DE2733683A1 - Thiophen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Thiophen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2733683A1
DE2733683A1 DE19772733683 DE2733683A DE2733683A1 DE 2733683 A1 DE2733683 A1 DE 2733683A1 DE 19772733683 DE19772733683 DE 19772733683 DE 2733683 A DE2733683 A DE 2733683A DE 2733683 A1 DE2733683 A1 DE 2733683A1
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Description

Brentford, Middlesex, Großbritannien
Thiophen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
beanspruchte
Priorität: 30. Juli 1976 - Großbritannien - Nr. 3I852/76
Die Erfindung betrifft Thiophen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate,
Saure entzündungsverhütende Mittel, wie "Suprofen", können Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt haben. Darüber hinaus ist die Herstellung derartiger Verbindungen infolge zahlreicher Stufen ziemlich langwierig. "Suprofen" hat die nachstehende Formel
CHCO2H
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und ist in der Zeitschrift "Arzneimlttelforschung" 25 (H), 1975, und in der GB-PS 1 446 239 beschrieben.
Es ist nun eine Gruppe von nicht-sauren entzündungsverhütenden Mitteln gefunden worden, die eine geringere Neigung.zur Verursachung von Nebenwirkungen, wie gastrointestinale Reizungen, zeigen und die mittels wesentlich kürzerer Synthesestufen hergestellt werden können.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (I)
(D
in der
A die Äthylen-, Propylen-, Äthenylen- oder Propenylengruppe ist und
B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, die mit einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen verestert sein kann.
Geeignete Kohlenwasserstoffreste derartiger Carbonsäuren sind Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkylreste oder dergleichen, die durch Carboxyl-, Carboxamid-, Hydroxy-, Aminogruppen oder durch Alkoxy-, Acyloxy-, Acylamino-, Alkylamlno- oder Dialkylaminoreste oder durch in Salzform vorliegende Aminogruppen oder dergleichen substituiert sein können. Zweckmäßigerweise weist ein derartiger Kohlenwasserstoffrest bis zu 8 Kohlenstoffatome
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Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste dieser Carbonsäuren sind die Phenylgruppe, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylgruppen substituiert sein können, wobei auch die bevorzugten Kohlenwasserstoffreste durch Hydroxy-, Acetoxy-, Methoxy-, Acetamido-, Carboxy-, Aminogruppen, in Salzform vorliegende Aminogruppen, Alkylaminoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Dialkylaminoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Besonders geeignete Kohlenwasserstoffreste der Carbonsäuren sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl- und die n-Propylgruppe, und des weiteren die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, 2-Acetoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl- oder die 3,4,5-Trimethoxy-phenylgruppe.
Zweckmäßigerweise ist der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe, weichletztere mit einer Carbonsäure verestert sein kann, die im Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Am zweckmäßigsten ist der Phenylrest der Thiophen-Derivate in der 1- und der 4-Stellung disubstituiert, da sich derartige Verbindungen in besonders einfacher Weise herstellen lassen, wie dies nachstehend beschrieben wird.
Somit sind besonders geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel (i) solche der nachstehenden allgemeinen Formeln (II) und (III)
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in denen die Reste A und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Günstige Ergebnisse werden mit Thiophen-Derivaten der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) erhalten, bei denen der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe ist und bei denen der Rest A die Propylengruppe bedeutet.
Demzufolge sind die weiteren erfindungsgemäßen Thiophen-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formeln (IV) und (V) besonders geeignet:
O-»■
CHCH3 - CH2 - B - CH3 (IV)
CHCH, - CH0 - B - CH, (V)
in denen der Rest B die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
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Bei den Thiophen-Derivaten der allgemeinen Formeln (IV) und (V) ist der Rest B besonders zweckmäßig die Hydroxymethylengruppe, besonders vorteilhaft die Carbonylgruppe.
Diese erfindungsgemäßen vorgenannten Verbindungen besitzen ein chlrales Zentrum und können deshalb in Form der R- oder S-Isomeren oder deren Gemischen, wie der R,S-Form, vorliegen.
Diejenigen Thiophen-Derivate, bei denen der Rest A die Propylengruppe ist, besitzen in besonders zweckmäßiger Weise die S- oder die R,S-Konformation beim chiralen Zentrum, da die S-Verbindungen stärker wirkende entzündungsverhindernde Mittel als die entsprechenden R-Verbindungen sind.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden deshalb Arzneipräparate, die Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Trägermaterialien, Verdünnungsmittel, Exzipientien und/oder weitere Wirkstoffe enthalten.
üblicherweise sind die Arzneipräparate vorliegender Erfindung für eine orale Verabreichung geeignet.
Die Arzneipräparate können in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Sachets eines rekonstituierbaren Pulvers oder dergleichen, vorliegen. Am zweckmäßigsten liegen die Arzneipräparate in Form von Einzeldosen mit einem Gehalt von 20 bis 600 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, beispielsweise 50 bis 400 mg, vor. Derartige Arzneipräparate können einmal
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oder mehrmals täglich verabreicht werden, so daß die Tagesgesamtdosis bei einem 70 kg schweren Erwachsenen in der Größenordnung von 40 bis 1200 mg, beispielsweise 100 bis 600 mg, liegt.
Die Arzneipräparate können in üblicher Weise durch Vermischen, Abfüllen, Tablettieren und dergleichen hergestellt werden,und sie können übliche Exzipientien, wie Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Füllstoffe, Färb- und Geschmacksstoffe und dergleichen, enthalten. Die Arzneipräparate können in an sich bekannter Weise formuliert werden, wie dies für bekannte entzündungsverhütende Mittel, wie Indomethacin, Naproxen, Ketoprofen, Phenylbutazon oder dergleichen, beschrieben worden ist.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung der Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
in der B die für den Rest B bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Hydroxymethylengruppe hat, mit einem acylierenden Derivat einer Thienyl-
carbonsäure acyliert und danach gegebenenfalls die Carboxylgruppe der Seitenkette einer Verbii Carbonylgruppe ist, reduziert oder
gruppe der Seitenkette einer Verbindung, in der B die
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(b) Thiophen mit einem acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (VII)
HO2C
- B1 - CH3
in der B die bei der allgemeinen Formel (VI) angegebenen Bedeutungen besitzt, acyliert und danach gegebenenfalls die Carboxylgruppe der Seitenkette einer Verbindung, in der B die Carbonylgruppe ist, reduziert und danach gegebenenfalls die erhaltene Hydroxylgruppe mit einem acylierenden Derivat einer niederen Alkylcarbonsäure acyliert.
üblicherweise findet die aromatische Acylierung unter üblichen Bedingungen nach Friedel-Crafts statt, beispielsweise unter Verwendung eines Säurechlorids in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid oder Antimonchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff oder Methylenchlorid.
Am zweckmäßigsten wird eine derartige Umsetzung bei einer Verbindung der allgemeinen Formeln (VI) oder (VII) angewendet, bei denen der Rest B die Carbonylgruppe ist.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der Rest B die Hydroxymethylengruppe ist, können durch Reduzieren der entsprechenden Verbindung, in der der Rest B die Carbonylgruppe ist, unter Verwendung von Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, oder durch Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, mit anschliessender Regenerierung des Diarylketons unter Verwendung von
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Mangandioxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, hergestellt werden.
Das Verfahren (a) wird gewöhnlich zur Herstellung von p-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) angewaidet. Das Verfahren (b) wird gewöhnlich zur Herstellung der 2-Thienyl-Derivate der allgemeinen Formel (I) angewendet. Es wird hervorgehoben, daß diese kurzen Verfahrenswege, die zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führen, sehr zweckmässig sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-/*P - (2* -Thienoyl) -phenylZ-pentan-a-on
Zu einem gerührten Gemisch von 39 g Aluminiumchlorid in 150 ml Schwefelkohlenstoff tropft man bei 00C im Verlauf von 60 Minuten ein Gemisch von 15 g 4-Phenyl-pentan-2-on und 12,8 g Thienyl-2-carbonsäurechlorid. Nach dem Stehenlassen der erhaltenen dunklen Lösung über Nacht bei Raumtemperatur dekantiert man die obere Schicht und gießt die untere, stärker viskose Schicht vorsichtig in etwa 500 ml kaltes Wasser. Das Rohprodukt extrahiert man dreimal mit je 150 ml Chloroform. Die Extrakte werden vereinigt, mit 200 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird bei 0,08 Torr destilliert (Kp. 1900C). Das erhaltene öl kristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther, und man erhält reines 4-/2T' - (2'-Thienoyl)-phenyl/-pentan-2-on vom
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_ ήϊι
Pp. 6θ bis 6l°C. T
Beispiel 2 4-/T' -(2'-Thienoyl)-phenyl7-butan-2-on
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch mit der Maßgabe, daß Benzylaceton anstelle von 4-Phenyl-pentan-2-on verwendet wird. Das anfänglich erzeugte, ziemlich rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Hexan umkristallisiert, und man erhält reines 4-^A"'-(2'-Thienoyl)-phenyl/-butan-2-on vom Fp. 77 bis 780C.
Beispiel 3
4-/ΣΓ- (3' -Thienoyl)-phenyl7-butan-2-on
Zu einem gerührten Gemisch aus 3,0 g 3-Thienoylchlorid und 3,0 g Benzylaceton in 50 ml Methylenchlorid tropft man bei O0C im Verlauf von 30 Minuten 3»3 ml Antimonpentachlorid zu. Dann läßt man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei 00C und schließlich 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft weitere 3,3 ml Antimonpentachlorid hinzu und läßt die bernsteinfarbige Lösung nochmals 60 Minuten bei Raumtemperatur stehen, bevor man sie in etwa 50 bis 60 ml kalte verdünnte Salzsäure gießt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 100 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden nacheinander mit etwa 100 ml verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und etwa 100 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,4 g eines öligen Rohproduktes, das an Siliciumdioxid chromatographiert wird. Als Eluierungsmittel
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verwendet man ein Gemisch aus Äther und Petroläther vom Siedebereich 4o bis 60°C. Man eluiert ein blaßgelbes öl, das sich beim Stehen zu einem blaß-bernsteinfarbig gefärbten Feststoff verfestigt (1,1 g). Dieser Feststoff wird nochmals chromatographiert, und man erhält 400 mg eines farblosen Feststoffes, der aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert wird und analytisch reines 4-/zT'-(3l-Thienoyl)-phenyl/-butan-2-on vom Fp. 63 bis 64°C liefert.
Beispiel4
S-4-Zirt-(2t-Thlenoyl)-phenyl7-pentan-2-on
Zu einem gerührten Gemisch von 24,45 g Aluminiumtrichlorid in 95 ml Schwefelkohlenstoff tropft man bei 0°C im Verlauf von 60 Minuten ein Gemisch von 9*4 g S-4-Phenyl-pentan-2-on und 8,02 g Thienyl-2-carbonsäurechlorid. Nach 24stündigem Rühren der erhaltenen dunklen Lösung bei Raumtemperatur dekantiert man die obere Schicht und gießt die untere viskose Schicht vorsichtig in etwa 300 ml eiskalte verdünnte Salzsäure. Das Rohprodukt wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 120 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand destilliert man bei I76 bis 1780C und 0,08 Torr und erhält 9 E eines dunkel gefärbten Öls, das an Aluminiumoxid unter Verwendung von Hexan mit steigenden Mengen Äther als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 5,9 g analytisch reines S-4-^A"1- (2'-Thienoyl) -phenyl/-pentan-2-on mit einer optischen Drehung /«£7D = -76,53° (in Benzol).
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Die Ausgangsverbindung S-4-Phenyl-pentan-2-on wird aus S-3-Phenyl-buttersäure (/&/n = -60,05° in Benzol, nach der Methode von H. Rupe in "Liebigs Annalen der Chemie" 369 (I90I), 311) über das Säurechlorid nach folgendem Verfahren hergestellt.
100 ml einer 2-m Lösung von Methyllithium in Äther (0,2 Mol) werden bei O0C unter Stickstoff zu 19 g (0,1 Mol) Kupfer(I)-Jodid in 60 ml wasserfreiem Äther getropft. Man rührt die Lösung 10 Minuten bei 00C, kühlt sie auf -650C und gibt langsam S-3-Phenyl-buttersäurechlorid, das aus 4,93 g (0,03 Mol) S-3-Phenyl-buttersäure und 10 ml Oxalylchlorid hergestellt worden ist, in 60 ml wasserfreiem Äther hinzu. Nach I5 Minuten tropft man bei -650C 33 ml Methanol hinzu. Wenn das erhaltene Gemisch eine Temperatur von -300C erreicht hat, gibt man verdünnte Salzsäure hinzu, um die Lösung zu neutralisieren. Dann wird das Gemisch durch Kieselgur filtriert. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht nochmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden dann mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Destillieren erhält man 4,1 g reines S-4-Phenyl-pentan-2-on vom Kp. 110°C/ll Torr. Ä/ß8 = -74*5° (in Benzol).
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Beispiel 5 R-4-Z4"' - (2* -Thienoyl) -phenyl7-pentan-2-on
Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt, jedoch mit der Maßgabe, daß als Ausgangsverbindung R-4-Phenyl-pentan-2-on verwendet wird. Man erhält reines R-4-/?'-(2*-Thienoyl)-phenyl/-
18 S ο pentan-2-on mit einer optischen Drehung ^&7D = +72,08 (in Benzol).
Das als Ausgangsverbindung verwendete R-4-Phenyl-pentan-2-on wird aus R-3-Phenyl-buttersäure {gtf^'^ = 57,12° in Benzol, nach der Methode von A. Weidler und G. Bergson in "Acta.Chem. Scand." JjS (1964), S. 1484) über das Säurechlorid wie folgt hergestellt.
Man tropft ein Gemisch von 1,7 ml Äthanol und 0,3^ ml Tetrachlorkohlenstoff auf 5,33 g wasserfreies Magnesium. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion fügt man vorsichtig 35 ml Äther hinzu. Anschließend gibt man 35,56 g Malonsäure-diäthylester, 35 ml Äther und 17,5 ml Äthanol in einer solchen Geschwindigkeit zu, daß die Lösung am Sieden unter Rückfluß bleibt. Das Sieden setzt man über Nacht fort. Zu der erhaltenen gerührten Lösung tropft man dann R-3-Phenyl-buttersäurechlorid, das aus 28,29 g R-3-Phenyl-buttersäure und Oxalylchlorid hergestellt worden ist, in 100 ml Äther hinzu, wobei die Lösung am Sieden unter Rückfluß gehalten wird und setzt das Sieden anschließend weitere 4 Stunden fort. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure extrahiert man die wäßrige Schicht mit Äther und vereinigt die organischen Schichten, die mit Wasser gewaschen und
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dann eingedampft werden. Anschließend folgt eine 5stündige Behandlung des erhaltenen öligen Rohproduktes mit 45 ml Dimethylsulfoxid und 7 ml Wasser bei l4o°C. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man 24,7 g reines R-4-Phenyl-pentan-2-on vom Kp. 11O0C bei 11 Torr. Ä7p°'° = +73,0° (in Benzol).
Beispiel 6
Zur Herstellung eines Arzneipräparates werden Hartgelatinekapseln mit einem Gemisch gefüllt, das aus 100 mg des Thiophen-Derivates des Beispiels 1 und 5 mg Magnesiumstearat besteht.
Beispiel 7 Pharmakologi e
Das Thiophen-Derivat des Beispiels 1 zeigt bei einer Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht eine gute entzündungshemmende Wirksamkeit beim durch Carrageenin induzierten Ödem-Test. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht verursacht das Thiophen-Derivat des Beispiels 1 keine ernsthafte Reizung bei den Mägen der Testtiere. Wenn das Thiophen-Derivat des Beispiels 1 beim durch Phenylchinon induzierten Schwanzkrümmungstest untersucht wird, zeigt es einen ED,-0-Wert von 4,2 mg/kg Körpergewicht, während die Verbindung "Suprofen" einen ED,-Q-Wert von 0,78 besitzt.
Das Thiophen-Derivat des Beispiels 4 erzeugt eine 47prozentige Hemmung beim Carrageenin-Test bei einer Verabreichung von 125 mg/kg Körpergewicht und eine 52prozentige Hemmung bei einer Verabreichung von 25 mg/kg Körpergewicht. Bei diesem Test ruft
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das Thiophen-Derivat des Beispiels 5 eine }6prozentige Hemmung bei einer Verabreichung von 125 mg/kg Körpergewicht, aber nur eine l4prozentige Hemmnng bei einer Verabreichung von 25 mg/kg Körpergewicht hervor.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    A die Äthylen-, Propylen-, Äthenylen- oder Propenylengruppe ist und
    B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, die mit einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen verestert sein kann.
    2. Thiophen-Derivate nach Anspruch 1, bei denen B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, die mit einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann.
    3· Thiophen-Derivate nach den Ansprüchen 1 oder 2 der allgemeinen Formeln (II) und (III)
    A-B-CH.
    (II)
    A-B- CH.
    9.885/090i
    (in)
    ORIGINAL INSPECTED
    in denen die Reste A und B die bei den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    4. Thiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3» bei denen der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe ist.
    5. Thiophen-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 4, bei denen der Rest A die Propylengruppe ist.
    6. Thiophen-Derivate nach den Ansprüchen 1 oder 2 der allgemeinen Formeln (IV) und (V)
    K^Jp CO (/ \ CHCH3 - CH2 - B - CH3 (IV)
    <-JT\^
    CO (/ ^-CHCH, - CH, - B - CH, (V)
    in denen der Rest B die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzt.
    7. Thiophen-Derivate nach Anspruch 6, bei denen der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe ist.
    8. Thiophen-Derivate nach Anspruch 6, bei denen der Rest B die Carbonylgruppe ist.
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    9· Thiophen-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 8, die ein chirales Zentrum besitzen und in der R-, S- oder in der R, S- Porm vorliegen.
    10. Thiophen-Derivate nach den Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das chirale Kohlenstoffatom in oi-Stellung zum Phenylring in der S- oder in der S,R-Form vorliegt.
    11. 4-/¥'-(2'-Thienoyl)-phenyl7-pentan-2-on.
    12. 4-/¥l-(2l-Thienoyl)-phenyl7-butan-2-on.
    13. 4-/2T'-(3'-Thienoyl)-phenyl7-butan-2-on.
    14. s-4-^P - (21 -Thienoyl) -phenyl7"Pentan-2-on.
    15. R-4-^Γ'- (2f -Thienoyl) -pheny l/-pentan-2-on.
    16. Verfahren zur Herstellung der Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    A - B1 - CH3
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    in der B dem Rest B in Anspruch 1 entspricht, jedoch unter Ausschluß der Hydroxymethylengruppe, mit einem acylierenden Derivat einer Thienylcarbonsäure acyliert und danach gegebenenfalls die Carboxylgruppe der Seiten-
    kette einer Verbindung, in der der Rest B die Carbonylgruppe ist, reduziert oder
    (b) Thiophen mit einem acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (VII)
    "Ό-
    in der B die bei der allgemeinen Formel (VI) angegebenen Bedeutungen besitzt, acyliert und danach gegebenenfalls die Carboxylgruppe der Seitenkette einer Verbindung, bei der der Rest B die Carbonylgruppe ist, reduziert und anschließend gegebenenfalls die erhaltene Hydroxylgruppe mit einem acylierenden Derivat einer niederen Alkylcarbonsäure acyliert.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der der Rest A die Propylengruppe ist.
    18. Verfahren nach den Ansprüchen 16 oder I7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, bei der der Rest B die Carbonylgruppe ist.
    19· Verfahren nach den Ansprüchen 16 bis 18, dadurch gekenn-
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    zeichnet, daß man als acylierendes Derivat der Thienylcarbonsäure Thienoylchlorid in Gegenwart einer Lewis-Säure verwendet
    20. Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, daß man als acylierendes Derivat 2-Thienoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder 3-Thienoylchlorid in Gegenwart von Antimonpentachlorid verwendet.
    21. Arzneipräparate, enthaltend ein Thiophen-Derivat der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis I5 und gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Exzipientien und/oder weitere Wirkstoffe.
    22. Arzneipräparate nach Anspruch 21 in Form von Einzeldosierungen für eine orale Verabreichung mit einem Gehalt von 20 bis 6OO mg eines Thiophen-Derivates der allgemeinen Formel (I).
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DE19772733683 1976-07-30 1977-07-26 Thiophen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate Withdrawn DE2733683A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB31852/76A GB1525434A (en) 1976-07-30 1976-07-30 Anti-inflammatory thiophene derivatives

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Publication Number Publication Date
DE2733683A1 true DE2733683A1 (de) 1978-02-02

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ID=10329363

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DE19772733683 Withdrawn DE2733683A1 (de) 1976-07-30 1977-07-26 Thiophen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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