DE2821391A1 - 3,5-bis(tert.-butyl)-4-hydroxyphenyl- und 3,5-bis-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoyl- substituierte thiophene - Google Patents

3,5-bis(tert.-butyl)-4-hydroxyphenyl- und 3,5-bis-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoyl- substituierte thiophene

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DE2821391A1 DE19782821391 DE2821391A DE2821391A1 DE 2821391 A1 DE2821391 A1 DE 2821391A1 DE 19782821391 DE19782821391 DE 19782821391 DE 2821391 A DE2821391 A DE 2821391A DE 2821391 A1 DE2821391 A1 DE 2821391A1
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Description

DR. ING. 1',WUIiSTJTOFF I)R-E. ν. l'KOIIMANN
DR. ING. D. BEJIUKNS DIPL·. ING. R. (ΪΟΚ'ΓΖ
PATENTANWÄLTE
SOOO MÜNCHEN OO .SCH WJUUJEKSTHA.SSE S TKLTiFOX (080) CG 20 01 TELEX Π 24 070
TKI. KClIlAMMKt PIIOTECTPATKKI »I 0 NOH KJf
1A-50 892
Patentanmeldung
Anmelder: RIKER LABORATORIES, INC.
19901 Nordhoff Street, Northridge, California 91324, TJ, S. A.
Titel: 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxyphenyl-
und 3,5-Bis-(tert.-butyl)-4-hyaroxybenzoylsubstituierte Ilaiophene
6292
8098A8/0798
DR. ING. F. WTTESTIIOFF I)It-K. ν. PHOH M ANN DK. ING. D. IiKlIIiKNS DIPL. ING. K. GOKTZ PATENTANWÄLTE
SOOO MUNOIIKW OO SCHWKr(JKIiSTJiASSK 8 TKtRlOK C080) 00 2001 TELEX 024070
ΤΚΙ,ΠΟΠΑΜΜΕ I FHOTKCTI*ATEWT MUIfOHBX
1A-50 892
Anmelder: Eiker lab., Inc.
Beschreibung
Die Erfindung betrifft 3,5-bis(tert.-Butyl)-4-hydroxyphenyl- und 3,5-bis(tert.-Butyl)-4-hydroxyben3Jyl-substituierte Thiophene sowie entzündungshemmende Mittel,'die eine oder mehrere dieser Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, enthalten und neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind.
Thiophenverbindungen, die durch bis(tert.-Butyl)phenolgruppen substituiert sind, sind nicht bekannt. Auch durch mono-tert,-Butylphenylgruppen substituierte Thiophene sind nicht bekannt. Verbindungen, wie 4-(2'-Thienyl)phenol, 4-(3f-Thienyl)phenol, 3«(2«-Thienyl)phenol, 3-(3^Thienyljphenol und 2-(2'-Thenoyl) phenyl sind jedoch bekannt.
Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der Formel
-R
in der L eine Carbonylgruppe oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R ein Wasserstoff oder Halogen-C^luor-j Chlor^ Joft- oder Brom-) afcom oder eine Methylgruppe ist. Aufgrund ihrer leichten Synthese und ihres guten therapeutischen Verhältnisses
809848/0798
-3-- 1A-50 892
sind Verbindungen der 3?ormel I bevorzugt, bei denen L eine Carboxylgruppe ist, besonders solche, bei denen I eine 2-Carbonylgruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind Yerbindungen, bei denen R ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, besonders solche, bei denen R ein Wasserstoff- oder Ohloratom ist. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R kein Wasserstoffatom ist, sind 1 und R vorzugsweise nicht an benachbarte Kohlenstoffatome des !hiophenringes gebunden und R ist vorzugsweise kein Jodatom.
Neben ihrer Verwendung als wirksame entzündungshemmende Mittel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen verhältnismäßig wirksame Oxidationsstabilisatoren. Einige sind auch Analgetika, einige antipyretische Mittel und einige besitzen eine leichte immunosuppressive Aktivität.
Um die pharmalcologische Aktivität zu bestimmen, wurden Tierversuche nach verschiedenen Bestimmungsverfahren durchgeführt, wie sie dem Fachmann bekannt sind. So kann die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen bequem gezeigt werden mit Hilfe eines BestimmungsVerfahrens, das dafür vorgesehen ist, die Fähigkeit dieser Verbindungen zu untersuchen, einem lokalen Ödem entgegenzuwirken, das für eine entzündliche (inflaminatorische) Reaktion charakteristisch ist (Rattenfuß-Ödemtest). Es hat sich auch gezeigt, daß die Verbindung 13CI) das Enzym Prostaglandinsynthetase hemmen. Die Bestimmung der Prostaglandinsynthetasehemmung ist ein allgemeines Untersuchungsverfahren zum Fachweis der entzündungshemmenden Aktivität und ist beschrieben von White, H. I. und Glossman, A. T. in "A Simple Radiochemical Assay for Prostaglandin Synthetase". Prostaglandine 7(2):123-129 (1974).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut wirksam, wenn sie durch die Haut (dermal) verabreicht werden. Eine solche topische Aktivität wurde gemessen mit Hilfe des Meerschweinchen-Erythemtests und mit Hilfe eines Kontaktempfindlichkeitstests. Die entzündungshemmende Wirkung kann auch nach anderen bekannten Be-
— 3 ■"
809848/0798
- 5*~ 1A-50 892
s timmungs verfahre η gezeigt werden, wie dem Baumwollperlgranulom— test und dem Adjuvansarthritistest. Die analgetische Wirksamkeit wurde bei Standardtestverfahren beobachtet, wie dem Phenylchinoa-Krümmutigs-(wri.thing)Test (Maus) und dem Randall-S.elitto-Test (Ratte).
literaturstellen fur den Rattenfuß-Ödemtest sind:
1. Adamkiewicz et al, Canad, J. Biochem. Physio. 33: 332, 1955;
2. Selye, Brit. Med. J. 2: 1129, 1949 und
3. Winter, Proc. Exper. Biol. Med. 111: 544, 1962.
Die Verbindungen werden vorzugsweise oral. al3 entzündungshemmende Mittel verabreicht, aber andere Verabreichungsformen kommen ebenfalls in Betracht, z. B. durch die Haut bzw. Schleimhaut (z. B. dermal, rektal u.a.) sowie parenteral, ζ. Β. durch subkutane intramuskuläre, intraaifcLkuläre, intravenöse Injektion usw. Eine Verabreichung über das Auge ist ebenfalls möglich. Die Dosen liegen üblicherweise im Bereich von ungefähr 1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetieres, obwohl orale. Dosen üblicherweise nicht über 100 mg/kg liegen.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer entzündungshemmenden Wirkung sind 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2·- thenoyl)phenol, 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'-thienyl)phenol, 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(3'-thenoyl)phenol und 2,6-Bia(tert,-butyl)-4-(5l-chlor-2'-thenoyl)phenol. Bevorzugte Verbindungen aufgrund ihrer dermalen Wirksamkeit sind 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2f-thenoyl) phenol und 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5l-chlor-2l-thenoyl)phenol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen L eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, können leicht hergestellt werden durch Umsetzung von 2,6-Bis(tert.-butyl)benzocbinon mit einem Grignard Reagens, das aus einem entsprechenden halogenierten Ihiophen erhalten worden ist. Halogenierte Thiophene sind bekannt, ebenso wie Verfahren zu ihrer Herstellung, Zu den bekann-
nalοgenierten
tea InTophenen gehören 2-Jodthiophen, 2-Bromthiopben, 2-Chlorthiophen, 2-Bromthiophen und ähnliche.
809848/0798 "4"
-4-- 1A-50 892
Grignard-Reaktionen zwischen dem Grignard-Reagens aus balogeniertem Thiophen. und 2,6-Bis(tert.-butyl)benzocbinon ergeben die gegebenenfalls substituierten Zwischenprodukte 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxy-4-(thienyl)-2,5-cyclohexadien-1—one der Formel
-R Ii
in der R die oben angegebene Bedeutung hat (d. h. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist). Diese Verbindungen) sind ebenfalls neu und fallen unter die Erfindung. Sie werden (mit Hilfe von Wasserstoffgas und einem Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Jodwasserstoff) zur erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I reduziert. Als Alternative zu der Anwendung eines Grignard-Reagenses üer obigen Reaktion können auch bekannte Reaktionsäquivalente, wie Lithiumverbindungen, angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen L eine Carbonylgruppe ist, können leicht nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung von 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxybenBoylchlorid mit gegebenenfalls substituierten Thiophenen in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren ist geeignet zur Synthese von Verbindungen, bei denen L eine Carbonylgruppe in 2-Stellung an dem Thiophenring ist und R sich in .3- oder 5-Stellung befindet. Friedel-Crafts Katalysatoren, die hierfür geeignet sind, sind unter anderem Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid u.a. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man das Benzoylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichloräthan, Dichlormethan
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-1T- 1A-50 892
u.a., gegebenenfalls unter einer Schutzatmosphäre aus einem inerten Gas, wie Stickstoff, löst, den Friedel-Crafts Katalysator bei Raumtemperatur zugibt und dann die Thiophenkomponente zutropft und die Reaktion vollständig ablaufen läßt (wie man an der Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung sieht). Ein Erhitzen oder Erwärmen kann manchmal günstig sein, um die Reaktion zu beschleunigen.
Wahlweise kann 2,6-Bis(tert«-butyl)phenol in der Friedel-Crafts Reaktion mit einem entsprechenden Thiophencarbonylchlorid umgesetzt werden. Das Verfahren ist im wesentlichen- wie oben angegeben, wobei Standard Friedel-Crafts Verfahren angewandt werden· Ein schwächerer Katalysator, wie Titantetrachlorid ist bevorzugt, wenn die Reaktionsgeschwindigkeit mit Aluminiumchlorid zu schnell wird. Eine andere Alternative ist die direkte Einführung von ein oder zwei tert.-Butylgruppen an den 4'-Thienylphenylphenol· oder 4'-Thenoylphenolkern durch Friedel-Crafts Reaktion.
Mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 26,9 g (0,10 Mol) 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoylchlorid in 300 ml Schwefelkohlenstoff wurden 13,5 g Aluminiumchlorid gegeben. Nach 15 min langem Rühren und leichtem Erwärmen wurden 17 g (0,104 Mol) 2-Bromthiopben zugegeben. Das Reaktionsgemisch änderte seine Farbe nach und nach von grün nach rotbraun. Es wurde dann in 10 %-ige Salz säure gegossen und mit Dicblormethan extrahiert. Die Auszüge wurden getrocknet, das lösungsmittel abgedampft, wobei man ein Öl erhielt, das leicht kristallisierte. Beim Umkristallisieren aus Hexan unter Behandlung mit Aktivkohle erhielt man 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5fbrom-2«-thenoyl)phenol, Fp. 126-127 ,50C. Analyse: ' #C ' JÖI
berechnet für C19H25BrO2S: 57,7 J 5,9
gefunden : 57,6; 5,9
809848/079« " 6 "
- &-- 1A-50 892
Unter Anwendung im wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel T und Verwendung entsprechender Thiophenausgangssubstanzen erhielt man die folgenden Verbindungen:
Beispiel Verbindung 3?p PG
2 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-methyl-
2'-thenoyl)phenol 126-127,5
3 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5f-chlor-
2'-thenoyl)phenol 114,5-115,5
4 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2«-thenoyl}-
phenol 129-130,5
5 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5t-fluor-2f-thenoyl)phenol —
6 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(3I-methyl-
2'-thenoyl)phenol 105,5-107,5
7 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(31-brom-2«-thenoyl)phenol 116-118
Beispiel 8
Ein Grignard-Reagens aus 0,0181 Mol 2-Bromthiophen wurde hergestellt durch Umsetzung mit 0,45 g Magnesium in Diäthyläther. Dieses Reagens wurde zu einer lösung von 4,0 g (0,018 Mol) 2,6-Bis-(tert.-butyl)benzochinon in 75 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 5 h auf dieser Temperatur gehalten. Das erhaltene Produkt war 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxy-4-(2'-thienyl)-2,5-cyclohexadien-i-on. Es wurde in der nächsten Stufe in dem erhaltenen Gemisch eingesetzt. Zu diesem Gemisch wurde vorsichtig ein leichter Überschuß an
809848/07«! " 7 "
- ir- 1A-50 892
M)
litbiumaluminiumhydrid gegeben. Nach ungefähr 16 h langem
Rühren bei Raumtemperatur wurde vorsichtig Wasser zugegeben und anschließend 10 $-ige Salzsäure. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Auszüge getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Petroläther extrahiert und die Auszüge ungefähr 16 h auf -200C gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und dann bei 80 bis 82°C/0,1 mm Hg sublimiert. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhielt man 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(2'· thionyl)phenol, Pp. 93-940C.
Analyse: $c %K
berechnet für C18H24OS: 74,9; 8,4
gefunden : 75,2; 8,6
Beispiel 9
Nach dem Verfahren des Beispiels 8 wurde das Grignard-Reagens aus 4-Brom-2-fluorthiophen umgesetzt mit 2,6-Bis(tert.-butyl)-benzochinon unter Bildung von 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5f-fluor-3 f-thienyl)phenol.
Beispiel 10
Thiophen-3-oarbonsäure wurde durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt, Thiophen-3-carbonylchlorid wurde durch Destillation bei 80 bis 85°C/0,25 mm Hg isoliert.
Eine lösung von 14,66 g (0,10 Mol) Thiophen-3-carbonylchlorid in 100 mg Dichloräthan wurde zu 20,87 g (0,1 Mol) Titantetrachlorid gegeben. Zu dieser Lösung wurden 0,10 Mol 2,6-Bis(tert.-butyl)phenol in einer möglichst geringen Menge Dichloräthan gegeben. Das Gemisch wurde ungefähr 16 h gerührt, dann in 500 ml 10 ?6-ige Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man ein Öl erhielt, das mit Hexan vermischt und gekühlt wurde. Das Produkt wurde abgetrennt und aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(3'-thenoyl)phenol, Fp, 101-1020C, anschließend 127-2180C bei einer Änderung der Kristallstruktur.
809848/0798
- S*- 3ί H 2821391
M 7 ,7 1A-50 892
7 ,8
Analyse: η ς· 7? 1 ·
24 2 * * '
- berechnet für C1QH 72,0;
gefunden:
Beispiel 11
Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wurde S carbonylchlorid umgesetzt mit 2,6-Bis(tert.-butyl)-phenol unter Bildung von 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5!- ohlor^'-thenoyl)-phenol.
Beispiel 12
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 10 wurde 5-]?luorthiophen-3-carbonylchlorid umgesetzt mit 2,6-Bis(tert.-butyl)-phenol unter Bildung von 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5'-fluor-3lthenoyl)phenol.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 0,2 Mol 3,5-Bis(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoylchlorid in Dichloräthan wurden 42 g (0,20 Mol) 2-Jodthiophen gegeben.
Diese Lösung wurde zu 37,9 g (0,20 Mol) Titantetrachlorid in 200 ml Dichloräthan bei ungefähr 50C innerhalb von ungefähr 30 min zugetropft. Die Lösung konnte sich auf 200C erwärmen und wurde 48 h gerührt. Sie wurde dann in 10 $-ige Salzsäure gegossen und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt wurde erneut extrahiert und mit einem heißen Hexan/Toluol-G-emisch (90 : 10) gewaschen. Der blaßgelbe !Feststoff wurde erneut aus Methanol umkristallisiert« Man erhielt 2,6-Bis(tert.-butyl)-4-(5f-jod-2»-thenoyl)phenol, Fp. 145,5-1470C
Analyse: #C %E
berechnet für C19H23JO2S: 51,8; 5,3
— y —
U-50 892
Beispiel 14
Zu einer lösung von 5,8 g (0,02 Mol) Titantetrachlorid in 50 ml Dichloräthan wurde unter Stickstoff eine Lösung von 3,21 g (0,02 Mol) 4~lfethyltliiophen-2-carbonylchlorid in Dichloräthan zugegeben. Die Lösung wurde dann im Eisbad gekühlt und 4,12 g (0,02 Mol) 3,5-Di(tert.-butyl)phenol in Dichloräthan innerhalb von 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde ungefähr 20 h gerührt, dann durch Silikagel filtriert und mit einem Gemisch aus Hexan und Chloroform (20 : 80) eluiert. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhielt man einen weißen Feststoff 2,6-Bi3(tert.-butyl)-4-(4'-methyl-2fthenoyl)phenol, Pp. 111,5-1130G.
Analyse: %G %E
berechnet für C20H26O2S: 72,7; 7,9
gefunden: 73,3; 7,9
809848/0798

Claims (5)

  1. Patentansp r ü ehe
    3,5-Bis(tertt-butyl)-4-hydroxyphenyl~ und 3,5-Bistert,-butyl)-4-nydroxybenzoy!-substituierte Thiophene der lOrmel
    (CH3) 3c
    Ό'
    in der I eine Garbonylgruppe oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und B. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist.
  2. 2.
    Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn
    zeichnet
    daß R ein Wasserstoffatom ist#
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 eine Oarbonylgruppe ist.
  4. 4. Arzneimittel, dadurch -gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls im Gemisch mit üblichen Trägern und/oder Zusätzen enthalten.
    809848/0798
    - 2 - 11-50 892
  5. 5. Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen
    nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
    in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist.
    809848/0798
DE19782821391 1977-05-16 1978-05-16 3,5-bis(tert.-butyl)-4-hydroxyphenyl- und 3,5-bis-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzoyl- substituierte thiophene Granted DE2821391A1 (de)

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