CH637129A5 - 3,5-Bis(tert-butyl)-4-hydroxyphenyl-substituted and 3,5-bis-(tert-butyl)-4-hydroxybenzoyl-substituted thiophenes, and drugs containing these compounds - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxy-phenyl- und 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoyl-substitu-ierte Thiophene sowie entzündungshemmende Mittel, die eine oder mehrere dieser Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, enthalten. The invention relates to 3,5-bis (tert-butyl) -4-hydroxy-phenyl and 3,5-bis (tert-butyl) -4-hydroxybenzoyl-substituted thiophenes and anti-inflammatory agents comprising one or more these compounds, optionally together with a suitable pharmaceutical carrier.
Thiophenverbindungen, die durch Bis(tert.-butyl)-phenol-gruppen substituiert sind, sind nicht bekannt, ausgenommen das 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'-thienyl)phenol, welches gemäss J. Med Chem. 21 (1978), 182-188, als Zwischenprodukt bereits erhalten worden ist. Auch durch mono-tert.-Butylphe-nylgruppen substituierte Thiophene sind nicht bekannt. Verbindungen wie 4-(2'-Thienyl)phenol, 4-(3'-Thienyl)phenol, 3-(2'-Thienyl)phenol, 3-(3'-Thienyl)phenol und 2-(2'-The-noyl)phenol sind jedoch bekannt. Thiophene compounds which are substituted by bis (tert-butyl) phenol groups are not known, with the exception of 2,6-bis (tert-butyl) -4- (2'-thienyl) phenol, which according to J. Med Chem. 21 (1978), 182-188, has already been obtained as an intermediate. Thiophenes substituted by mono-tert-butylphenyl groups are also not known. Compounds such as 4- (2'-thienyl) phenol, 4- (3'-thienyl) phenol, 3- (2'-thienyl) phenol, 3- (3'-thienyl) phenol and 2- (2'-the- noyl) phenol are known, however.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel: The invention relates to compounds of the formula:
(CH3)3C (CH3) 3C
(CH3) 3C (CH3) 3C
h0-< o>-l-o h0- <o> -l-o
•R • R
(I) (I)
in der L eine Carbonylgruppe oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und R ein Wasserstoff oder Halogen-(Fluor-, Chlor-, Jod- oder Brom-)atom oder eine Methylgruppe ist, mit Ausnahme des 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'-thienyl)phenols. in which L is a carbonyl group or a carbon-carbon bond and R is a hydrogen or halogen (fluorine, chlorine, iodine or bromine) atom or a methyl group, with the exception of 2,6-bis (tert-butyl) -4- (2'-thienyl) phenol.
Aufgrund ihrer leichten Synthese und ihres guten therapeutischen Verhältnisses sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, bei denen L eine Carbonylgruppe ist, besonders solche, bei denen L eine 2-Carbonylgruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffoder Halogenatom ist, besonders solche, bei denen R ein Wasserstoff- oder Chloratom ist. Bei den erfindungsge-mässen Verbindungen, bei denen R kein Wasserstoffatom ist, s sind L und R vorzugsweise nicht an benachbarte Kohlenstoffatome des Thiophenringes gebunden und R ist vorzugsweise kein Jodatom. Because of their easy synthesis and their good therapeutic ratio, compounds of the formula I in which L is a carbonyl group are preferred, especially those in which L is a 2-carbonyl group. Also preferred are compounds in which R is a hydrogen or halogen atom, especially those in which R is a hydrogen or chlorine atom. In the case of the compounds according to the invention in which R is not a hydrogen atom, L and R are preferably not bonded to adjacent carbon atoms of the thiophene ring and R is preferably not an iodine atom.
Neben ihrer Verwendung als wirksame entzündungshemmende Mittel sind die erfindungsgemässen Verbindungen io verhältnismässig wirksame Oxidationsstabilisatoren. Einige sind auch Analgetika, einige antipyretische Mittel und einige besitzen eine leichte immunosuppressive Aktivität. In addition to their use as effective anti-inflammatory agents, the compounds according to the invention are relatively effective oxidation stabilizers. Some are also analgesics, some antipyretic, and some have mild immunosuppressive activity.
Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen, To determine pharmacological activity,
wurden Tierversuche nach verschiedenen Bestimmungsverls fahren durchgeführt, wie sie dem Fachmann bekannt sind. So kann die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen bequem gezeigt werden mit Hilfe eines Bestimmungsverfahrens, das dafür vorgesehen ist, die Fähigkeit dieser Verbindungen zu untersuchen, einem lokalen Ödem entgegenzu-2o wirken, das für eine entzündliche (inflammatorische) Reaktion charakteristisch ist (Rattenfuss-Ödemtest). Es hat sich auch gezeigt, dass die Verbindungen (I) das Enzym Prosta-glandinsynthetase hemmen. Die Bestimmung der Prostaglan-dinsynthetasehemmung ist ein allgemeines Untersuchungs-25 verfahren zum Nachweis der entzündungshemmenden Aktivität und ist beschrieben von White, H. L. und Glossman, A. T. in «A Simple Radiochemical Assay for Prostaglandin Synthetase». Prostaglandine 7(2), 123-129 (1974). animal experiments were carried out according to various determination procedures, as are known to the person skilled in the art. Thus, the anti-inflammatory activity of the compounds can be conveniently demonstrated with the aid of a determination method which is intended to investigate the ability of these compounds to counteract local edema which is characteristic of an inflammatory (inflammatory) reaction (rat foot edema test). . The compounds (I) have also been shown to inhibit the enzyme prostaglandin synthetase. The determination of prostaglan dinsynthetase inhibition is a general test method for the detection of anti-inflammatory activity and is described by White, H.L. and Glossman, A.T. in "A Simple Radiochemical Assay for Prostaglandin Synthetase". Prostaglandins 7 (2), 123-129 (1974).
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind gut wirksam, 30 wenn sie durch die Haut (dermal) verabreicht werden. Eine solche topische Aktivität wurde gemessen mit Hilfe des Meer-schweinchen-Erythemtests und mit Hilfe eines Kontaktempfindlichkeitstests. Die entzündungshemmende Wirkung kann auch nach anderen bekannten Bestimmungsverfahren gezeigt 3s werden, wie dem Baumwollperlgranulomtest und dem Adju-vansarthritistest. Die analgetische Wirksamkeit wurde bei Standardtestverfahren beobachtet, wie dem Phenylchinon-Krümmungs-(writhing)Test (Maus) und dem Randall-Selitto-Test (Ratte). The compounds of the invention are effective when administered through the skin (dermally). Such topical activity was measured using the guinea pig erythema test and a contact sensitivity test. The anti-inflammatory effect can also be shown by other known methods of determination, such as the cotton pearl granuloma test and the adjuvant arthritis test. Analgesic efficacy was observed in standard test procedures such as the phenylquinone writhing test (mouse) and the Randall-Selitto test (rat).
40 Literaturstellen für den Rattenfuss-Ödemtest sind: 40 references for the rat foot edema test are:
1. Adamkiewicz et al., Canad. J. Biochem. Physio. 33:332, 1955; 1. Adamkiewicz et al., Canad. J. Biochem. Physio. 33: 332, 1955;
2. Selye, Brit. Med. J. 2:1129,1949 und 2. Selye, Brit. Med. J. 2: 1129, 1949 and
3. Winter, Proc. Exper. Biol. Med. 111:544,1962. 3. Winter, Proc. Exper. Biol. Med. 111: 544, 1962.
45 Die Verbindungen werden vorzugsweise oral als entzündungshemmende Mittel verabreicht, aber andere Verabreichungsformen kommen ebenfalls in Betracht, z.B. durch die Haut bzw. Schleimhaut (z.B. dermal, rektal u.ä.) sowie parenteral, z.B. durch subkutane, intramuskuläre, intraartikuläre, so intravenöse Injektion usw. Eine Verabreichung über das Auge ist ebenfalls möglich. Die Dosen liegen üblicherweise im Bereich von ungefähr 1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetieres, obwohl orale Dosen üblicherweise nicht über 100 mg/kg liegen. The compounds are preferably administered orally as anti-inflammatory agents, but other forms of administration are also contemplated, e.g. through the skin or mucous membrane (e.g. dermal, rectal, etc.) and parenterally, e.g. by subcutaneous, intramuscular, intra-articular, intravenous injection, etc. Administration via the eye is also possible. The doses are usually in the range of approximately 1 to 500 mg / kg body weight of the mammal to be treated, although oral doses are usually not more than 100 mg / kg.
55 Die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen aufgrund ihrer entzündungshemmenden Wirkung sind 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2' -thenoyl)phenol, 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(3 ' -thenoyl)phenol und 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5 ' -chlor-2' -thenoyl)phenol. Bevorzugte Verbindungen aufgrund ihrer 60 dermalen Wirksamkeit sind 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'-the-noyl)phenol und 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-chlor-2'-the-noyl)phenol. 55 The preferred compounds according to the invention due to their anti-inflammatory action are 2,6-bis (tert-butyl) -4- (2 '-thenoyl) phenol, 2,6-bis (tert-butyl) -4- (3' - thenoyl) phenol and 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5 'chloro-2' thenoyl) phenol. Preferred compounds due to their 60 dermal activity are 2,6-bis (tert-butyl) -4- (2'-the-noyl) phenol and 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5'- chloro-2'-the-noyl) phenol.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen L eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, können leicht herge-65 stellt werden durch Umsetzung von 2,6-Bis(tert.-butyl)benzo-chinon mit einem Grignard-Reagens, das aus einem entsprechenden halogenierten Thiophen erhalten worden ist. Halo-genierte Thiophene sind bekannt, ebenso wie Verfahren zu The compounds according to the invention, in which L is a carbon-carbon bond, can easily be prepared by reacting 2,6-bis (tert-butyl) benzoquinone with a Grignard reagent which is derived from a corresponding halogenated Thiophene has been obtained. Halogenated thiophenes are known, as are methods of
3 3rd
637129 637129
ihrer Herstellung. Zu den bekannten halogenierten Thio-phenen gehören 2-Jodthiophen, 2-Bromthiophen, 2-Chlor-thiophen, 2-Bromthiophen und ähnliche. their manufacture. Known halogenated thiophenes include 2-iodothiophene, 2-bromothiophene, 2-chlorothiophene, 2-bromothiophene and the like.
Grignard-Reaktionen zwischen dem Grignard-Reagens aus halogeniertem Thiophen und 2,6-Bis(tert.-butyl)benzo-chinon ergeben die gegebenenfalls substituierten Zwischenprodukte 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxy-4-(thienyl)-2,5-cyclohexadien-l-one der Formel: Grignard reactions between the Grignard reagent made from halogenated thiophene and 2,6-bis (tert-butyl) benzoquinone give the optionally substituted intermediates 2,6-bis (tert-butyl) -4-hydroxy-4- ( thienyl) -2,5-cyclohexadien-l-one of the formula:
(a'3) OH (a'3) OH
•-pHöh (») • -pHöh (»)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat (d.h. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist). Diese Verbindungen (II) sind ebenfalls neu. Sie werden (mit Hilfe von Wasserstoffgas und einem Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel, einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Jodwasserstoff) zur erfindungsgemässen Verbindung der Formel I reduziert. Als Alternative zu der Anwendung eines Grignard-Reagenses bei der obigen Reaktion können auch bekannte Reaktionsäquivalente, wie Lithiumverbindungen, angewandt werden. in which R has the meaning given above (i.e. is a hydrogen or halogen atom or a methyl group). These compounds (II) are also new. They are reduced (with the aid of hydrogen gas and a catalyst, such as palladium on activated carbon or Raney nickel, a metal hydride, such as lithium aluminum hydride, or hydrogen iodide) to the compound of the formula I according to the invention. As an alternative to using a Grignard reagent in the above reaction, known reaction equivalents such as lithium compounds can also be used.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen L eine Carbonylgruppe ist, können leicht nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung von 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoylchlorid mit gegebenenfalls substituierten Thiophenen in Gegenwart von Friedel-Crafts-Kataly-satoren ist geeignet zur Synthese von Verbindungen, bei denen L eine Carbonylgruppe in 2-Stellung an dem Thio-phenring ist und R sich in 3- oder 5-StelIung befindet. Friedel-Crafts-Katalysatoren, die hierfür geeignet sind, sind unter anderem Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid u.ä. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man das Benzoylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichloräthan, Dichlormethan u.a., gegebenenfalls unter einer Schutzatomsphäre aus einem inerten Gas, wie Stickstoff, löst, den Friedel-Crafts-Katalysator bei Raumtemperatur zugibt und dann die Thiophenkomponente zutropft und die Reaktion vollständig ablaufen lässt (wie man an der Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung sieht). Ein Erhitzen oder Erwärmen kann manchmal günstig sein, um die Reaktion zu beschleunigen. The compounds of the invention in which L is a carbonyl group can be easily prepared by various methods. The reaction of 3,5-bis (tert-butyl) -4-hydroxybenzoyl chloride with optionally substituted thiophenes in the presence of Friedel-Crafts catalysts is suitable for the synthesis of compounds in which L is a carbonyl group in the 2-position on the Is thiophenring and R is in the 3- or 5-position. Friedel-Crafts catalysts that are suitable for this include aluminum chloride, titanium tetrachloride, zinc chloride and the like. The reaction is generally carried out by dissolving the benzoyl chloride in an inert solvent, such as carbon disulfide, dichloroethane, dichloromethane and others, optionally under a protective atmosphere from an inert gas, such as nitrogen, adding the Friedel-Crafts catalyst at room temperature and then adding the The thiophene component was added dropwise and the reaction was allowed to proceed to completion (as can be seen from the end of the evolution of hydrogen chloride). Heating or heating can sometimes be beneficial to accelerate the reaction.
Wahlweise kann 2,6-Bis(tert.-butyl)phenol in der Friedel-Crafts-Reaktion mit einem entsprechenden Thiophencarbo-nylchlorid umgesetzt werden. Das Verfahren ist im wesentlichen wie oben angegeben, wobei Standard Friedel-Crafts Verfahren angewandt werden. Ein schwächerer Katalysator, wie Titantetrachlorid ist bevorzugt, wenn die Reaktionsgeschwindigkeit mit Aluminiumchlorid zu schnell wird. Eine andere Alternative ist die direkte Einführung von ein oder zwei tert.-Butylgruppen an den 4'-Thienylphenylphenol-oder4'-Thenoylphenolkern durch Friedel-Crafts-Reaktion. Optionally, 2,6-bis (tert-butyl) phenol can be reacted in the Friedel-Crafts reaction with an appropriate thiophenecarbonyl chloride. The procedure is essentially as given above using standard Friedel-Crafts procedures. A weaker catalyst such as titanium tetrachloride is preferred when the reaction rate with aluminum chloride becomes too fast. Another alternative is the direct introduction of one or two tert-butyl groups on the 4'-thienylphenylphenol or 4'-thenoylphenol nucleus by Friedel-Crafts reaction.
Mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren wird die Herstellung der Verbindungen der Formel I in den folgenden Beispielen beschrieben. The preparation of the compounds of the formula I is described in the following examples using the processes described above.
Beispiel 1 example 1
Zu einer Lösung von 26,9 g (0,10 Mol) 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoylchlorid in 300 ml Schwefelkohlenstoff wurden 13,5 g Aluminiumchlorid gegeben. Nach 15 min langem Rühren und leichtem Erwärmen wurden 17 g (0,104 13.5 g of aluminum chloride were added to a solution of 26.9 g (0.10 mol) of 3,5-bis (tert-butyl) -4-hydroxybenzoyl chloride in 300 ml of carbon disulfide. After stirring for 15 min and warming slightly, 17 g (0.104
Mol) 2-Bromthiophen zugegeben. Das Reaktionsgemisch änderte seine Farbe nach und nach von grün nach rotbraun. Es wurde dann in 10%ige Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die Auszüge wurden getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft, wobei man ein Öl erhielt, das leicht kristallisierte. Beim Umkristallisieren aus Hexan unter Behandlung mit Aktivkohle erhielt man 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-brom-2-'thenoyl)phenol, Fp. 126-127,5°C. Mol) 2-bromothiophene added. The reaction mixture gradually changed its color from green to red-brown. It was then poured into 10% hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The extracts were dried, the solvent evaporated to give an oil which crystallized easily. Recrystallization from hexane with treatment with activated carbon gave 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5'-bromo-2-'thenoyl) phenol, mp. 126-127.5 ° C.
Analyse für Ci9H23BrChS: Analysis for Ci9H23BrChS:
Ber.: C 57,7; H 5,9% Calc .: C 57.7; H 5.9%
Gef.: C 57,6; H 5,9% Found: C 57.6; H 5.9%
Unter Anwendung im wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 und Verwendung entsprechender Thio-phenausgangssubstanzen erhielt man die folgenden Verbindungen: Using essentially the same procedure as in Example 1 and using appropriate thiophene starting substances, the following compounds were obtained:
Beispiel example
Verbindung connection
Fp°C Mp ° C
2 2nd
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5' -methyl-2' - 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5'-methyl-2 '-
thenoyl)phenol thenoyl) phenol
126-127,5 126-127.5
3 3rd
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5 ' -chlor-2' -the- 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5'-chloro-2 '-the-
noyl)phenol noyl) phenol
114,5-115,5 114.5-115.5
4 4th
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2' -the- 2,6-bis (tert-butyl) -4- (2 '-the-
noyl)phenol noyl) phenol
129-130,5 129-130.5
5 5
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5 ' -fluor-2' -the- 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5 '-fluoro-2' -the-
noyl)phenol noyl) phenol
- -
6 6
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(3' -methyl-2' - 2,6-bis (tert-butyl) -4- (3'-methyl-2 '-
thenoyl)phenol thenoyl) phenol
105,5-107,5 105.5-107.5
7 7
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(3 ' -brom-2 ' - 2,6-bis (tert-butyl) -4- (3'-bromo-2 '-
thenoyl)phenol thenoyl) phenol
116-118 116-118
Präparat 8 (bekannte Verbindung) Preparation 8 (known compound)
Ein Grignard-Reagens aus 0,0181 Mol 2-Bromthiophen wurde hergestellt durch Umsetzung mit 0,45 g Magnesium in Diäthyläther. Dieses Reagens wurde zu einer Lösung von 4,0 g (0,018 Mol) 2,6-Bis-(tert.-butyl)benzochinon in 75 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und 5 h auf dieser Temperatur gehalten. Das erhaltene Produkt war 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxy-4-(2'-thienyl)-2,5-cyclohexadien-l-on. Es wurde in der nächsten Stufe in dem erhaltenen Gemisch eingesetzt. Zu diesem Gemisch wurde vorsichtig ein leichter Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Nach ungefähr 16 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde vorsichtig Wasser zugegeben und anschliessend 10%ige Salzsäure. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Auszüge getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Petroläther extrahiert und die Auszüge ungefähr 16 h auf —20°C gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und dann bei 80 bis 82°C/ 0,1 mm Hg sublimiert. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhielt man 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'-thienyl)phenol, Fp. 93-94°C. A Grignard reagent made from 0.0181 mol of 2-bromothiophene was prepared by reaction with 0.45 g of magnesium in diethyl ether. This reagent was added to a solution of 4.0 g (0.018 mol) of 2,6-bis (tert-butyl) benzoquinone in 75 ml of diethyl ether. The mixture was heated to reflux temperature and kept at this temperature for 5 hours. The product obtained was 2,6-bis (tert-butyl) -4-hydroxy-4- (2'-thienyl) -2,5-cyclohexadien-l-one. It was used in the next step in the mixture obtained. A slight excess of lithium aluminum hydride was carefully added to this mixture. After stirring for about 16 hours at room temperature, water was carefully added, followed by 10% hydrochloric acid. The mixture was extracted with dichloromethane, the extracts dried and evaporated to an oil. The oil was extracted with petroleum ether and the extracts cooled to -20 ° C for about 16 hours. The product was filtered off and then sublimed at 80 to 82 ° C / 0.1 mm Hg. Recrystallization from hexane gave 2,6-bis (tert-butyl) -4- (2'-thienyl) phenol, mp. 93-94 ° C.
Analyse: für C18H24OS: Analysis: for C18H24OS:
Ber.: C 74,9; H 8,4% Calc .: C 74.9; H 8.4%
Gef.: C 75,2; H 8,6% Found: C 75.2; H 8.6%
Beispiel 9 Example 9
Nach dem Verfahren des Präparates 8 wurde das Grignard-Reagens aus 4-Brom-2-fluorthiophen umgesetzt mit According to the method of preparation 8, the Grignard reagent from 4-bromo-2-fluorothiophene was reacted with
5 5
10 10th
IS IS
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
637 129 637 129
4 4th
2,6-Bis(tert.-butyl)-benzochinon unter Bildung von 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-fluor-3'-thienyl)phenol. 2,6-bis (tert-butyl) benzoquinone to form 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5'-fluoro-3'-thienyl) phenol.
Beispiel 10 Example 10
Thiophen-3-carbonsäure wurde durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt. Thiophen-3-carbonylchlorid wurde durch Destillation bei 80 bis 85°C/ 0,25 mm Hg isoliert. Thiophene-3-carboxylic acid was converted to the acid chloride by reaction with thionyl chloride. Thiophene-3-carbonyl chloride was isolated by distillation at 80 to 85 ° C / 0.25 mm Hg.
Eine Lösung von 14,66 g (0,10 Mol) Thiophen-3-carbo-nylchlorid in 100 mg Dichloräthan wurde zu 20,87 g (0,1 Mol) Titantetrachlorid gegeben. Zu dieser Lösung wurden 0,10 Mol 2,6-Bis(tert.-butyl)phenol in einer möglichst geringen Menge Dichloräthan gegeben. Das Gemisch wurde ungefähr 16 h gerührt, dann in 500 ml 10%ige Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man ein Öl erhielt, das mit Hexan vermischt und gekühlt wurde. Das Produkt wurde abgetrennt und aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 2,6-Bis(tert.-butyI)-4-(3'-thenoyl)phenol, Fp. 101-102°C, anschliessend 127-218°C bei einer Änderung der Kristallstruktur. A solution of 14.66 g (0.10 mol) of thiophene-3-carbonyl chloride in 100 mg of dichloroethane was added to 20.87 g (0.1 mol) of titanium tetrachloride. 0.10 mol of 2,6-bis (tert-butyl) phenol was added to this solution in the smallest possible amount of dichloroethane. The mixture was stirred for approximately 16 hours, then poured into 500 ml of 10% hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water and dried. The solvent was evaporated to give an oil which was mixed with hexane and cooled. The product was separated and recrystallized from hexane. This gave 2,6-bis (tert-butyl) -4- (3'-thenoyl) phenol, mp. 101-102 ° C, then 127-218 ° C with a change in the crystal structure.
Analyse für C19H24O2S: Analysis for C19H24O2S:
Ber.: C 72,1; H 7,7% Calculated: C 72.1; H 7.7%
Gef.: C 72,0; H 7,8% Found: C 72.0; H 7.8%
Beispiel 11 Example 11
Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wurde 5-Chlorthio-phen-3-carbonylchlorid umgesetzt mit 2,6-Bis(tert.-butyl)-phenol unter Bildung von 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-chlor-3'-thenoyl)phenol. Following the procedure of Example 10, 5-chlorothiophen-3-carbonyl chloride was reacted with 2,6-bis (tert-butyl) phenol to form 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5th '-chlor-3'-thenoyl) phenol.
Beispiel 12 Example 12
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 10 wurde 5-Fluorthiophen-3-carbonylchlorid umgesetzt mit 2,6-Bis(tert.-butyl)phenol unter Bildung von 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5 ' -fluor-3 ' -thenoyl)phenol. Using the procedure of Example 10, 5-fluorothiophene-3-carbonyl chloride was reacted with 2,6-bis (tert-butyl) phenol to form 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5 '- fluoro-3'-thenoyl) phenol.
Beispiel 13 Example 13
Zu einer Lösung von 0,2 Mol 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydro-xybenzoylchlorid in Dichloräthan wurden 42 g (0,20 Mol) 2-Jodthiophen gegeben. 42 g (0.20 mol) of 2-iodothiophene were added to a solution of 0.2 mol of 3,5-bis (tert-butyl) -4-hydro-xybenzoyl chloride in dichloroethane.
s Diese Lösung wurde zu 37,9 g (0,20 Mol) Titantetrachlorid in 200 ml Dichloräthan bei ungefähr 5°C innerhalb von ungefähr 30 min zugetropft. Die Lösung konnte sich auf 20°C erwärmen und wurde 48 h gerührt. Sie wurde dann in 10%ige Salzsäure gegossen und die organische Schicht abgetrennt, 10 mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt wurde erneut extrahiert und mit einem heissen Hexan/Toluol-Gemisch (90:10) gewaschen. Derblassgelbe Feststoff wurde ls erneut aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-jod-2'-thenoyl)phenol, Fp. 145,5-147°C. s This solution was added dropwise to 37.9 g (0.20 mol) of titanium tetrachloride in 200 ml of dichloroethane at about 5 ° C in about 30 minutes. The solution was allowed to warm to 20 ° C and was stirred for 48 hours. It was then poured into 10% hydrochloric acid and the organic layer separated, 10 washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue obtained was washed with hexane and recrystallized from methanol. The product was extracted again and washed with a hot hexane / toluene mixture (90:10). The pale yellow solid was recrystallized from methanol again. This gave 2,6-bis (tert-butyl) -4- (5'-iodo-2'-thenoyl) phenol, mp. 145.5-147 ° C.
Analyse für C19H23JO2S: Analysis for C19H23JO2S:
20 20th
Ber.: C 51,8; H 5,3% Calc .: C 51.8; H 5.3%
Gef.: C 51,7; H 5,4% Found: C 51.7; H 5.4%
Beispiel 14 Example 14
25 Zu einer Lösung von 3,8 g (0,02 Mol) Titantetrachlorid in 50 ml Dichloräthan wurde unter Stickstoff eine Lösung von 3,21 g (0,02 Mol) 4-Methylthiophen-2-carbonylchlorid in Dichloräthan zugegeben. Die Lösung wurde dann im Eisbad gekühlt und 4,12 g (0,02 Mol) 3,5-Di(tert.-butyl)phenol in 30 Dichloräthan innerhalb von 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde ungefähr 20 h gerührt, dann durch Silikagel filtriert und mit einem Gemisch aus Hexan und Chloroform (20:80) eluiert. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhielt man einen weissen Feststoff 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(4' -methyl-2' -the-3s noyl)phenol, Fp. 111,5-113°C. 25 To a solution of 3.8 g (0.02 mol) of titanium tetrachloride in 50 ml of dichloroethane was added a solution of 3.21 g (0.02 mol) of 4-methylthiophene-2-carbonyl chloride in dichloroethane under nitrogen. The solution was then cooled in an ice bath and 4.12 g (0.02 mol) of 3,5-di (tert-butyl) phenol in 30 dichloroethane were added dropwise over the course of 30 minutes. The mixture was stirred for approximately 20 h, then filtered through silica gel and eluted with a mixture of hexane and chloroform (20:80). Recrystallization from hexane gave a white solid 2,6-bis (tert-butyl) -4- (4'-methyl-2'-the-3s noyl) phenol, mp 111.5-113 ° C.
Analyse: für C20H26O2S: Analysis: for C20H26O2S:
Ber.: C 72,7; H 7,9% Calc .: C 72.7; H 7.9%
40 Gef.: C 73,3; H 7,9% 40 Found: C 73.3; H 7.9%
B B
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