CH637129A5 - 3,5-Bis(tert-butyl)-4-hydroxyphenyl-substituted and 3,5-bis-(tert-butyl)-4-hydroxybenzoyl-substituted thiophenes, and drugs containing these compounds - Google Patents

3,5-Bis(tert-butyl)-4-hydroxyphenyl-substituted and 3,5-bis-(tert-butyl)-4-hydroxybenzoyl-substituted thiophenes, and drugs containing these compounds Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxy-phenyl- und 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoyl-substitu-ierte Thiophene sowie entzündungshemmende Mittel, die eine oder mehrere dieser Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, enthalten.
Thiophenverbindungen, die durch Bis(tert.-butyl)-phenol-gruppen substituiert sind, sind nicht bekannt, ausgenommen das 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'-thienyl)phenol, welches gemäss J. Med Chem. 21 (1978), 182-188, als Zwischenprodukt bereits erhalten worden ist. Auch durch mono-tert.-Butylphe-nylgruppen substituierte Thiophene sind nicht bekannt. Verbindungen wie 4-(2'-Thienyl)phenol, 4-(3'-Thienyl)phenol, 3-(2'-Thienyl)phenol, 3-(3'-Thienyl)phenol und 2-(2'-The-noyl)phenol sind jedoch bekannt.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
(CH3)3C
(CH3) 3C
h0-< o>-l-o
•R
(I)
in der L eine Carbonylgruppe oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und R ein Wasserstoff oder Halogen-(Fluor-, Chlor-, Jod- oder Brom-)atom oder eine Methylgruppe ist, mit Ausnahme des 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'-thienyl)phenols.
Aufgrund ihrer leichten Synthese und ihres guten therapeutischen Verhältnisses sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, bei denen L eine Carbonylgruppe ist, besonders solche, bei denen L eine 2-Carbonylgruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffoder Halogenatom ist, besonders solche, bei denen R ein Wasserstoff- oder Chloratom ist. Bei den erfindungsge-mässen Verbindungen, bei denen R kein Wasserstoffatom ist, s sind L und R vorzugsweise nicht an benachbarte Kohlenstoffatome des Thiophenringes gebunden und R ist vorzugsweise kein Jodatom.
Neben ihrer Verwendung als wirksame entzündungshemmende Mittel sind die erfindungsgemässen Verbindungen io verhältnismässig wirksame Oxidationsstabilisatoren. Einige sind auch Analgetika, einige antipyretische Mittel und einige besitzen eine leichte immunosuppressive Aktivität.
Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen,
wurden Tierversuche nach verschiedenen Bestimmungsverls fahren durchgeführt, wie sie dem Fachmann bekannt sind. So kann die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen bequem gezeigt werden mit Hilfe eines Bestimmungsverfahrens, das dafür vorgesehen ist, die Fähigkeit dieser Verbindungen zu untersuchen, einem lokalen Ödem entgegenzu-2o wirken, das für eine entzündliche (inflammatorische) Reaktion charakteristisch ist (Rattenfuss-Ödemtest). Es hat sich auch gezeigt, dass die Verbindungen (I) das Enzym Prosta-glandinsynthetase hemmen. Die Bestimmung der Prostaglan-dinsynthetasehemmung ist ein allgemeines Untersuchungs-25 verfahren zum Nachweis der entzündungshemmenden Aktivität und ist beschrieben von White, H. L. und Glossman, A. T. in «A Simple Radiochemical Assay for Prostaglandin Synthetase». Prostaglandine 7(2), 123-129 (1974).
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind gut wirksam, 30 wenn sie durch die Haut (dermal) verabreicht werden. Eine solche topische Aktivität wurde gemessen mit Hilfe des Meer-schweinchen-Erythemtests und mit Hilfe eines Kontaktempfindlichkeitstests. Die entzündungshemmende Wirkung kann auch nach anderen bekannten Bestimmungsverfahren gezeigt 3s werden, wie dem Baumwollperlgranulomtest und dem Adju-vansarthritistest. Die analgetische Wirksamkeit wurde bei Standardtestverfahren beobachtet, wie dem Phenylchinon-Krümmungs-(writhing)Test (Maus) und dem Randall-Selitto-Test (Ratte).
40 Literaturstellen für den Rattenfuss-Ödemtest sind:
1. Adamkiewicz et al., Canad. J. Biochem. Physio. 33:332, 1955;
2. Selye, Brit. Med. J. 2:1129,1949 und
3. Winter, Proc. Exper. Biol. Med. 111:544,1962.
45 Die Verbindungen werden vorzugsweise oral als entzündungshemmende Mittel verabreicht, aber andere Verabreichungsformen kommen ebenfalls in Betracht, z.B. durch die Haut bzw. Schleimhaut (z.B. dermal, rektal u.ä.) sowie parenteral, z.B. durch subkutane, intramuskuläre, intraartikuläre, so intravenöse Injektion usw. Eine Verabreichung über das Auge ist ebenfalls möglich. Die Dosen liegen üblicherweise im Bereich von ungefähr 1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetieres, obwohl orale Dosen üblicherweise nicht über 100 mg/kg liegen.
55 Die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen aufgrund ihrer entzündungshemmenden Wirkung sind 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2' -thenoyl)phenol, 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(3 ' -thenoyl)phenol und 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5 ' -chlor-2' -thenoyl)phenol. Bevorzugte Verbindungen aufgrund ihrer 60 dermalen Wirksamkeit sind 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'-the-noyl)phenol und 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-chlor-2'-the-noyl)phenol.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen L eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, können leicht herge-65 stellt werden durch Umsetzung von 2,6-Bis(tert.-butyl)benzo-chinon mit einem Grignard-Reagens, das aus einem entsprechenden halogenierten Thiophen erhalten worden ist. Halo-genierte Thiophene sind bekannt, ebenso wie Verfahren zu
3
637129
ihrer Herstellung. Zu den bekannten halogenierten Thio-phenen gehören 2-Jodthiophen, 2-Bromthiophen, 2-Chlor-thiophen, 2-Bromthiophen und ähnliche.
Grignard-Reaktionen zwischen dem Grignard-Reagens aus halogeniertem Thiophen und 2,6-Bis(tert.-butyl)benzo-chinon ergeben die gegebenenfalls substituierten Zwischenprodukte 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxy-4-(thienyl)-2,5-cyclohexadien-l-one der Formel:
(a'3) OH
•-pHöh (»)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat (d.h. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist). Diese Verbindungen (II) sind ebenfalls neu. Sie werden (mit Hilfe von Wasserstoffgas und einem Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel, einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Jodwasserstoff) zur erfindungsgemässen Verbindung der Formel I reduziert. Als Alternative zu der Anwendung eines Grignard-Reagenses bei der obigen Reaktion können auch bekannte Reaktionsäquivalente, wie Lithiumverbindungen, angewandt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen L eine Carbonylgruppe ist, können leicht nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung von 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoylchlorid mit gegebenenfalls substituierten Thiophenen in Gegenwart von Friedel-Crafts-Kataly-satoren ist geeignet zur Synthese von Verbindungen, bei denen L eine Carbonylgruppe in 2-Stellung an dem Thio-phenring ist und R sich in 3- oder 5-StelIung befindet. Friedel-Crafts-Katalysatoren, die hierfür geeignet sind, sind unter anderem Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid u.ä. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man das Benzoylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichloräthan, Dichlormethan u.a., gegebenenfalls unter einer Schutzatomsphäre aus einem inerten Gas, wie Stickstoff, löst, den Friedel-Crafts-Katalysator bei Raumtemperatur zugibt und dann die Thiophenkomponente zutropft und die Reaktion vollständig ablaufen lässt (wie man an der Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung sieht). Ein Erhitzen oder Erwärmen kann manchmal günstig sein, um die Reaktion zu beschleunigen.
Wahlweise kann 2,6-Bis(tert.-butyl)phenol in der Friedel-Crafts-Reaktion mit einem entsprechenden Thiophencarbo-nylchlorid umgesetzt werden. Das Verfahren ist im wesentlichen wie oben angegeben, wobei Standard Friedel-Crafts Verfahren angewandt werden. Ein schwächerer Katalysator, wie Titantetrachlorid ist bevorzugt, wenn die Reaktionsgeschwindigkeit mit Aluminiumchlorid zu schnell wird. Eine andere Alternative ist die direkte Einführung von ein oder zwei tert.-Butylgruppen an den 4'-Thienylphenylphenol-oder4'-Thenoylphenolkern durch Friedel-Crafts-Reaktion.
Mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren wird die Herstellung der Verbindungen der Formel I in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 26,9 g (0,10 Mol) 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoylchlorid in 300 ml Schwefelkohlenstoff wurden 13,5 g Aluminiumchlorid gegeben. Nach 15 min langem Rühren und leichtem Erwärmen wurden 17 g (0,104
Mol) 2-Bromthiophen zugegeben. Das Reaktionsgemisch änderte seine Farbe nach und nach von grün nach rotbraun. Es wurde dann in 10%ige Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die Auszüge wurden getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft, wobei man ein Öl erhielt, das leicht kristallisierte. Beim Umkristallisieren aus Hexan unter Behandlung mit Aktivkohle erhielt man 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-brom-2-'thenoyl)phenol, Fp. 126-127,5°C.
Analyse für Ci9H23BrChS:
Ber.: C 57,7; H 5,9%
Gef.: C 57,6; H 5,9%
Unter Anwendung im wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 und Verwendung entsprechender Thio-phenausgangssubstanzen erhielt man die folgenden Verbindungen:
Beispiel
Verbindung
Fp°C
2
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5' -methyl-2' -
thenoyl)phenol
126-127,5
3
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5 ' -chlor-2' -the-
noyl)phenol
114,5-115,5
4
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2' -the-
noyl)phenol
129-130,5
5
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5 ' -fluor-2' -the-
noyl)phenol
-
6
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(3' -methyl-2' -
thenoyl)phenol
105,5-107,5
7
2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(3 ' -brom-2 ' -
thenoyl)phenol
116-118
Präparat 8 (bekannte Verbindung)
Ein Grignard-Reagens aus 0,0181 Mol 2-Bromthiophen wurde hergestellt durch Umsetzung mit 0,45 g Magnesium in Diäthyläther. Dieses Reagens wurde zu einer Lösung von 4,0 g (0,018 Mol) 2,6-Bis-(tert.-butyl)benzochinon in 75 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und 5 h auf dieser Temperatur gehalten. Das erhaltene Produkt war 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxy-4-(2'-thienyl)-2,5-cyclohexadien-l-on. Es wurde in der nächsten Stufe in dem erhaltenen Gemisch eingesetzt. Zu diesem Gemisch wurde vorsichtig ein leichter Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Nach ungefähr 16 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde vorsichtig Wasser zugegeben und anschliessend 10%ige Salzsäure. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Auszüge getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Petroläther extrahiert und die Auszüge ungefähr 16 h auf —20°C gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und dann bei 80 bis 82°C/ 0,1 mm Hg sublimiert. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhielt man 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'-thienyl)phenol, Fp. 93-94°C.
Analyse: für C18H24OS:
Ber.: C 74,9; H 8,4%
Gef.: C 75,2; H 8,6%
Beispiel 9
Nach dem Verfahren des Präparates 8 wurde das Grignard-Reagens aus 4-Brom-2-fluorthiophen umgesetzt mit
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637 129
4
2,6-Bis(tert.-butyl)-benzochinon unter Bildung von 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-fluor-3'-thienyl)phenol.
Beispiel 10
Thiophen-3-carbonsäure wurde durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt. Thiophen-3-carbonylchlorid wurde durch Destillation bei 80 bis 85°C/ 0,25 mm Hg isoliert.
Eine Lösung von 14,66 g (0,10 Mol) Thiophen-3-carbo-nylchlorid in 100 mg Dichloräthan wurde zu 20,87 g (0,1 Mol) Titantetrachlorid gegeben. Zu dieser Lösung wurden 0,10 Mol 2,6-Bis(tert.-butyl)phenol in einer möglichst geringen Menge Dichloräthan gegeben. Das Gemisch wurde ungefähr 16 h gerührt, dann in 500 ml 10%ige Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man ein Öl erhielt, das mit Hexan vermischt und gekühlt wurde. Das Produkt wurde abgetrennt und aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 2,6-Bis(tert.-butyI)-4-(3'-thenoyl)phenol, Fp. 101-102°C, anschliessend 127-218°C bei einer Änderung der Kristallstruktur.
Analyse für C19H24O2S:
Ber.: C 72,1; H 7,7%
Gef.: C 72,0; H 7,8%
Beispiel 11
Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wurde 5-Chlorthio-phen-3-carbonylchlorid umgesetzt mit 2,6-Bis(tert.-butyl)-phenol unter Bildung von 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-chlor-3'-thenoyl)phenol.
Beispiel 12
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 10 wurde 5-Fluorthiophen-3-carbonylchlorid umgesetzt mit 2,6-Bis(tert.-butyl)phenol unter Bildung von 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5 ' -fluor-3 ' -thenoyl)phenol.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 0,2 Mol 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydro-xybenzoylchlorid in Dichloräthan wurden 42 g (0,20 Mol) 2-Jodthiophen gegeben.
s Diese Lösung wurde zu 37,9 g (0,20 Mol) Titantetrachlorid in 200 ml Dichloräthan bei ungefähr 5°C innerhalb von ungefähr 30 min zugetropft. Die Lösung konnte sich auf 20°C erwärmen und wurde 48 h gerührt. Sie wurde dann in 10%ige Salzsäure gegossen und die organische Schicht abgetrennt, 10 mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt wurde erneut extrahiert und mit einem heissen Hexan/Toluol-Gemisch (90:10) gewaschen. Derblassgelbe Feststoff wurde ls erneut aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-jod-2'-thenoyl)phenol, Fp. 145,5-147°C.
Analyse für C19H23JO2S:
20
Ber.: C 51,8; H 5,3%
Gef.: C 51,7; H 5,4%
Beispiel 14
25 Zu einer Lösung von 3,8 g (0,02 Mol) Titantetrachlorid in 50 ml Dichloräthan wurde unter Stickstoff eine Lösung von 3,21 g (0,02 Mol) 4-Methylthiophen-2-carbonylchlorid in Dichloräthan zugegeben. Die Lösung wurde dann im Eisbad gekühlt und 4,12 g (0,02 Mol) 3,5-Di(tert.-butyl)phenol in 30 Dichloräthan innerhalb von 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde ungefähr 20 h gerührt, dann durch Silikagel filtriert und mit einem Gemisch aus Hexan und Chloroform (20:80) eluiert. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhielt man einen weissen Feststoff 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(4' -methyl-2' -the-3s noyl)phenol, Fp. 111,5-113°C.
Analyse: für C20H26O2S:
Ber.: C 72,7; H 7,9%
40 Gef.: C 73,3; H 7,9%
B

Claims (6)

  1. 637 129
    PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein oder mehrere Thiophenderivate der Formel:
    (CH3)3CN.
    HO—^Oy~L {ch3)3C^
    o
    R
    (I)
    in welcher L eine Carbonylgruppe oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, alleine oder im Gemisch mit einem Träger und/oder Zusatz, enthält.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel des Wirkstoffes R ein Wasserstoffatom darstellt.
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel des Wirkstoffes L eine Carbonylgruppe darstellt.
  4. 4. Thiophenderivate der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, mit Ausnahme des 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2' -thienyl)phe-nols.
  5. 5. Thiophenderivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der gegebenen Formel R ein Wasserstoffatom darstellt.
  6. 6. Thiophenderivate nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der gegebenen Formel L eine Carbonylgruppe darstellt.
CH1174878A 1977-05-16 1978-11-15 3,5-Bis(tert-butyl)-4-hydroxyphenyl-substituted and 3,5-bis-(tert-butyl)-4-hydroxybenzoyl-substituted thiophenes, and drugs containing these compounds CH637129A5 (en)

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