührt. Hierauf werden 400 Teile Diäthyläther zugesetzt, und das Gemisch wird über Macht gerührt. Das Ammoniak wird abgedampft, und die erhaltene Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Ätherphase wird abgetrennt und mit lOprozentiger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der Extrakt"wird mit Diäthyläther gewä- - sehen, angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand'wird mit Petroläther verrieben, abfiltriert und zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, und zwar beim ersten Mal bei -20°C und anschließend bei O0C. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasaure.
.Beispiel "27
Ein Gemisch aus 5,2 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure, 40 Teilen wasserfreiem, denaturiertem Äthanol und 0,5 Teilen Salzsäure wird 24 Stunden genährt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, und der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit_j
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alkalisch gemachtem Wasser ausgeschüttelt, abgetrennt und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft., Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäureäthylester als Rückstand, der auch als p-(2-Thenoyl)-a-methyl-phenylessigsäureäthylester bezeichnet werden kann.
Gemäß Beispiel 27 erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender aroylsubstituierter Phenylessigsäuren die ' folgenden Ester der allgemeinen Formel I:
p-(2-Thenoyl)-a-allylphenylessigsäureäthylester; p-(2-Thenoyl)-a-äthylphenylessigsäureäthylester; . , ' m-(2-Thenoyl)-a-methylphenylessigsäureäthylester; p-(2-Iiaphthoyl)-a-methylphenylessigsäureäthylester; P_(5_Methyl-2-thenoyl)-a-methylphenylessigsäureäthylester und 3-ChIOr-A-(2-thenoyl)-a-methylphenylessigsäureäthylester.
. B■ e i s ρ i e 1 28
Ein Geraisch aus 5,2 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure und 50 Teilen wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Rühren mit 0,86 Teilen einer 55>3prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Das Gemisch wird anschließend 1 Λ/Ζ Stunden gerührt. Sodann werden 3,86 Teile Octylbromid und Ö,01 Teile Kaliumiodid zügegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Benzol gegossen und nacheinander zweimal mit Wasser, zweimal, mit Natriumhydroxidlösung und wieder"zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Sodann wird die organische Phase ce.-_j
■ AO 9 819/ 1 21 1
SZ
trocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mit Aktivkohle gerührt. Sodann wird filtriert und das Filtrat wiederum eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an'Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsrnittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Man erhält den p-(2-Thenoyl)-hydratropasäureoctyieGter als Rückstand.
Gemäß Beispiel 28 erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender aroylsubstituierter Phenylessigsäuren und entsprechender Alkylhalogenide die folgenden Ester der allgemeinen Formel I:
p-(2-Thenoyl)-α-allyIphenylessigsäurepropylester, ρ-(2-Thenoyl)-α-äthy!phenylessigsaurebutylester, rn-(2-Tlienoyl)-a~methylphenylessigsäureoctylester, ρ- (2-Haphthoyl)-ci-methylphenylessigsäurepropylester und
3-Chlor~4-(2-thenoyl)-a-methylphenylessigsäurepentylester.
Beispiel 29
Ein Gemisch aus 1 Teil Natriumhydroxid und 96 Teilen 2-Propanol wird auf die Rückflußtemperatur erhitzt und solange gerührt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird. Sodann werden 6,25 Teile p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure zugegeben, und dieses Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 0,5 Teilen Aktivkohle behandelt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und j
40981 9/1211
"bei 700C unter vermindertem Druck über Calciumchlorid, getrocknet. Man erhält das Natriumsalz von p-(2-Thenoyl)~h.ydratropasäure vom F. 187,40C.
Ein Gemisch aus 2ß,2 Teilen des Natriumsalzes von p-(2-Thenoyl)-hydratropasaure und 250 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 56,8 Teilen Methyljodid versetzt, wobei eine leichte exotherme Reaktion eintritt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird in 1000 Teile ¥asser gegossen, und das Produkt -wird dreimal mit 14O Teilen Diisopropyläther extrahiert» Die vereinigten Extrakte werden mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird bei O0C aus 35 Teilen Diisopropyläther kristallisiert, mit gekühltem Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält p~(2-Thenoyl)-hydratropasäuremethyleste.r vom F. 620C.
Gemäß Beispiel 29 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 1-Brompropan anstelle von Methyljodid p~(2-Thenoyl)-hydratropasäurepropylester in Form eines gelben Öles.
Beispiel . 30
1,3 Teile einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion werden dreimal in wasserfreiem Benzol suspendiert, wobei das Benzol jeweils abdekantiert wird. Sodann werden 75 Teile Hexamethylphosphorsäuretriamid und' anschließend 10,4 Teile p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 500C erwärmt. Nach-beendeter Reaktion (Bildung.des Natriumsalzes) " das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierauf werden, j
409819/1211
Γ -
7 Teile N-(2-Chloräthyl)-N,N-dimethylamin zugegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden bei 5O0C gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit 240 Teilen. Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 100 Teilen Wasser, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und wiederum mit 100 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt, wobei beim ersten Mal Chloroform und beim zweiten Mal ein Gemisch aus Chloroform und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Nach dem Eindampfen des Elutionsmittels wird der Rückstand in 2-Propanol in das Salz der Oxalsäure übergeführt. Das rohe Salz wird abfiltriert und bei -200C aus 2-Pro.panol unter • Verwendung von Aktivkohle kristallisiert. Man erhält p~(2-l?henoyl) hydratropasäure~2-(dimethylamino)-äthylester-oxalat vom F. 117,4°C.
Gemäß Beispiel 30 erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen von IT-(3~Chlorpropyl)-N,N-dimethylamin oder von N-(2-Chloräthyl)-N,N-diäthylamin anstelle von N-(2-Chloräthyl)-N,N-dimethylamin die folgenden Verbindungen:
p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-3-(dimethylamino)-propylesteroxalat; F. 135 bis 145°C und
p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-2-(diäthylamino)-äthylesterhydrochlorid; F. 126,^0C.
Beispiel 31
Ein Gemisch aus 4,27 Teilen Lithiumdiisopropylamid und 50 Teilen Tetrahydrofuran wird auf -78°C gekühlt. Sodann werden j
4 0 9 8 19/1211
10,4 Teile 2~/ρ-(2-Thenoyl)-plienyl7-essigsäuremet]aylester zugesetzt, und das Gemisch wird 40 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 6,25 Teilen Methyljodid in 2,15 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid bei~78°C zugegeben. Sodann wird das Gemisch eine v/eitere Stunde gerührt·. Anschließend läßt man es auf Raumtemperatur erwärmen. Schließlich wird das Gemisch in Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Diisopropyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit !fässer gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand-wird bei O0C aus Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält p-(2-Thenoyl)-liydratropasäuremethylester.
B e i- s ρ i e 1 32
Ein Gemisch aus 552 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure!, 4,8 Teilen Thionylchlorid und.32 Teilen wasserfreiem Benzol wird 31/2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft» Der Rückstand wird· in Benzol aufgenommen und nochmals eingedampft, Man. erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropoylchlorid als Rückstand.
Eine Lösung von 3,7 Teilen p~Methoxyanilin in 20 Teilen Dioxan wird mit einer Lösung von 4,2 Teilen p-(2~Thenoyl)-hydratropoyl chlorid in 25 Teilen Dioxan versetzt. Nach beendeter Zugabe wer den v/eitere 30 Teile Dioxan zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Hierauf wird abfiltriert und das Filtrat mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Dläthyläther. Das feste
4 09-8 19/1211 ■
Produkt wird abfiltriert, zweimal in Diäthyläther gerührt und . wiederum filtriert. Das erhaltene Produkt wird aus 2-Propanol kristallisiert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropo-p-anisidid vom F. 149°C.
Gemäß Beispiel 32 erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender. Amine anstelle vonp-Methoxyaniiin folgende Verbindungen: * ·
' N-(2-Thiazolin-2-yl)-p-(2-thenoyl)-hydratropamid; F. 18£,4OC, p-(2-Thenoyl)-hydratropanilid; F. 139,S0C, p-(2-Thenoyl)-hydratropo-p-toluidid; F. 158,3°C; 4'-Chlor-4-(2-thenoyl)--hydratropanilid; F. 169,4°C und 1-/p-(2-Thenoyl)-hydratropoyl/-piperidin, F. 70,3°C
Beispiel 33
Eine Lösung von 2,44 Teilen 2-Aminoäthanol in 15 Teilen Chloroform wird gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Losung von 5, 6 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydratropoyichiorid in 15 Teilen Chloroform versetzt,. wobei eine stark exotherme Reaktion eintritt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und mit 1 η Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt' beim Verreiben mit Petroläther. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus siedendem Äther.kristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxyäthyl)-p-(2-thenoyl)-hydratropamid vom
1. 87,1°C.
409819/1211
B- e i s ρ i e 1 34 ■
Gasförmiges Ammoniak wird durch eine Lösung von 5,8 Teilen p-(2-Tlienoyl)-hydratropoylchlorid in 80 Teilen Diäthyläther geleitet. Das, Produkt fallt als Öl aus. 'Das Lösungsmittel wird abdekantiert und- das'Öl zweimal in Petroläther verrührt, wobei das Lösungsmittel, jedesmal abdekantiert wird. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und das-Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Durch Zusatz von Petroläther wird das Produkt ausgefällt. Dieses Produkt wird-abfiltriert und säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Geraisches aus Chloroform, Methanol und Aceton . (8 : 1 : 1 Volumteile) gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden gesammelt, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der'Ölige. Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben. Das feste Produkt wird äbfiltriert und getrocknet. Man erhält p—(2-Thenoyl)-'hydratropamid vom F. 108'bis 1240C. . ·
B e i s ρ i e 1 35
Eine Lösung von 12,6 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydratropasäureäthylester in 35 Teilen Methanol wird unter Kühlen und Rühren nacheinander mit einer Lösung von 6,05.Teilen Hydroxylamin-hydrochlorid in 35 Teilen Methanol und mit einer Lösung von 7>3 Teilen Kaliumhydroxid in 35 Teilen Methanol versetzt. Mach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Sodann wird abfiltriert und das Filtrat weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf eingedampft, und der. Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, _j
- .40981 97121 1 ;" ■
• η
SB
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Diäthyläther gewaschen, und die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt· wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet t filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Genisches aus Chloroform und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden gesammelt und das Elutionsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Petroläther und Diisopropyläther verrieben. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält .p-(2-Thenoyl)-hydratropohydroxamsäure vom F. 143,5°C,
Beispiel 36
Ein Gemisch aus 20 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydrotropasäure und 9,3 Teilen (-)-a-Methylbenzylamin in 200 Teilen Äthanol wird unter Rühren, mit 50 Teilen Wasser versetzt. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser (TO ; 2 Volumteile) kristallisiert, wobei das rohe Salz erhalten wird. Diese Fraktion wird mehrmals aus einer Mischung von Äthanol und Wasser (10 ; 2 Volumteile) umkristallisiert, bis. ein Produkt mit konstanter optischer Drehung erhalten wird. Man erhält (-)-p-(2-Thenoyl)-hydrptropasäure-a-methylbenzylamin vom F. 170,5 C und /a/(1,98 Prozent/I4ethanol) = - 13,74°.
1,5 Teile .(-)-p-(2«ThenOyl)-hydratropasäure-o;-methylbenzylamin v/erden in Wasser suspendiert und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Diätlr/läther extrahiert. Die organische-Phase _j
4098 19/1211
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Petroläther. Das feste Produkt wird abfiltriert und bei 500C- unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält (+)-p- (2-*Thenoyl) -hydratropasäure mit ßj (1 Prozent in Methanol) =·.+ 44,5°«- "
B- ei s ρ ie 1. 37 " ' .
Ein Gemisch aus 30 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydrotropasäure und 14 Teilen (+)-a-Methylbenzylamin in 200 Teilen Äthanol wird ,'unter Rühren mit 50 Teilen Wasser versetzt. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und ¥asser (10 : 2 Volumteile) kristallisiert,. wobei das rohe Salz anfällt. Diese Fraktion wird mehrmals aus eihej· Mischung, von Äthanol und. V/asser (10 : 2 Volumteile) umkristallisiert, bis · ein Produkt mit konstanter optischer Drehung erreicht wird. Man erhält (+) -p- (2-Thenoyl) -hydratropas.äure-a-methylbenzyl-
- ■ in
amin vom F. 171,1 C und /ö/ (2,02 Prozent/rfethanol) =.+' 13,55
1 Teil (+)-p-(2-Thenoyl)-hydrötropasäure-a-methylbenzylamin , wird, in Wasser suspendiert und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Diäthylather extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet', filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Petroläther. Das festeProdukt wird' abfil— triert und bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält;(-)-p-(2-Thenoyl)-hydrotropasäüre mit [äj ( 1 Prozent in Methanol) = ·- 45,6°. . ' . .
L J
4098 19/Ϊ2Ί1

Claims (1)

  1. Paten ta n. Sprüche
    1. Aroylsubstituierte Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
    U (i)
    in der Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-A!kyl-2-thienyl-, 5-Kalogen-2-thienyl-, 2-Naphthyl- oder 3-Pyridylrest bedeutet, wobei ArCO in m- oder p-Stellung zum Essigsäurerest steht, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß der ArCO-Rest in p-Stellung steht, wenn R ein Halogenatom oder ein niederer.Alkylrest ist, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl~2-thienyl~ oder^ 5-Halogen-2-thienylrest darstellt, wenn R ein Halogenatom ist,
    R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß der ArCO-Rest in m-Stellung steht, wenn R1 ein Halogenatom oder ein niederer Alkylrest ist, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl-'oder 5-Halogen-2-thienylrest darstellt, wenn R1 ein Halogenatom ist, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Allyl- oder niederen Alkylrest bedeutet,
    R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß R2 einen niederen Alkylrest darstellt, wenn R, ein niederer Alkylrest ist,
    oder R£ und R^, zusammen eine Alkylenbriioke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und
    409819/1211
    r " · ■ ■ ~ι
    Y die Hydroxylgruppe, einen Älkoxyrest mit 1 bis- 8 Kohlenstoffatomen, einen Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, Amino-, Anilino-, halogensubstituierten Anilino-, nieder-Alkylanilino-, nieder-Alkyloxyanilino-, Piperidino-,·HydroxyäthyIamino-, 2-(2-Thiazolinyl)-amino- oder Hydroxylaminorest bedeutet.
    2. p-(2-'rhenoyl)-hyaratropasäure.. '
    3. p-(2-Tlienoyl)-hydratropasäureäthylester.
    4. p-(2-Thenoyl)-hydratropasäureoctylester. . '
    5. 3-Chlor-4-(2-thenoyl·)-hydratropasäure.
    6. p-(3-Pyridylcarbonyl)-hydratropasäure.:
    "7.. p-(5-Methyl-2-thenoyl)-hydratropasäure. ' \
    8. p-(2-Naphthoyl)-hydratropasäure. ' .
    9. ni-(2-Thenoyl)-hydratropasäure.
    10. p-(2-Thenoyl)-a-äthylphenylessigsäure.
    11. p-C^-ThenoylO-a-ailylphenylessigsäure.
    12„ (+)-p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure.' "" . ,
    13.■ (-)-p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure.
    409819/1211
    Γ ■ ~1
    14. p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-3-(dimethylamine)-propylester-oxalat.
    T5.. p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-2-(diäthylamino)-äthylesterhydrοchlorid. . . ·
    16. 3-Hethyl-4- (.2- thenoyl.)-hyd-ratropasäure. -
    17. a-Methyl-p-(2-thenoyl)-hydratropasäure.
    18. p- (2-Thenoyl )-hydratropasäure-2- (dimethylaniino )-äthylesteroxalat. '
    •19. p-(5-Chlor-2-thenoyl)-hydratropasäure.
    20. p-(2-Thenoyl)-hydratropohydroxamsäure.
    21. 2-r/3-(2-Thenoyl)-o-tolyl/-essigsäure.
    22. p-(2-Thenoyl)-hydratropo-p-anisidid.
    23. N-(2-Thiazolin-2-yl)-p-(2-thenoyl)-hydratropamid.
    24. Malonsäure-di-nieder-alkylester der allgemeinen Formel
    Ar1CO-^ y- C- COO (nieder- Alkyl) ioO(nieder-Alkyl)
    L -1
    4098 19/12 11
    in der Ar' die 2-Thienyl-, 5-Methyl-2~thienyl-, 5-Chlor-2-
    thienyl-, 2-Naphthyl- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet,
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkyl-
    rest bedeutet, mit der Maßgabe, daß Ar1 die 2-Thienyl-, 5-Methyl-
    2-thienyl- oder 5-Chlor-2-thienylgruppe darstellt, wenn R
    ein Halogenatom ist und . .
    R2 ein "Wasserstoffatom oder einen Allyl- öderniederen Alkyl-
    rest bedeutet.
    25. 2-Methyl-2-/p-(2-thenoyl)-phenyl/-malonsäurediäthylester.
    26. 2-/3-Chlor-4-(2-thenoyl)-phenyl7-2-methylmalonsäurediäthylester.
    27. 2-Methyl-2-/p-(3-pyridylcarbonyl)-phenylZ-malonsaurediäthylester.
    28. Z-Bethyl-Z-Zip- (5-methyl-2-thenoyl) -phenylZ-malonsaurediäthylester. ■ .
    29. 2-Methyl-2-/p-. (2-naphthoyl) -phenylZ-malonsaurediathyles ter.
    30. 2-Äthyl-2-/p-(2-thenoyl)-phenyl/-malonsäurediäthylester.
    31. 2-Allyl-2-/p-(2-thenoyl)-phenyl7-malonsäurediäthylester.
    32. .2-Methyl-2-/p-(2-thenoyl)-m-tolylZ-malonsaurediathylester.
    9,819/1211
    - ft* -
    Cl
    33. p-Fluorphenylarylketone der allgemeinen Formel
    Ar» CO
    in der Ar» die 2-Thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 5-Chlor-2-
    thienyl- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet und
    R ein· Wassers to iff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß R ein Halogenatom oder_ einen.niederen Alkylrest darstellt, wenn Ar die 2-Thienylgruppe ist, und daß Ar die 2-Thienyl-,'5-Methyl-2-thienyl- oder 5-Chlor-2-thienylgruppe darstellt, wenn R ein Halogenatom ist,
    3^. 2-Chlor-4-fluorphenyl-2-thienylketon.
    35. p-Fluorphenyl-3-pyridylketon.
    36. p-Fluorphenyl-5-rnethyl-2-thienylketon.
    37. 4-Fluor-o-tolyl-2-thienylketon. '38.- Verbindungen der allgemeinen Formel
    Ar »CO
    in der Ar1 die 2-Thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 5-Chlor-2-thienyl-, 2-NaphthyT ·- o'er 3-Pyridylgruppe bedeutet, wobei der Rest ArCO in 2- oder 3-Stellung in Bezug auf den Rest R K 4098 19/121Ί
    ·■". iäfy^*T" ™"
    r ·
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß ArCO in m-Stellung steht, wenn R1 ein Halogenatom oder einen "niederen Alkylrest darstellt, •und daß Ar die 2-Thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl- oder 5-Chlor-2-thienylgruppe darstellt, wennR1 ein Halogenatom ist, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Allyl»- .oder niederen Alkylrest bedeutet, ' . -._.-■ R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß· R^ einen niederen Alkylrest darstellt, wenn R^ ein niederer Alkylrest ist,
    Rp und R, zusammen eine Alkyleribrücke mit 2. bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und '. . , : ■ . ' W die Hydroxylgruppe oder eine reaktive ; Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom oder die ;Cyangruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß ¥ die Cyangruppe darstellt, v/enn R^ ein niederer Alkylrest ist oder-zusammen mit R2 eine Alkylenbrücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bildet. '.
    39. a-Chlor-a-methyl-m-tolyl-2-thienylketon.
    40. oc-Cyan-a-methyl-m-tolyl-2-thienylketon. ■
    41. a-Hydroxy-a-methyl-m-tolyl-2-thienylketon. . ■
    42. 2!-Methyl-3'~(2-thenoyl)-acetophenon.
    k~5. Verfahren zur Ilerstellung= der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch -1-,-"_>dadurch gekennzeichnet, daß man ·
    • 409810/1211
    41 ■■
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    JQO Alkyl
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a hydrolysiert,
    Ar-CO/' M-CH-COOH (I-a)
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, gegebenenfalls, die Verbindung der allgemeinen Formel I-a nach üblichen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b verestert,·
    (I-b)
    Ar-CO-T NVCH-COOR4
    in der RV einen Alkyl- oder Di-nleder-alkylamino-niederalkylrest bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I-a zum Säurehalogenid der allgemeinen Formel V umsetzt,
    (V) Ar-CO-^ ^-CH-C- Halogenid
    Λ O 9 8 1 9 / 1 2 1 1
    in der die einzelnen Symbole die'gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und gegebenenfalls den -OR^-Rest in der Verbindung der allgemeinen Formel I-b oder das Halogenid in der Verbindung der aligemeinen Formel V nach üblichen Verfahren durch einen gegebenenfalls substituierten Aminorest ersetzt,
    .(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    (VI)
    Ar- c(
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, nach üblichen Verfahren, nach denen sich Nitrile zu Säuren hydrolysieren lassen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-c umsetzt,
    ArCQ
    (I-c)
    in der, die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, ■ ......
    (c)<eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI-a
    (XVI-a)
    ArCO
    in der die einzelnen Symbole die- gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in Gegenwart von Schwefel und Morpholin
    £098 19/121 1
    nach der Willgerodt-Reaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-d umsetzt,
    CH2-COOH
    (I-d)
    ' in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,
    (d) die Verbindung der allgemeinen Formel XVI-a nach einer modifizierten ¥illgerodt-Reaktion in Gegenwart von Rhodanin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-e umsetzt,
    (i-e)
    AvCQ
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,
    (e) die Verbindung der allgemeinen Formel I-d vorzugsweise durch Metallieren eines a-Wasserstoffatoms und anschließendes Behandeln mit einem Alkylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-f umsetzt,
    -CH-COOH (I-f)
    ArCC ' '
    A09819/121 1
    in der die- einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, . ."
    (f) einen Ester der allgemeinen Formel I-g
    - " · ■ R ' .■■-■'·
    (I-g)
    ArCO
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und R. einen Alkyl- oder Di-nieder-alkylamino-»
    /min:? nieder-aUcylrest bedeutet, vorzugsweise durch Metällieren von/
    destens einem ifasserstoffatom und anschließende Umsetzung mit.einem Alkylhalogenld zu einer mono- oder dialkylierten Verbindung der allgemeinen Formel I-h oder I-i umsetzt, R
    Λ Ί Ij-TT-T 1»
    Alkyl ■COOR.
    ArC
    ■ (I-i)
    in denen die einzelnen:. Symbole die vorstehende Bedeutung haben, oder die Verbindung der allgemeinen Formel I-g in ;ein Metallenolat überführt und anschließend,mit ' einem Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-h umsetzt und gegebenenfalls diesen Ester nach üblichen Verfahren zur entsprechenden Säure bzw. Säurederivat der. allgemeinen Formel-I· uniBe'tzt, ': ' (g) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI .
    96-^97 .1-2.1(1
    Halogen - CO-^\-
    CH-COO Alkyl
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ArH, in der Ar die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, unter Friedel-Crafts-Bedinungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-j umsetzt,
    ArCO-^ M-CH-COOH CH3 .
    in der Ar die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat -f (h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII
    (XXIII)
    OO Alkyl ArCO' R1
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, nach üblichen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-f,
    (i-r)
    ArCO
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in iCi.spruch 1 haben^ hydrolysiert und decarboxyliert oder (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    4098 19/1211
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ArCO-Halogenid unter Friedel-Crafts-Bedingungen vorzugsweise in Dischwefelkohlenstoff als Lösungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel I-c umsetzt und -
    (θ) gegebenenfalls nach üblichen Verfahren die razemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I in die (+)- und (-^Isomeren auftrennt.
    44. -Verfahren zur Herstellung von p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-2-,/p- (2-thenoyl)-phenylZ-malonsaurediathylester hydrol3rsiert. · ■
    45.. Verfahren zur Herstellung von p-(2-Thenoyl)-hydratropasäureäthylester nach Anspruch. 43, dadurch gekennzeichnet, daß man das gemäß Anspruch' 44 erhaltene Produkt mit Äthanol verestert.
    46. Verfahren zur Herstellung von p-( 2-Th'enoyl)-hydratropasäureoctylester nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man das gemäß Anspruch 44 erhaltene Produkt mit Octylbromid verestert. ■ . '
    L 4.09,8 1 9/1211 -1
    9t
    47. Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4~(2-thenoyl)-hydratropasäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-/3-Chlor-4~(2-thenoyl)-phenyl/^-methylmalonsäurediäthylester hydrolysiert. -
    48. Verfahren zur Herstellung von p-(3-Pyridylcart>onyl)-hydratropasäure nach An-spruch 43, dadurch gekennzeichnet, d.aß man p_(3-Pyridylcarbonyl)-hydratropasäureäthylester hydrolysiert.
    49. Verfahren zur Herstellung von p-(5-Methyl-2-thenoyl)-hydratropasäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-2-//p-(5-methyl-2-thenoyl)~phenyl/-malonsäurediäthylester hydrolysiert.
    50. Verfahren zur Herstellung von p-(2-Naphthoyl)-hydratropasäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-2-J/p-(2-naphthoyl)-phenyl7-malonsäurediäthylester hydro lysiert.
    51". Verfahren zur Herstellung von m-(2-Thenoyl)-hydratropasäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man .m-(2-Thenoyl)-hydratropasäurenitril hydrolysiert.
    52. . Verfahren zur Herstellung von p-(2-Thenoyl)-a-äthy!phenylessigsäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Athyl-2-//5~ (2-thenoyl) -phenylZ-malonsaurediathylester hydrolysiert.
    409819/1-211
    53. Verfahren; zur Herstellung von p-(-2-Therioyl)-a-allylphenylessigsäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-AlIyI-Z-Zp-(2-thenoyl)-phenyl7~raalonsäurediäthylester hydrolysiert. -'
    ♦ ■
    54. ■- Verfahren -zur Herstellung von (+)-p-(2-Thenoyl)-hydratro-
    ein pasäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man/die (+)- und (-)-Formen enthaltendes Gemisch -inter Verwendung von · (-)-a-Methylbenzylamin auftrennt. "
    55. Verfahren zur Herstellung von (-)-p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure nach Anspruch _43, dadurch gekennzeichnet, daß man ein die (+)- und (-)-Forinen enthaltendes Gemisch unter. Verwendung von (+)-a-Kethylt)enzylamin auftrennt.
    56. Verfahren zur Herstellung von p-(2-Thenoyl)-hjrdratropa-
    nach Anspruch 43,
    säure-3-(dimethylaminoJ-prOpylester-oxalat/ dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriumsalz von p~(2-Thenoyl)-hydratropasäure mit K-(3-Chlorpropyl)-N,N-dimethylamin' umsetzt und anschließend-das Salz der. Oxalsäure dieses Produkts '.herstellt.
    57. Verfahren zur.·. Herstellung von p-(2-Thenov3.)-hydratropa-
    nach Anspruch 43,
    säure-2-(diäthylamino)-äthylester-hydrochlorid /dadurch gekennzeichnet, daß man- das Natriumsalz von p- (2-Thenoyl)-hydratropansäure-mit M-(2-ehloräthyl)-N,N-dläthylamin umsetzt und. an- ■ schließend das Hydrochlorid dieses. Produkts~;herstellt. [ ■
    0^819/12
    r "W π
    58. Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-4-(2-thenoyl)-hydratropasäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-2~/4-(2-thenoyl)-m-tolyl7-malonsäurediäthylester hydrolysiert. '
    59. Verfahren zur Herstellung von a-Methyl-p-(2-thenoyl)~ hydratropasäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Methyl-p-(2-thenoyl)-hydratropasäurenitril hydrolysiert.
    60. Verfahren zur Herstellung "von p-(2-Tlienoyl)-hydratropa-. sämre-2-(dimethylamine)-äthylester-oxalat nach Anspruch. 43, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriumsalz von p-(2-Thenoyl)~
    -amino
    h3-dratropasäure mit N-(2-Chloräthyl-)-I\i,N-dimethyl)ums2tzt .und anschließend das Salz der Oxalsäure dieses Produkts herstellt.
    61. Verfahren zur Herstellung von p-(S-Chlor-S-thenoyl)-hydratropasäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man
    p~ (5-Chl.or-2-thenoyl)-hydratropasäurenitril hydrolysiert.
    62. Verfahren zur Herstellung vonp-(2-Thenoyl)-bydratropasäure-hydroxamsäure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure mit Hydroxylamin umsetzt.
    63. Verfahren zur Herstellung von 2-/3-(2-Thenoyl)-o-tolyl7~ essigsaure nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man 2'-Methyl-3'-(2-thenoyl)-acetophenon nach der Willgerodt-Reaktion in Gegenwart von Schwefel und Morpholin umsetzt.
    4098 19/12 11
    64. Verfahren zur Herstellung von ρ-(2-Thenoyl)-hydrätropop-anisidid nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man p-(2-Thenoyl)-hydratropq/lchlorid mit p-Methoxyanilin umsetzt.
    65. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Thiazolin-2-yl)-p-(2-thenoyl)-hydratropamid nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man 2~Amino-2-thiazolin mit p-(2-Thenoyl)-hydra tropoylchlorid umsetzt. ■
    66. Verfahren zur Herstellung von Malonsäure-di-nieder~alkyl ester der allgemeinen Formel IV '
    (IV) COO (nieder-Alkyl) /
    OO (nieder-Alkyl)
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 24 haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Ar'-CO
    in der Z eine austretende Gruppe ("leaving group") bedeutet und die übrigen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 24 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III1
    R2
    R2
    H(Alkalimetall)-i-COO Alkyl
    . C
    OO Alkyl L 409819/1211
    in der R? die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 24 hat, umsetzt, wobei in bestimmten Fällen ein Gemisch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV-a
    COO Alkyl (IV-a)
    ,in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 24 haben, erhalten wird.
    67. Verfahren zur Herstellung der p-Fluorphenylarylketone nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (α) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ar11H mit einer Verbindung der.allgemeinen Formel
    Halogen- CO -J/ \
    in der R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 33 hat, in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel oder
    (ß) unter Friedel-Crafts-Bedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formel
    — F
    in der R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 33 hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar"CO-Halogenid, in der Ar" die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 33 hat, umsetzt.
    4 0 9 8 19/1211
    235335?
    60. Verfahren-zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
    38, dadurch gekennzeichnet, daß man ■
    (a) einen Grignard-Komplex der allgemeinen Formel IX'
    (IXV)
    in der R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 3Q haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar'CN (X1) in der Ar1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 38 hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XI' umsetzt,
    (Xi')
    Ar1CO
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 38 haben,
    'b) die Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel XI'.durch Behandlung mit einem geeigneten Mittel in eine reaktive - Gruppe überführt und die Verbindung der allgemeinen Formel XII' herstellt,
    -ch-x (XIi') Ar1./ cd
    in der X eine reaktive; ,"Gruppe bedeutet-und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 38 haben,
    40 981 9/121 1 ' -". ."' · "
    (c) die Verbindung der allgemeinen Formel XII' durch Behandlung mit einem Cyanid in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl-a umsetzt
    •CN ' (Vl-a·) Ar' CO
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung vrie in Anspruch 38'haben,
    (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl-b'
    CH2CN (Vl-b'«)
    Ar'CO
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung vrie in Anspruch 38 haben, durch Monoalkylierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI-c' umsetzt,
    ndeder-Alkyl
    Ar» CO
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung vrie in Anspruch 38 haben,
    (e) die Verbindung der allgemeinen Formel VI-b' durch Dialkylierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI-d! umsetzt
    409819/1211
    nieder-Alkyl
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 38 haben, , .
    (f) die Verbindung der allgemeinen Formel VI-b! mit einem Alkylendihalogenid der allgemeinen Formel Halogen-(CHo)n-HaIοgen, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI-e! umsetzt,
    ^C'- CN (Vl-e·) Ar'.-CO V1
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 38 haben, -..·"-.
    .(g) die Verbindung der allgemeinen Formel V.I-c1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI-f' alkyliert,
    (Vl-f) Ar« CO
    in der R, eine von dem anderen am α-Kohlenstoffatom gebundenen Rest verschiedene Bedeutung hat· und die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben,
    40 9 819/1211.
    (h) eine "Verbindung der allgemeinen Formel XIII1
    (XIII')
    Ar'CO
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 38 haben, mit einem Bromierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII-a' umsetzt,
    (Xll-a1) Ar'CO'
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 38 haben, - "
    (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
    . Halogen CO^Q^ Cm·,
    ■Όν
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 38 haben, unter Friedel-Crafts-Bcdingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar1H zur Verbindung der allgemeinen Formel XIII' umsetzt, (j) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
    Halogen (XV) Halogen CO
    L 4098 19/1211 -, J
    .■■·■■■ . ..-.' ■■-. π
    *4
    in der Rp die gleiche Bedeutung wie in-Anspruch 38 hat, unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar-1H, in der Ar', die gleiche .Bedeutung wie in Anspruch. 30 hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Xll-b! umsetzt, ·
    *2 '
    jf~\ Λ τ, tt-ι' (XH-b')
    Vy- y-CH--Halogen - . '
    ' . " Ar11CO . ' .
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 3ß haben, ■-'"_■
    (k) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI'
    (xvrO
    Ar' CO'
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung v/ie in Anspruch 38 haben, mit einem Hydrierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XI-af umsetzt,
    v_^ (Xl-a')
    Ar* co'
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung v/ie in Anspruch 38 haben, . ' "·"-■■ .
    (l) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXV
    .... -, - ■;;' .nieder-Alkyl ■ ·
    >7~^ I ' ■ (XXV)
    . - (f \C —NH-NH-Tp'syi:
    ArCO ^~\r N
    L. ■ .40 98 1 9/121:1 ·_
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 33 haben, zu einer Verbindung der allgemeinen For-■ mel VI-c' zersetzt,
    (m) eine Verbindung der aligemeinen Fo'rmel 3CXVIII1
    nieder·-Alkyl
    _ - CH (XXVIII')
    ArCO'
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 35 haben, zur Verbindung der allgemeinen Formel VI-c' zersetzt, oder
    (ri) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI-b' - '
    nieder-Alkyl . (XVI-b') ArCO'
    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedexitung wie in Anspruch 33 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    vorzugsweise in Gegenwart von Natriumäthylat in einem Lösungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel VI-c1 umsetzt.
    69. Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffsn und/oder Verdünnungs mitteln' und/oder Hilfsstoffen.
    409819/1211
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