DE19828114A1 - Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV - Google Patents

Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft, neue, spezifische und effektive Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C, in der A jede Aminosäure, B die chemische Bindung zwischen A und C oder jede Aminosäure vorzugsweise ausgewählt aus Prolin, Hydroxyprolin, Thiazolidincarbonsäure, Dehydroprolin, Pipecolinsäure, Azetidincarbonsäure oder Aziridincarbonsäure, verbunden über Peptidbindungen mit A und C, sein kann, und C instabile Inhibitoren der Serinpeptidase Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) wie z. B. Dipeptidyl Alkylketon-Derivate sein kann. DOLLAR A Derartige Prodrug-Verbindungen von DP IV-Inhibitoren zeichnen sich dadurch aus, daß sie in wässrigen Lösungen, einschließlich biologischer Flüssigkeiten, chemisch stabil sind. Unmittelbar nach chemischer oder enzymatischer Freisetzung der DP IV-aktiven Wirkkomponenten entfalten diese ihre DP IV-inhibotorische Aktivität. Durch die Freisetzung dieser Dipeptidyl-Derivate beginnt deren Zerfall, der ihre Lebensdauer und somit ihre inhibitorische Aktivität begrenzt. DOLLAR A Dieser beschleunigte Zerfall basiert auf der Eigenschaft von Dipeptidyl-Derivaten, vorzugsweise von Aminoacyl-Pyrrolidin-Derivaten, zu zyklisieren. DOLLAR A Solche Prodrug-Verbindungen dienen einem zell-, gewebs- bzw. organspezifischen Transport durch biologische Membranen, einer zeitgerechten und zielgerichteten in vivo Aktivierung mittels der Prodrug chemisch maskierten Inhibitoren der DP IV und einer zeitlich kontrollierten in vivo Deaktivierung der aus der Prodrug-Verbindung ...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, spezifische und effektive Prodrug-Verbindungen instabiler der Serinpeptidase Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV). Es ist bereits bekannt, daß Aminoacyl Thiazolidide, Aminoacyl Pyrrolidide, N-Dipeptidyl, O-Acyl Hydroxylamine und andere Verbindungen als Inhibitoren des Serumenzyms Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) und analoger Enzyme wirken [vgl. DEMUTH, H.-U., J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990); DE- MUTH, H.-U., HEINS, J., in Dipeptidyl Peptidase IV (B. Fleischer, Ed.) R. G. Landes, Bio­ medical Publishers, Georgetown, 1995, 1-37].
Es wurde gefunden, daß mittels stabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV die T-Zell­ vermittelte Immunantwort z. B. bei Transplantationen beeinflußt werden [vergl. KOROM, S., DEMEESTER, I., STADLBAUER, T. H. W., CHANDRAKER, A., SCHAUB, M., SAYEGH, M. H., BELYAEV, A., HAEMERS, A., SCHARPE, S., KUPIEC-WEGLINSKI, J. W., Inhibi­ tion of CD26/dipeptidyl peptidase IV activity in vivo prolongs cardiac allograft survival in rat recipients. Transplantation 63, 1495 (1997)], rheumathische Arthritis [vergl. TANAKA, S., MURAKAMI, T., HORIKAWA, H., SUGIURA, M., KAWASHIMA, K., SUGITA,T., Suppression of arthritis by theinhibitors of dipeptidyl peptidase IV. Int. J. Immunopharmacol. 19, 15 (1997)] unterdrückt werden kann.
Es wurde gefunden, daß durch Verabreichung von Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität im Blut eines Säugers, durch deren damit verbundene, temporäre Aktivitätsreduktion, in kausaler Folge die endogenen (oder zusätzlich exogen ver­ abreichten) insulinotropen Peptide Gastric Inhibitory Polypeptide 1-42 (GIP1-42) und Gluca­ gon-Like Peptide Amide-1 7-36 (GLP-17-36) (o. a. GLP-17-37 oder deren Analoga) durch DP IV- und DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut werden und damit die Konzentrations­ abnahme dieser Peptidhormone bzw. ihrer Analoga verringert bzw. verzögert werden (vgl. Die durch die Wirkung von DP IV-Effektoren erzielten, erhöhten Stabilität der (endogen vor­ handenen oder exogen zugeführten) Incretine oder ihrer Analoga, die damit vermehrt für die insulinotrope Stimulierung der Incretin-Rezeptoren der Langerhansschen Zellen im Pankreas zur Verfügung stehen, verändert sich u. a. die Wirksamkeit von körpereigenem Insulin, was eine Stimulierung des Kohlehydratstoffwechsels des behandelten Organismus nach sich zieht. Als Resultat sinkt der Blutzuckerspiegel unter die für Hyperglykämie charakteristische Glu­ kosekonzentration im Serum des behandelten Organismus. Dadurch können mittels DP IV-Inhi­ bitoren Stoffwechselanomalien wie Übergewicht, Glukosurie, Hyperlipidämie sowie mögliche schwere metabolische Azidosen, Diabetes mellitus, die eine Folge längerer, erhöhter Glukosekonzentrationen im Blut sind, verhindert bzw. gemildert werden [vgl. DE 196 16 486].
Mit Hilfe von DP IV-Inhibitoren kann auch das Eindringen von HIV in CD 26 (DP IV) posi­ tive Zellen experimentell verhindert werden [vergl. WAKSELMAN, M., NGUYEN, C., MA­ ZALEYRAT, J.-P., CALLEBAUT, C., KRUST, B., HOVANESSIAN, A. G., Inhibition of HIV-I infection f CD 26+ but not CD 26- cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP IV activity of CD 26. Abstract P 44 of the 24th European Peptide Symposium 1996].
Weiterhin wurde gefunden, daß DP IV neuroaktive Peptide wie Neuropeptid Y und CLIP in ihrer Aktivität modulieren kann [vergl MENTLEIN, R., DAHMS, P., GRANDT, D., KRU­ GER, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV. Regul. Pept. 49, 133 (1993); WETZEL, W., WAGNER, T., VOGEL, D., DEMUTH, H.-U., BALSCHUN, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes. Neuropeptides, 31, 41 (1997)].
Diese vielseitigen Wirkungen von DP IV-Inhibitoren implizieren, daß sich deren Wirkungen bei Anwendungen in einem bestimmten pathophysiologischen Zustand eines Gewebes auf andere, normale physiologische Zustände z. B. in anderen Organen auswirken können. Diese Auswirkungen können positive als auch negative Folgen für den Zielorganismus haben.
Um zwischen Wirkungen von DP IV-Inhibitoren in verschiedenen physiologischen Regelkrei­ sen zu differenzieren, ist es demzufolge von besonderem Interesse, einerseits eine hohe Bio­ verfügbarkeit von DP IV-Inhibitoren im gewünschten Zielgewebe oder Zielorgan zu errei­ chen, andererseits aber eine erwünschte Wirkungsdauer dieser DP IV-Inhibitoren nicht zu überschreiten.
Beispielsweise reicht für die Verstärkung des Incretin-Effektes bei Diabetes mellitus eine Wirkungsdauer der Inhibitoren von wenigen Minuten [PEDERSON, R. A., WHITE, H. A., SCHLENZIG, D., PAULY, R. P., MCINTOSH, C. H. S., DEMUTH, H.-U., Improved glucose tolerance in zucker fatty rats treated by oral administration of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor isoleucyl thiazolidide. Diabetes 47, 1253-1258 (1998)], während z. B. die Suppres­ sion der DP IV-vermittelten Immunantwort bei Transplantationen eine langfristige Wirkung der Inhibitoren erfordert [DEMEESTER, I., BELYAEV, A., LAMBEIR, A. M., DEMEYER, G. R. Y., VANOSSELAER, N., HAEMERS, A., SCHARPE, S., In vivo inhibition of dipepti­ dyl peptidase IV activity by Pro-Pro-diphenyl-phosphonate (Prodipine) Biochem. Pharmacol. 54, 173-179 (1997)].
Um mittels DP IV-Inhibitoren in solche physiologischen Regelkreise einzugreifen, die nur eine kurzzeitige Beeinflussung des Zielenzymes DP IV erfordern, sind Inhibitoren wün­ schenswert, die nach definierbaren Halbwertszeiten in inhibitorisch inaktive chemische Ver­ bindungen übergehen. Darüber hinaus sollte dieser Zerfallsprozess erst dann einsetzen, wenn die Verbindung das gewünschte Zielkompartiment, beispielsweise den Blutkreislauf erreicht und die gewünschte Wirkung entfaltet.
Eine derart manipulierbare Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Enzyminhibitoren wird üblicherweise durch die chemische Maskierung von Enzyminhibitoren durch sogenannte Prodrugs erreicht [vergl. BUNDGAARD, H. Design of Prodrugs. Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985]. Mit Hilfe des Prodrug-Konzeptes lassen sich pharmakokinetische, phar­ makodynamische, toxikologische und Stabilitätseigenschaften von Enzyminhibitoren beein­ flussen [GANGWAR, S., PAULETTI, G. M., WANG, B., SIAHAAN, T. J., STELLA, V. J., BORCHARDT, R. T., Prodrug strategies to enhance the intestinal absorption of peptides. Drug Discovery Today 2, 148 (1998)]. Die Freisetzung von biologisch aktiven Wirkstoffen (u. a. Pharmaka, Peptidhormonen oder auch Enzyminhibitoren) erfolgt dabei sowohl durch chemi­ sche oder enzymatische Mechanismen. Beispielsweise dienen Esterasen, Proteasen und Pepti­ dasen zur Wirkstoff-Freisetzung aus Prodrugs [vergl. WO 97/45117, US 5 433 955, US 5 614 379, US 5 624 894].
Es ist bekannt, daß N-terminal ungeschützte, C-terminal aktivierte Dipeptidderivate zu intra­ molekularen Reaktionen neigen (GAUTSCHI, M., SCHMID, J. P., PEPPARD, T. L., RYAN, T. P., TUORTO, R. M., YANG, X. G., Chemical characterization of diketopiperazines in beer. J. Agr. Food. Chem. 45, 3183-3189 (1997)].
Beispielsweise zyklisiert das DP IV-Substrat Histidyl-Prolyl-Amid in Serum mit Halbwerts­ zeiten von weniger als 10 Minuten zu His-Pro-Diketopiperazin [BAUER, K., KLEINKAUF, H., Catabolism of thyroliberin by rat adenohypophyseal tissue extract. Eur. J. Biochem. 106, 107-117 (1980)], was damit seine Eigenschaften als Substrat der DP IV verliert. Diese Re­ aktion erfolgt spontan und ist für insbesondere an C-terminaler Position des Peptides Prolin­ haltiger Peptide charakteristisch. Diese spontane intramolekulare Reaktion ist auf den nukleo­ philen Angriff des N-terminalen Aminostickstoffs auf die C-terminale Carbonylfunktion des Dipeptid-Derivates zurückzuführen und wird durch die insbesondere in Prolin-haltigen Pepti­ den erleichterte cis-trans Isomerisierung um die Aminosäure-Imidbindung erleichtert (REI­ MER, U., EL MOKDAD, N., SCHUTKOWSKI, M., FISCHER, G., Intramolecular assistance of cis/trans isomerization of the histidine-proline moiety. Biochemistry 36, 13802-13808 (1997)]. Aufgrund dieser intramolekularen Zyklisierungsreaktion sind C-terminal carbonyl­ aktive Dipeptid-Derivate, wie Dipeptidylchlormethylketone, Dipeptidylboronsäuren und Di­ peptidyl cyanide als instabile, kurzlebige Inhibitoren der DP IV bekannt DEMUTH, H.-U., HEINS, J., in Dipeptidyl Peptidase IV (B. Fleischer, Ed.) R. G. Landes, Biomedical Publi­ shers, Georgetown, 1995, 1-37; PARGELLIS, C. A., CAMPBELL, S. J., PAV, S., GRAHAM E. T., PITNER, T. P., Inhibition of dipeptidyl peptidase IV (CD 26) by peptide boronic acid dipeptides. J Enzyme Inhib. 11, 151-169 (1997)]. Diese Eigenschaften von insbesondere C-terminal Prolin-haltigen, carbonylaktiven Dipeptid-Derivaten kann man erfindungsgemäß zum Design von derartigen Prodrugverbindungen von DP IV-Inhibitoren nützen, um nach Freisetzung des inhibitorisch aktiven DP IV-Inhibitors dessen nunmehr erwünschte Deaktivie­ rung durch intramolekulare Zyklisierung einzuleiten.
Aufgrund der retardierten Freisetzung des instabilen DP IV-Inhibitors aus der Prodrugfrom wird neben der gewünschten effektiven Inhibierung des Zielenzyms überraschenderweise eine verlängerte Wirksamkeit bei deutlich verminderter Konzentration der Prodrug gegenüber den instabilen DP IV-Inhibitoren beobachtet.
Ausführungsbeispiele 1. Synthese von instabilen DP IV-Inhibitoren C und erfindungsgemäßer Prodrugs in­ stabiler DP IV-Inhibitoren (A-B-C)
Die Herstellung von instabilen DP IV-Inhibitoren C (entsprechend der allgemeinen Formel A-B-C) wird durch die Beispiele 1.1 und 1.2 belegt. Die Synthese einer erfindungsgemäßen Prodrug instabiler DP IV-Inhibitoren durch das Beispiel 1.3. Die Ausgangsverbindungen, die jeweils korrespondiereden Peptidylchlormethylketone, wurden nach bekannten Verfahren (WEINSTEIN, B., Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins, Marcel Dekker, New York, Basel, 1977) hergestellt. Die beispielhaft dargestellten Pyridini­ ummethylketone unter 1.1 und 1.2 sind als N-terminal geschützte Dipeptidderivate außeror­ dentlich stabil und vollständig charakterisierbar. Die N-terminal deblockierten Dipeptidderi­ vate beginnen bei normaler Luftfeuchte den intramolekularen Zersetzungsprozeß unmittelbar nach Deblockierung, so daß keine Schmelzpunkte bestimmbar sind. Die Charakterisierung der Produkte erfolgt mittels HPLC und Massenspektrometrie.
1.1. Synthese von H-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻ a) Z-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: 10 mmol Z-Val-Pro-Chlormethylketon werden in Pyridin gelöst und bei 25°C 5 Tage gerührt. Das überschüssige Pyridin wird bei 2 mbar Vakuum abdestilliert. Das Z-Val-Pro-Pyri­ diniummethylketon wird noch einer HPLC-Reinigung un­ terzogen. Die Verbindung ist ein Öl.
Summenformel: C24H30N3O4Cl.
Molmasse: 459.97 Da.
Ausbeute: 45.8% d. Th.
HPLC: Retentionszeit: 2.3 min, LiChrosper 100 RP-18 (125-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
Retentionszeit: 19.3 min, Nucleosil 7 C8, λ = 220 nm, Flußrate 8 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
1H-NMR (DMSO-d6) δH: 0.8-1.0 (6H, m, H12 u. H13), 1.8-2.1 (3H, m, H11 u. H16), 2.2-2.4 (2H, m, H17), 3.4-3.7 (2H, m, H15), 3.7-4.1 (2H, m, H20 u. H21), 4.3-4.5 (1H, dd, 5 Hz, 8 Hz, H9), 4.8-5.1 (2H, m, H7), 5.8-6.2 (3H, m, H14, H19), 7.2-7.5 (5H, m, H2-H6,), 8.2-8.3 (2H, m, H22 u. H23), 8.6-8.7 (1H, m, H24), 8.8-9.0 (1H, d, 6 Hz, NH).
13C-NMR (DMSO-d6) δC: 136.8 (C1), 127.9 (C2, C3), 127.8 (C4, C5), 128.4 (C6), 66.7 (C7), 156.3 (C8), 57.9 (C9), 170.8 (C10), 29.7 (C11), 18.5 (C12, C13), 63.7 (C14), 47.2 (C15), 25.1 (C16), 27.9 (C17), 200.3 (C18), 71.1 (C19), 146.1 (C20, C21), 128.3 (C22, C23), 146.4 (C24).
MALDI-TOF-MS m/z: 424.6 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
b) H-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: Die Z-Schutzgruppe wird von Z-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H4)/Cl⁻ mittels HBr/Eisessig in 5minütiger Reaktionszeit abgespalten. 1.0 mmol Z-geschütztes Peptid versetzt man mit 2 ml HBr/Eisessig (33%ig) und läßt es bei 23°C ca. 10 min rühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das Peptid wird als Hydrobromid mittels Diethylether aus Methanol gefällt, abge­ saugt und im Vakuum getrocknet.
Summenformel: C16H24N3O2Cl.
Molmasse: 325.84 Da.
Ausbeute: 97.7% d. Th.
HPLC: Retentionszeit: 7.4 min, LiChrosper 100 RP-18 (125-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
MALDI-TOF-MS m/z: 291.2 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
1.2. Synthese von H-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻ a) Z-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: 10 mmol Z-Phe-Pro-Chlormethylketon werden mit 2 ml Pyridin versetzt. Es wird 4 Tage bei 23°C gerührt. Das überschüssige Pyridin wird bei 2 mbar Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird über 60 g Kieselgel gereinigt. Im Eluat Chloro­ form/Methanol wird anfangs (9 : 1 Vol.-Teile) das Produkt und mit zunehmender Polarität des Eluenten das Chlormethylketon aufgefangen. Z-Phe-Pro-Pyridiniummethylketon wird abschlie­ ßend einer HPLC-Reinigung unterzogen.
Summenformel: C28H30N3O4Cl.
Molmasse: 508.01 Da
Ausbeute: 69.6% d. Th.
HPLC: Retentionszeit: 17 min, LiChrosorb RP 8 (Hibar), λ = 220 nm, Flußrate 8.0 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
Retentionszeit: 3.4 min, LiChrosper RP-8 (125-4), λ=220 nm, Flußrate 1.5 ml/min, Gradient 30-80% Acetonitril in H2O (0.1% TFA) in 25 min.
Retentionszeit: 10.2 min, Nucleosil 7 C8, λ = 220 nm, Flußrate 8 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
1H-NMR (DMSO-d6) δH: 1.7-2.1 (4H, m, H20, H21), 2.7-3.0 (2H, m, H11), 3.4-3.9 (2H, m, H19), 4.4-4.6 (1H, m, H9), 4.6-4.8 (2H, m, H24, H25), 5.0-5.1 (2H, dd, H7), 5.7-5.8 (1H, d, H18), 5.9-6.1 (2H, dd, H23), 7.2-7.4 (10H, m, H2-H6, H13-H17), 8.6-8.8 (1H, dd, H28), 8.2-8.3 (2H, d, H26 u. H27), 8.8-8.9 (1H, d, NH).
13C-NMR (DMSO-d6) δC: 136.8 (C1), 127.9 (C2, C3), 127.6 (C4, C5), 128.4 (C6), 65.5 (C7), 156.3 (C8), 54.1 (C9), 170.9 (C10), 36.4 (C11), 137.6 (C12), 126.6 (C13, C14), 128.4 (C15, C16), 129.3 (C17), 63.1 (C18), 46.9 (C19), 25.1 (C20), 27.6 (C21), 200.7 (C22), 66.3 (C23), 146.2 (C24, C25), 128.2 (C26, C27), 146.4 (C28).
MALDI-TOF-MS m/z: 472.8 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
b) H-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: Die Z-Schutzgruppe wird von Z-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H4)/Cl⁻ nach in 5minütiger Reaktionszeit abgespalten. 1.0 mmol Z-geschütztes Peptid versetzt man mit 2 ml HBr/Eisessig (33%ig) und läßt es bei 23°C ca. 10 min rühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das Peptid wird als Hydrobromid mit Die­ thylether gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Summenformel: C20H24N3O2Cl.
Molmasse: 373.88 Da.
Ausbeute: 98% d. Th.
HPLC: Retentionszeit: 6.9 min, LiChrosper 100 RP-18 (125-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
MALDI-TOF-MS m/z: 337.2 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
1.3. Synthese von H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻ a) Z-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: 10 mmol Z-Gly-Pro-Val-Pro-Chlormethylketon werden mit 2 ml Pyridin versetzt. Es wird 4 Tage bei 23°C gerührt. Das über­ schüssige Pyridin wird bei 2 mbar Vakuum abdestilliert. Z-Gly-Pro-Val-Pro-pyridiniummethylketon wird einer HPLC-Reinigung unterzogen.
Summenformel: C31H40N5O6Cl.
Molmasse: 614.14 Da.
HPLC: Retentionszeit: 17.4 min, LiChrosorb RP 8 Hibar, λ = 220 nm, Flußrate 8 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
Retentionszeit: 5.4 min, LiChroCART 100 RP-18 (250-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
Retentionszeit: 17.7 min, Nucleosil 100 7 C8, λ = 220 nm, Fluß­ rate 5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
13C-NMR (DMSO-d6) δC: 134.4 (C1), 128.9 (C2, C3), 128.2 (C4, C5), 129.8 (C6), 65.3 (C7), 157.2 (C8), 39.0 (C9), 165.7 (C10), 56.0 (C11), 41.6 (C12), 24.6 (C13), 29.0 (C14), 170.5 (C15), 52.1 (C16), 171.9 (C17), 30.3 (C18, 18.6, 19.3 (C19, C20), 58.9 (C21), 47.2 (C22), 25.0 (C23), 29.4 (C24), 196.5 (C25), 65.8 (C26), 137.9 (C27, C28), 129.1 (C29, C30), 146.5 (C31).
MALDI-TOF-MS m/z: 579.7 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
b) H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: Die Z-Schutzgruppe wird von Z-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H4)/Cl⁻ nach in 5minütiger Reaktionszeit abgespalten. 1.0 mmol Z-geschütztes Peptid versetzt man mit 2 ml HBr/Eisessig (33%ig) und läßt es bei 23°C ca. 10 min rühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das Peptid wird als Hydrobromid mit Die­ thylether gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Summenformel: C23H34N5O4Cl.
Molmasse: 480,0 Da
Ausbeute: 95% d. Th.
MALDI-TOF-MS m/z: 443,9 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
2. Abbau instabiler DP IV-Inhibitoren und ihrer Prodrugform in wässriger Lösung
Zur Analyse der Stabilität der unter 1.1 und 1.2 dargestellten Inhibitoren wurde diese in wäss­ riger Pufferlösung inkubiert und ihre intramolekulare Zykliserungsreaktion mit Hilfe von MALDI-TOF Massenspektrometrie verfolgt (Abb. 2 und 3). Die Produkte dieser Re­ aktion ergeben die jeweiligen Pyrazinderivate (Abb. 1).
Der Abbau von H-Phe-Pro-Pyridinium-Methylketon mit dem Molekulargewicht 337.2 Da vollzieht sich unter Wasserabspaltung zum zyklischen Pyrazinderivat mit dem Molekularge­ wicht 319.2 Da quantitativ innerhalb von 30 Minuten (Abb. 2).
Der Abbau von H-Val-Pro-Pyridinium-Methylketon mit dem Molekulargewicht 291.2 Da vollzieht sich unter Wasserabspaltung zum zyklischen Pyrazinderivat mit dem Molekularge­ wicht 273.2 Da quantitativ innerhalb von 60 Minuten (Abb. 3).
Die während der intramolekularen Reaktion erfolgende Ausbildung des Doppelbindungssy­ stems des Pyrazins ermöglicht die quantitative Analyse des Zyklisierungsvorganges mittels UV-Spektrometrie (Abb. 4). Die daraus ermittelten Geschwindigkeitskonstanten für die intramolekulare Zyklisierung der instabilen DP IV-Inhibitoren in 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 25°C, sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Parameter der Zyklisierung instabiler DP IV-Inhibitoren
Im Gegensatz dazu erwies sich die Prodrug des DP IV-Inhibitors H-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5) H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5) über 24 Stunden unter gleichen Bedingungen völlig stabil.
3. Wechselwirkung instabiler DP IV-Inhibitoren bzw. einer erfindungsgemäßen Prodrugform mit Dipeptidyl Peptidase IV in wässriger Lösung
Inkubiert man das Targetenzym DP IV mit instabilen Inhibitoren in Gegenwart eines Sub­ strates, so ist initial eine Hemmung des Enzyms zu beobachten, die durch die parallel verlau­ fende intramolekulare Zyklisierung des Inhibitors mit fortschreitender Versuchszeit wieder nachläßt, da durch die spontan verlaufende chemische Reaktion, die Konzentration des Inhi­ bitors in der Reaktionslösung abnimmt. Dieser Effekt ist in den Abb. 5 und 6 darge­ stellt. Durch die zeitabhängige Konzentrationsabnahme des Inhibitors nimmt die Geschwin­ digkeit der enzymkatalysierten Hydrolyse des Substrates mit fortschreitender Zeit wie erwar­ tet wieder zu.
Im Gegensatz zu den unmaskierten DP IV-Inhibitoren erweist sich die Prodrug H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5) über 24 Stunden in gepufferter wäßriger Lösung in Abwesenheit eines Enzyms als stabil. Erst durch die Zugabe des Enzyms DP IV (hier exemplarisch auch zur Freisetzung des DP IV-Inhibitors genutzt) wird unter Abspaltung des N-terminalen Dipeptides H-Gly-Pro-OH der aktive DP IV-Inhibitor H-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5) freigesetzt. Im Massen­ spektrum (Abb. 7) sind demzufolge selbst nach 60 Minuten Inkubationszeit noch deut­ lich mehr als 50% der inkubierten Prodrug zu erkennen. Aufgrund dieser retardierten Freiset­ zung wird neben der gewünschten effektiven Inhibierung des Zielenzyms überraschenderweise eine deutlich verlängerte Wirksamkeit bei deutlich verminderter Konzentration der Prodrug gegenüber den instabilen DP IV-Inhibitoren beobachtet (Abb. 8).
Abb. 1: Strukturformel des Produktes der intramolekularen Zyklisierung von H-Phe-Pro-Pyridinium-Methylketon. Die charakteristischen chemischen Verschiebungen (in ppm) ermittelt mittels 13C-NMR- und 1H-NMR sind den entsprechenden Atomen zugeordnet.
Abb. 2: MALDI-TOF-Massenspektren der Zyklisierung von H-Phe-Pro-Pyri­ dinium Methylketon in wässeriger Pufferlösung pH = 7.6, aufge­ nommen in Abhängigkeit von der Inkubationszeit.
Abb. 3: MALDI-TOF-Massenspektren der Zyklisierung von H-Val-Pro-Pyri­ dinium Methylketon in wässeriger Pufferlösung pH = 7.6, aufge­ nommen in Abhängigkeit von der Inkubationszeit.
Abb. 4: UV-Spektren einer wässrigen Lösung von H-Phe-Pro-Pyridi­ nium-Methylketon inkubiert in 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, bei 30°C. Die Zyklisierungsreaktion wurde innerhalb von 40 min verfolgt.
Abb. 5: Progresskurven der DP IV-katalysierten Hydrolyse des Substrates H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.8.10-3 M H-Val-Pro-Pyridinium-Methyl­ keton, 0.06 µg/ml DP IV, 4.10-4 M H-Gly-Pro-pNA im Ansatz, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30°C.
Abb. 6: Progresskurven der DP IV-katalysierten Hydrolyse von H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.1.10-4 M H-Phe-Pro-Pyridinium-Methylketon, 0.06 µg/ml DP IV, 1.0.10-3 mol/l H-Gly-Pro-pNA im Ansatz, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30°C.
Abb. 7: MALDI-TOF-Massenspektrum des Inkubationsansatzes der DP IV-katalysierten Hydrolyse von H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.6.10-5 mol/l H-Gly-Pro-Val-Pro-Pyridinium-Methylketon, 0.06 µg/ml DP IV, 2.0.10-4 mol/l H-Gly-Pro-pNA, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30°C. Aufgenommen nach 60 min Inkubationszeit.
Abb. 8: Progresskurven der DP IV-katalysierten Hydrolyse von H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.6.10-5 mol/l H-Gly-Pro-Val-Pro-Pyridinium-Methyl­ keton, 0.06 µg/ml DP IV, 2.0.10-4 H-Gly-Pro-pNA mol/l im An­ satz, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30°C.

Claims (9)

1. Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C in der A jede Aminosäure, B die chemischen Bindung zwischen A und C oder jede Aminosäure vorzugsweise ausgewählt aus Prolin, Hydroxyprolin, Thiazolidincarbonsäure, Dehydroprolin, Pipecolinsäure, Azetidincarbonsäure oder Aziridincarbonsäure, verbunden über Peptidbindungen mit A und C, sein kann, und C ein instabiler Inhibitor der Serinpeptidase Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) wie z. B. ein Dipeptidyl Alkylketon-Derivat sein kann.
2. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zum zielgerichteten zell-, gewebs- und organspezifischen Transport durch biologische Membranen von mittels der Prodrugform chemisch maskierten Inhibitoren der DP IV.
3. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur zeitgerechten in vivo Aktivierung von mittels der Prodrugform chemisch maskierten Inhibitoren der DP IV.
4. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur zeitlich kontrollierten in vivo Deaktivierung der aus der Prodrug-Verbindung freigesetzten maskierten Inhibitoren der DP IV.
5. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur zielgerichteten, d. h. zell-, gewebs- und organspezifischen in vivo Aktivierung von mittels der Prodrugform chemisch maskierten Inhibitoren der DP IV.
6. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Erkrankungen von Säugern, die durch Modulation der DP IV-Akti­ vität in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen beeinflußt werden können.
7. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur Behandlung insbesondere von Stoffwechselerkrankungen des Menschen.
8. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 in pharmazeutischen Formulierungen.
9. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 7 in pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur enteralen und parenteralen Verabreichung.
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IL14033899A IL140338A0 (en) 1998-06-24 1999-06-24 Amino acid derivatives which inhibit dipeptidyl peptidase iv and pharmaceutical compositions containing the same
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017989A1 (en) 2002-08-09 2004-03-04 Prosidion Ltd. Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2006058720A2 (en) 2003-11-03 2006-06-08 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
WO2008104580A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US7625939B2 (en) 2005-11-14 2009-12-01 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP3871665A1 (de) 2020-02-28 2021-09-01 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Inhibitoren von rna-bindenden proteinen als antikrebsmittel

Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
ES2285785T3 (es) * 1997-09-29 2007-11-16 Point Therapeutics, Inc. Estimulacion de celulas hematopoyeticas in vitro.
US6979697B1 (en) 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6890904B1 (en) 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
JP2003535034A (ja) * 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
AU2001233622A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001072290A2 (en) 2000-03-31 2001-10-04 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
EP1891948A1 (de) 2000-10-27 2008-02-27 Probiodrug AG Behandlung von neurologischen und neuropsychologischen Störungen
EP1354882A1 (de) * 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidylpeptidase iv-inhibitor
MEP59808A (en) * 2001-02-24 2011-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
HUP0600232A2 (en) 2001-04-11 2006-08-28 Bristol Myers Squibb Co Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US20030060494A1 (en) * 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
ES2339813T3 (es) 2001-06-27 2010-05-25 Glaxosmithkline Llc Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas.
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
RU2353625C2 (ru) 2001-10-18 2009-04-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2316470A3 (de) * 2001-11-26 2011-08-24 Trustees Of Tufts College Peptidomimetikuminhibitoren von post-Prolin-spaltenden Enzymen
KR20040094677A (ko) 2002-01-29 2004-11-10 와이어쓰 코넥신 헤미채널 조절을 위한 조성물 및 방법
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
KR20050012771A (ko) * 2002-06-03 2005-02-02 노파르티스 아게 치환된 시아노피롤리딘의 용도 및 이들을 함유하는고지혈증 및 관련 질환의 치료를 위한 조합 제제
CA2491474A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
CN105001222B (zh) * 2002-08-21 2017-11-07 勃林格殷格翰制药两合公司 8‑[3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE60332856D1 (de) 2002-10-23 2010-07-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
WO2004087053A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1620082B9 (de) 2003-05-05 2010-08-25 Probiodrug AG Medizinische verwendung von hemmern von glutaminyl und glutamatcyclasen
KR20060009902A (ko) 2003-05-05 2006-02-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1506967B1 (de) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
EP1699777B1 (de) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidylpeptidase-hemmer
KR20120007079A (ko) 2003-10-15 2012-01-19 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
EP1680083A1 (de) * 2003-10-31 2006-07-19 ALZA Corporation Zusammensetzungen und dosierformen für die verbesserte eisenabsorption
KR20120008093A (ko) 2003-11-17 2012-01-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
LT3366283T (lt) 2004-01-20 2021-12-10 Novartis Ag Tiesioginio presavimo formulė ir procesas
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7145040B2 (en) 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
ES2381118T3 (es) * 2004-12-23 2012-05-23 Campina Nederland Holding B.V. Hidrolizado de proteínas enriquecido en péptidos de inhibición de DPP-IV y su uso
US7589088B2 (en) 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
ATE550031T1 (de) 2005-06-06 2012-04-15 Univ Georgetown Zusammensetzungen und verfahren für die lipomodellierung
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101232873A (zh) * 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP1954299B1 (de) 2005-11-30 2016-01-13 Campina Nederland Holding B.V. Verwendung eines proteinhydrolysates zur erhöhung der aktivität des glp-1
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MEP27308A (en) 2006-04-11 2010-06-10 Arena Pharm Inc Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (de) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CN101573340A (zh) 2006-11-01 2009-11-04 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP2010514777A (ja) 2006-12-26 2010-05-06 ファーマサイクリックス，インク． 併用療法においてヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用し、バイオマーカーをモニタする方法
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
WO2009018065A2 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
CN101784278A (zh) * 2007-08-17 2010-07-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物
EP2209780B1 (de) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Als modulatoren des glucocorticoidrezeptors ap-1 und/oder der nf-kappa-b-aktivität geeignete nicht steroidale verbindungen und anwendung davon
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (de) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Verwendung eines A G Protein-gekoppelten Rezeptors zur Identifikation von Peptid YY (PYY) Sekretagoga und nützliche Verbindungen zur Behandlung von durch (PYY) Sekretagoga modulierten Zuständen und nützliche Verbindungen zur Behandlung von Zuständen durch PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP2810951B1 (de) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
WO2009158380A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX370599B (es) * 2008-08-15 2019-12-18 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
EP2343973B1 (de) * 2008-09-12 2016-02-17 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Prodrugs von Sitagliptin
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011060256A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
RU2564901C2 (ru) 2009-11-13 2015-10-10 Бристол-Майерс Сквибб Кампани Композиции метформина с уменьшенной массой
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EP2542549B1 (de) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Glutaminylcyclase-hemmer
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
JP2013523894A (ja) 2010-04-14 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
CA2803504C (en) 2010-06-24 2022-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin
EP2611442B1 (de) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Wirkstoffformulierungen mit waserlöslichen antioxidanzien
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
JP2014504639A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アミン化合物を含む医薬製剤
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (de) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Xanthinderivat als dpp-4-hemmer zur verwendung bei der behandlung von durch podozyten vermittelten erkrankungen und/oder des nephrotischen syndroms
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9200025B2 (en) 2012-11-20 2015-12-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3823631A1 (de) 2018-07-19 2021-05-26 Astrazeneca AB Verfahren zur behandlung von hfpef mit dapagliflozin und zusammensetzungen damit
SG11202102498UA (en) 2018-09-26 2021-04-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE296075C (de)
US2961377A (en) * 1957-08-05 1960-11-22 Us Vitamin Pharm Corp Oral anti-diabetic compositions and methods
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
DE1961686B2 (de) * 1969-12-02 1979-05-31 Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen UEberstromschutzrelais fuer Wechselstromnetze
DE2009743A1 (de) 1970-03-03 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte Biguanide mit antihyperglykämischer Wirkung
US3879541A (en) * 1970-03-03 1975-04-22 Bayer Ag Antihyperglycemic methods and compositions
US3960949A (en) * 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
CH602612A5 (de) 1974-10-11 1978-07-31 Hoffmann La Roche
US4935493A (en) * 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
US5433955A (en) * 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
WO1991011457A1 (en) 1990-01-24 1991-08-08 Buckley Douglas I Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
US5462928A (en) * 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
CA2080474A1 (en) 1990-04-14 1991-10-15 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
WO1991017767A1 (en) 1990-05-21 1991-11-28 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of treating inhibition of dipeptidyl aminopeptidase type iv
JPH0819154B2 (ja) 1991-03-14 1996-02-28 江崎グリコ株式会社 ジペプチジルカルボキシペプチダーゼを阻害するペプチド
JPH04334357A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Fujirebio Inc 酵素阻害作用を有するアシル誘導体
CA2121369C (en) * 1991-10-22 2003-04-29 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
IL106998A0 (en) * 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
FR2696740B1 (fr) 1992-10-13 1994-12-30 Dospharma Sa Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments.
WO1995011689A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
EP0658568A1 (de) 1993-12-09 1995-06-21 Eli Lilly And Company Glucagon-ähnliche, insalinotrope Peptide, ihre Zusammensetzungen und ihre Herstellungsverfahren
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5614379A (en) * 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU3224997A (en) 1996-05-29 1998-01-05 Prototek, Inc Prodrugs of thalidomide and methods for using same as modulators of t-cell function
US6006753A (en) * 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
AR016751A1 (es) 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
EP1092046A4 (de) 1998-07-02 2003-02-19 Invitro Diagnostics Inc Verfahren, zusammensetzngen und apparat zur herstellung von nukleinsäuremolekülen mit selektiver affinität für ein zielmolekül
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
AU2001233622A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem. 1994, 37, S. 3969-3976 *
Science, 262, 2045(1993) *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017989A1 (en) 2002-08-09 2004-03-04 Prosidion Ltd. Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2006058720A2 (en) 2003-11-03 2006-06-08 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
EP2338490A2 (de) 2003-11-03 2011-06-29 Probiodrug AG Zusammenstellungen zur behandlung von neuronalen erkrankungen
US7625939B2 (en) 2005-11-14 2009-12-01 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
WO2008104580A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2481408A2 (de) 2007-03-01 2012-08-01 Probiodrug AG Neue Verwendung von Inhibitoren der Glutaminyl Cyclase
EP3871665A1 (de) 2020-02-28 2021-09-01 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Inhibitoren von rna-bindenden proteinen als antikrebsmittel

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