KR100363812B1 - 이미다졸기를가진슈도디펩티드화합물그리고그제조방법및사용방법 - Google Patents

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바비츠하예프 마크
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Abstract

하기의 일반식을 갖는 슈도디펩티드 화합물로서
여기서 A는 다음의 (a) 또는 (b) 유형을 갖고,
(a)유형은
(여기서, -B는 질소원자가 탄소원자에 직접 결합한 아민으로서 아민, 이민 및 암모니윰에서 선택된 것이고, -R는 불소원자, 플루오르알킬기, 탄화수소, 설페이트기, 포스페이트기, 카르복실기 같은 작용기, 아실기, 직쇄상의 알킬기, 또는 알케닐기 또는 아실기이며, -R'은 수소원자, 불소원자, 알킬기 또는 플루오르알킬기이고, Im은 이미다졸 또는 질소로 치환된 이미다졸 고리임)
(b)유형은
(여기서 R은 수소원자, 불소원자, 플루오르알킬기, 아실기 또는 하나 또는 둘 이상의 작용기에 의해 치환되는 탄화수소기이며, R"은 아실기 또는 탄화수소기임)

Description

이미다졸기를 가진 슈도디펩티드 화합물 그리고 그 제조방법 및 사용방법
본 발명은 슈도디펩티드 생성물에 관한 것으로서 특히 이미다졸기 또는 N-치환된 이미다졸기를 가진 슈도디펩티드 신생성물과 약제, 화장품, 식품산업계에서의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 다음의 일반식을 갖는 슈도디펩티드 신생성물을 제공하는데 있다.
여기서 A는 다음의 (a) 또는 (b) 유형이다.
(a) 유형은
(여기서, -B는 질소원자가 탄소원자에 직접 결합한 아민으로서 다음의 1)에서 6)까지의 그룹 중의 하나이고,
1) 1차 아민
2) NH-X의 일반식을 가지는 2차 아민으로 X는 탄화수소기, 플루오르알킬기, 아실기 또는 아민
3) 시클로 알킬형 또는 락탐의 고리형 3차 아민
아실기 또는 아실옥시(acyloxy)기
원자 또는 탈화수소기
이온은 할로겐 이온, 설페이트기, 인산기, 중탄산기, 파라-톨루엔설포네이트 기 또는 카르복실레이트기를 운반하는 화합물
-R는 불소원자, 플루오르알킬기, 탄화수소기, 설페이트기, 포스페이트기, 카르복실기 같은 작용기, 아실기, 하나 또는 둘이상의 작용기에 의해 치환되는 직쇄상의 알킬기, 또는 하나 또는 둘이상의 작용기에 의해 치환되는 알케닐기 또는 아실기이며,
-R'은 수소원자, 불소원자, 알킬기 또는 플루오르알킬기이고,
(b) 유형은
(여기서 R은 수소원자, 불소원자, 플루오르알킬기, 아실기 또는 하나 또는 둘 이상의 작용기에 의해 치환되는 탄화수소기이며,
R"은 하나 또는 둘 이상의 작용기에 의해 치환되는 아실기 또는 탄화수소기임).
또한, Im은 아래와 같은 이미다졸 또는 N-치환된 이미다졸임.
슈도디펩티드 화합물의 일반식이 상기 B를 지닌 (a)유형인 경우에, 상기 화합물은 락탐, 특히 δ-또는 γ-락탐, 또는 다음의 아지리딘(aziridine), 피롤리린(pyrrolidine) 또는 피페리딘(piperidine)과 같은 고리형 3차아민이 될 수 있다.
슈도디펩티드 생성물의 일반식이 (a)유형으로서 B가 암모늄인 경우, 또는 질소원자에 수소원자가 부가된 분자량이 작은 이미다졸기인 경우, W이온은 할로겐, 설페이트, 포스페이트, 중탄산, 파라톨루엔-설포네이트 또는 아세테이트, 트리플루오르아세테이트, 시트르산기, 글루코네이트, 피크레이트와 같은 카르복실레이트기를 운반하는 화합물 또는 아스파테이트, 락타메이트 같은 아미노산이 될 수 있다.
슈도디펩티드의 일반식이 (a) 또는 (b)유형으로서 R, R", R'이 탄화수소기인 경우 최종화합물은 알콜, 아민, 카르복실, 알콕시, 티오에테르, 티올, 포스페이트또는 설페이트 같은 작용기에 의해 하나 또는 둘이상 치환될 수 있다.
본 화합물 계열 중 일부는 하나 혹은 들 이상의 슈도디펩티드분자가 관여하여, 전이 금속원소계열 원자를 갖는 안정된 화합물을 형성하거나, 또는 아연, 구리, 철, 코발트, 망간, 니켈(바람직하기로는 아연)과 같은 금속원자를 갖는 "킬레이트"를 형성할 수 있는데 이는 슈도디펩티드의 제조방법과 특성에 의존한다.
본 발명에 의한 대표적인 슈도디펩티드 생성물의 예는 아래에서 언급한다.
(a)유형의 일반식에 해당하는 화학물의 예:
*L-글루타밀 -히스타민
*D-글루타밀-히스타민 (전기한 생성물의 광학 이성질체이다)
*N-메칠-2-아미노-L-부티릴-히스타민
*2-아미노-이소부티릴-히스타민
*L-nor-루실-히스타민
*L-2-아미노옥틸-히스타민
*Boc-2-아미노-L-펜틸-히스타민
*L-페닐-글리실-히스타민
*L-오르니틸-히스타민
*L-2, 6-아미노피멜일-히스타민
*N-아세틸-2-아미노부티릴-히스타민
*N-펜아세틸-2-아미노부티릴-히스타민
*L-아르기닐-히스타민
(b)유형을 가지는 일반식에 상응하는 예는 다음과 같다.
*L -프로필-히스타민
*4-히드록시-L-프롤릴-히스타민
*L-피로글루타밀-히스타민
본 발명에 따르는 생성물은 α-아미노산과 히스타민 또는 1-메칠히스타민이나 3-메칠히스타민 같은 메칠치환된 히스타민과의 축합에 의한 화학적 생성물이다.
아미노산 결합의 산소원자는 황원자로 치환될 수 있다.
이는 효소 화합물에 의한 공정은 물론 다른 합성공정에 의해서도 수행될 수 있다.
본 발명의 슈도펩티드 생성물의 제조에 적절한 화학적 제조공정은 AA-Hist (AA는 아미노산이고 Hist는 히스타민을 나타낸다)로 나타낼 수 있고 다음의 일반식을 따른다.
본 공정의 첫 단계는 X기에 의해 N-보호되고(protected) Y기에 의해 O-활성화된 아미노산을 생성하는 것으로 구성되어 있다.
N-보호는 아미노산의 아민의 수소원자를 아실기(基)나 아실옥시기(基)로 치환함으로써 바람직하게 수행될 수 있다.
보호기로는 벤질옥시카르보닐(Z), 9-플루오레일-메칠옥시-카르보닐 (Fmoc), 벤질기, 프탈오일(phthaloyl), 2-니트로페닐 설페닐 또는 트리플루오르 아세틸이 바람직하다.
O-활성화는 아미노산의 카르복시기를 다음의 화합물 군 중에서 선택된 화합물로 에스테르화함으로써 바람직하게 달성될 수 있다. : 시아노메칠 알콜, o-니트로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, p-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 펜타클로로페놀, 펜타플루오르페놀, N-히드록시프탈이미드, N-히드록시 숙신이미드, 1-히드록시피페리딘 , 5-클로로-8-히드록시-퀴놀린.
O-활성화 방법 중 카르복시산을 염산, 하이들아자이드(hydrazide) 및 혼성 산무수물 또는 대칭 산무수물의 내에서 전환(converting)하는 데 있어 주요한 것으로 채택할 수 있다.
특수한 활성화 방법은 포스겐(phosgene)을 아미노산과 반응시켜 당해 아미노산의 N-카르복시 무수물을 생성하는 것으로 구성되어 있다.
조제공정의 두 번째 단계는 커플링 시약의 임의적 존재하에서 히스타민과 커플링하는 것으로서, N-보호되고 O-활성화된(또는 아닐 수 있음)아미노산을 이염화수소염 형태의 히스타민과 반응시킴으로써 바람직하게 수행될 수 있다.
커플링 시약은 O-활성화된 아미노산과의 반응에 필수적으로 필요한 것은 아니라는 것에 유의할 필요가 있다.
켜플링 시약 없는 커플링은
1. 산(예를 들면, 아세트산)이나 염기(예를 들면, 트리에칠 아민)의 존재하의 유기용매(예를 들면 클로로포름, 1,2-디에톡시 메탄, 디메칠포름아미드)
2. 염기(예를 들면 소다나 중탄산염), 이후 산(예를 들면 염산)존재하의 수성-유기용매(예를 들면 수성 피리딘, 수성 1,2-디옥시메탄)
3. 촉매적 조건(예를 들면 이미다졸, N-에칠 모르폴린)에서 행하여진다.
커플링시약이 사용되는 경우, 이러한 시약의 예로서는 디시클로헥실-카르보디이미드, N-히드록시벤조트리아졸과 벤조트리아졸일옥시(트리스디메칠-아미노)포스포늄 헥사플루오르 포스페이트(BOP), 1-이소부틸옥시카르보닐-2-이소부틸옥시-1, 2-디히드로퀴놀린, 카르보닐디이미다졸, 우드워드(Woodword)시약 K, a-클로로비닐 에틸 에테르, a,a-클로로디에틸 에테르, 디클로로메칠 메칠 에테르, DCC와 첨가제, DCC-펜타클로로페놀, DCC-펜타플루오르페놀, 시안아미드, 세텐이민과 세텐, 옥사졸리늄염, EEDQ(1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드로퀴놀레인), 인아민 (ynamines) 아실포스포늄, 트리페닐포스파이트와 이미다졸, 구리II와 SiCl4의 복합체를 들 수 있다.
필요한 경우, X-기나 N-보호기는 세번째 단계에서 제거될 수 있다.
상기 제거과정은 보호기에 따라 수소분해, 액상암모니아 중에서의 나트륨에 의한 환원, 히드라진분해, 산분해, 가수분해 또는 효소반응에 의해 행해진다. 상기 보호기 제거단계에서 트리플루오르아세틱산에 의한 산분해가 바람직하다. 이 경우 슈도디펩티드 생성물은 암모니아로 처리한 후의 염기형태로 수득된다. 더 나아가서, 염기 형태의 상기 화합물이 얻어지면 킬레이트를 형성하기 위하여 전이금속의 염 존재하에 들 수 있다.
상기 예로서 L-글루타밀-히스타민을 제조하는 공정은 다음의 방법에 의해 수행된다.
0℃, 8ml의 에칠 아세테이트용액과 1.456g (7.91mmol)의 펜타플루오르를 함유하는 2.0g(6.59mmol)의 Boc-Glu(OtBu)-OH의 현탁액에 1.631g(7.91mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드-유레아와 에틸 아세테이트의 용액 4ml를 점적한다, 0℃에서 30분간 휘저은 다음 상온에서 1시간 휘젓는다.
상기 반응혼합물은 디시클로헥실-유레아를 제거하기 위하여 여과된다. 디시클로헥-유레아는 에틸 아세테이트로 세척되고 여과물은 증발시킨다. 여기서 유상의 잔여물은 2시간동안 펌프에 의해 건조한다.
3.1g의 Boc-Glu(OtBu)-OPfp가 백색고체상으로 얻어진다.
0℃,1.331g (13.18mmol)의 N-메칠-모르포린을 함유하는 15ml의 포름아미드용액중에 1.213g (6.59g)의 히스타민 염화수소염을 현탁시킨 용액에 Boc-Glu(OtBu)-OPfp를 녹인 5ml의 디메칠포름아미드 용액을 점적한다.
이 반응혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 상온에서 1시간 30분동안교반한다. 반응혼합물은 여과되고 침전물은 디메칠포름아미드로 세척한다.
이 혼합물은 N-메칠-모르포린 염화수소염의 침전물을 제거하기 위하여 여과되고 이 침전물은 에틸 아세테이트에 의해 세척되고 디메칠포름아미드는 40℃이하에서 진공펌프에 의해 증발된다. 25ml의 에틸 아세테이트가 잔여물에 첨가되고 불용성 분획은 여과에 의해 제거된다.
생성물은 20ml의 탄산수소염 0.5M, 10ml의 탄산수소나트륨 0.5M, 20ml의 물 및 20ml의 포화 염화나트륨 용액에 의해 세척된다.
1시간동안 소디움 설페이트의 유상을 건조한 후 증발시킴으로써 백색 분말인 생성물을 얻었다.
생성물의 3.234g (Rdt>100%)의 회수되었지만 CCM은 페놀과 히스타민의 잔여물이 다음의 단계에서 제거됨을 보여준다.
1.12g의 고체 Boc-Glu(OtBu)-Hist에 25ml의 트리플루오르아세트산이 가해진다. 1시간 동안 상온에서 휘젓는다.
용매는 40℃이하에서 펌프에 의해 증발된다.
30분동안 상온에서 교반한 다음 12ml의 에틸에테르를 생성물에 가한다.
그 결과 백색 생성물이 형성된다. 에테르를 가라앉힌 다음 잔여물을 10ml의 에틸 에테르로 세척하고 펌프에 의해서 건조한다.
이 잔여율을 7ml의 에탄올에 용해시키고 5%의 암모니아를 가해 PH7.5가 되게 한다. 그런 다음 25ml의 에틸 아세테이트를 가하고 전체반응물을 0℃에서 수시간 방치한다.
2개의 상을 형성하면 상층을 따라내고 하층의 유상을 증발시킨다. 그러면 흡습성의 백색분말이 형성된다. 이 생성물을 에탄올/에틸 아세테이트(1/1)로써 재결정한다. 이 생성물을 여과에 의해 분리하고 에탄올/아세테이트(1/1)혼합액으로 세척한다.시
510 mg의 생성물이 얻어진다.(Rtd=65%)
본 발명에 의한 펩티드 생성물은 전적으로 또는 부분적으로 효소사용에 의해 수득율과 비용면에서 용이하게 제조될 수 있다.
본 공정에 따르면 다음의 합성도식도를 제안할 수 있다.
커플링 반응은 다음 식으로 나타낼 수 있다.
여기서 X-AA-Y은 상기에서 기술한 제조법에 의한 N-보호된 아미노산이고 여기서 보호기 X는 아실기, 아실옥시기 등이 될 수 있다.
본 발명에 따르면 X기는 반응 도중 AA의 용해도를 증가시키기도 한다. 유기물중의 AA의 용해도를 증가시킬 목적으로 벤질옥시카르보닐기 같은 것이 선택되어진다.
벤질옥시카르보닐기
X-AA-Y는 다음의 집단에서 선택된 알콜에 의해 카르보닐기를 에스테르화함으로써 O-활성화된다. 지방족 알콜로서 바람직하기로는 에탄올, 2,2,2-트리클로로에탄올 같은 할로겐알킬알콜, 페놀 같은 방향족 알콜 및 합성 중 활성화에 사용되는, 앞에서 언급된 모든 알콜.
그렇지만 모든 3차 알콜은 제외된다.
히스타민염기(또는 메칠 유도체)나 히스타민염(또는 그것의 메칠 유도체 중의 하나), 예를 들면 히스타민 디염화수소염과의 커플링반응은 다양한 유기용매 예를 들면 지방족 탄화수소용매(시클로헥산, 헵탄), 방향족(톨루엔), 3차 알콜(t-부탄올, t-아밀알콜), 할로겐화 알킬(디클로로메탄), 에테르(이소프로필 에테르), 아세토니트릴, 디메칠포름아미드 또는 디메칠 설폭사이드내에서 수행된다.
이러한 용매들은 단독으로 또는 혼합하여, 무수 또는 소량의 수분존재하에서 사용된다.
본 반응은 트리에칠아민같은 염기존재하에서도 수행될 수 있다.
본 반응의 효소적 촉매는 미생물, 동물 또는 식물의 가수분해효소(리파제, 프로테아제)이다. 이것은 정제 또는 비정제된 형태로 사용될 수 있다.
슈도모나스(Pseudomonas sp.), 칸디다 루고사 (Candida rugosa), 뮤커(Mucor)같은 미생물의 추출물, 돼지 이자의 리파아제나 프로테아제(트립신, 키모트립신, 파파인)같은 것을 이용하면 저렴한 비용이 들 수 있다.
이 촉매는 반응도중에 녹지 않고 용매중에 분산되거나 재순환을 용이하게 하기 위하여 불활성 용매중에서 고정되어 있다.
-반응은 4℃에서 70℃사이에시 행해지지만 바람직하기로는 35℃와 45℃사이에서 휘저으면서 행해진다.
-커플링의 생성물은 여과나 적당한 용매에 의한 추출에 의해 모아진다.
-그런다음 보호기 제거나 정제는 본 발명에 따른 화학합성공정에 의해 수행될 수 있다.
그렇지만 보호기의 제거는 다음 반응식에 따른 효소적 반응에 의해서 수행될 수 있다.
여기서 R은 H 또는 알킬기이다.
상기한 식은 커플링 단계의 식과 유사하나 다만, R=H인 경우 반응이 수중에서 행해진다.
커플링단계는 다음을 이용하면 반응조건은 불리하더라도 적은 비용으로 행해질 수 있다.
- N-보호되지 않고(여기서 X=H), O-활성화된 아미노산
- N-보호는 되었지만 O-활성화 되지 않은 아미노산(여기서 Y=H)
- 심지어 처음부터 (X=Y=H)인 아미노산
반응조건은 N-보호되고 O-활성화된 아미노산에 대해서 앞에서 기술한 조건과 유사하다.
본 발명에 따른 슈도디펩티드의 구조적인 특징으로 인해 효소적 불활성화에 대해 감수성이 없는 활성화합물(an active principle)을 얻을 수 있다.
필수적인 구조의 특징은 펩티드 결합하는 질소로부터 α-위치에 있는 탄소에 카르복실기가 없다는 것이며, 본 발명에 따른 일부 화합물의 경우 또 다른 구조적인 특징은 B와 결합된 탄소원자에 수소가 없고 대신 수소원자는 불소원자나 과불소기(R 또는 R'=CP3 )로 치환될 수 있다는 것이다.
일반적으로 효소적인 불활성화에 대한 저항성은 말단의 탄소(B와 결합된)를 블로킹하는 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 또는 네오펜틸기 같은 입체 치환기가 존재하면 커진다.
마찬가지로 효소적 불활성화에 대한 저항성은 아민의 말단이 일반식 (b)같은 고리 구조내에 있거나 일반식 (a)같이 B가 3차 아민(예; 피페리딘)인 경우 강화된다. 효소에 대한, 특히 프로테아제에 대한 저항성은 슈도펩티드 생성물의 알파 아미노산이 천연의 아미노산과 구조가 다를 때 (단백질로부터 유도되지 않은 아미노산) 강화된다. 이는 일반식에서 B와 결합한 탄소의 입체화학적 구조(stereochemistry)를 정확하게 선택함으로써 수행될 수 있다. 말단에 비대칭 탄소가 존재하면 천연 아미노산과 절대 원자배열(absolute configuration)이 다른 아미노산을 유효하게 얻을 수 있다.
약리학적 특성들
본 발명인 슈도디펩디드 생성물의 약리학적 특성은 효소의 비활성화 반응에 무감각하다는 사실이다. 이들은 항-산화의 특성들을 보유하고 있어 산화성 스트레스 즉 라디칼에 의해 유발되는 생물체에 가해지는 손상을 효과적으로 방지할 수 있다.
상기 생성물은 여러 수준에서 작용할 수 있는데, 여러 종류의 자유 라디칼들에 직접 반응할 수 있을 뿐만아니라 산화성 스트레스의 독성 부산물에 직접 반응할 수 있다. 또한 상기 활성 생성물은 자유라디칼에 의해 유도된 생물학적 구조의 변화를 치료할 수 있는 것으로 입증되었다.
비록 실제로 구조활성의 법칙을 정립할 수 없지만 이러한 화합물 군의 구성원과 라디칼들과의 반응은 정확한 구조적인 요소에 의존한다. 약간의 구조적인 차이는 슈도디펩티드의 산화환원 능력의 중요한 변형, 즉 항-산화능력과 직접적으로 관련된 생리화학적인 특성에 변형을 야기시키는 것으로 나타난다. 이러한 특이성은 상기 화합물군에서 관찰되는 특성들의 다양성에 의존한다. 예를 들자면, 2개의 슈도디펩티드로 처리된 시험관내 실험결과는 다음과 같다.
1) 자유라디칼 OH'의 억제능력에 대한 증거
(J.M.C. Gutterridge in Biochemistry Joumal, vol 224 (1984), p.761-767에 기재된 프로토콜)
-산화 기질 : 데옥시리보스
-히드록실 라디칼 OH'의 생성계 : EDTA/Fer, H2O2
-검출 : 티오바르비투르산/말론디알데히드(MDA)
-참고의 대상이 되는 항산화제 : 디펩디드 β-알라닐-L-히스타민
(효소의 불활성화에 민감)
2) 과산화음이온 O2 -에 대한 억제능력에 대한 증거
-과산화음이온 생성계 : 크산틴 옥시데이즈/하이포크산틴 (철은 존재하지 않음)
-상기 과산화음이온은 환원제임. 이는 특히 시토크롬 c를 환원시킬 수 있다. 이것의 환원은 550nm에서 자외선 분광측정법 (UV spectrophotometry)에 의해 확인됨
-억제 정도를 백분율로 나타내면 아래와 같다.
과산화음이온의 효소 생산계에서 상기 L-글루타밀-히스타민은 시토크롬c의환원
을 강력하게 억제할 수 있다. 이러한 억제 기능은 L-글루타밀-히스타민의 농도에 따라 가변적이다. L-프로릴-히스타민 또는 관련 항-산화제인 β-알라닐-L-히스타민은 과산화음이온과 관련하여 억제능력을 갖고 있지 않다.
어떤 경우에는 B가 2차아민일 때, X기(基)는 본 발명의 슈도디펩티드 생성물의 항-산화 특성들을 강화시킬 수 있는 것으로 판명되었다. 이는 치환기 X가 t-부톡시카르보닐 (tert-butoxycarbonyl) 또는 벤질옥시카르보닐일 때 주목할 만하다.
이러한 생성물의 다른 중요한 특성은 산화적 스트레스로부터 친유성의 생물체 구조 (세포막)뿐만 아니라 친수성 구조 (단백질, DNA와 같은 생체 폴리머)를 보호할 수 있는 능력이다.
본 화합물 군의 이미다졸 코어(core)와 친핵성 아민의 존재 덕택에, 본 화합물의 일부 요소는 항-글리케이션 (anti-glycation)활성을 나타낼 수 있고 따라서 상기 단백질 내의 당 성분의 비효소작용에 의한 축합을 막고 따라서 위 구조물들의 붕괴를 중지시킨다.
본 화합물 군의 히스타민에 가까운 구조를 지닌 요소의 존재는 히스타민처럼 생물학적 효과들을 억제하도록 한다.
환언하면 매우 특별한 경우에 히스타민의 생물학적 특성들의 일부를 지닌 화합물을 수득하는 것도 가능하다. 마지막으로, 이들 생성물들은 또한 세포자극과 몇몇 유용한 특성을 제시하고 있는데, 통상의 방법으로 특정형태의 세포들을 증식시킬 수 있다. 이러한 특성은 바로 본 화합물 군의 구성원의 면역자극제 또는 면역 조절제로서의 특성을 명확히 설명하고 있다. 이러한 방식의 활성으로 본 발명의 슈도디펩티드 생성물은 초기 치료과정에 관련된 면역계 (림프구, 비반세포(mastocyte), 단핵세포(monocyte)) 에서 치료작용을 도와주며, 주요 역할은 생장인자의 분비이다. 이러한 면역자극제로서의 능력은 쥐의 비장세포를 시험관내에서 실험한 결과로 입증되었다. 위 과정의 프로토콜은 다음의 문헌에서 참고한 것이다. ("시험관내에서의 쥐 비장림프구의 증식과 관련한 칼슘통로 조절제의 영향", J. Kunert-radek, H. Stepien, K. Lyson과 M. Pawlikowski,Agents and Actions, vol. 29, Nos 3-4 p.254-258 (1990) 참조) 세포증식 후 세포내에 티디민 합체의 속도를 측정하였는데 이는 바탕방사능 값을 뺀 d.p.m (disintegrations per minute)값으로 표현된다. 관련 면역자극제인 콘카나발린 A (concanavaline A)로 얻은 결과수치는 비교의 대상으로 주어진다.
면역자극제의 효과는 아래와 같은 자극지수(IS)로 표현된다.
상기 값은 3가지 측정결과의 평균값이다.
L-글루타밀-히스타민 5μg/ml의 농도일 때, 면역자극이 최대였다. 결론적으로 5 내지 10μg/ml 사이의 농도일 때 상기 슈도디펩티드는 통상의 면역자극제로서의 효과, 즉 세포증식효과를 나타냄을 알 수 있었다.
상기 활성도는 관련 미토겐 (세포분열을 촉진하는 물질)인 콘카나발린 A의 활성에 필적할 만한 것이다. 그러나 상기 시험에서 사용된 세포집단은 이종집단으로 실제로 단핵성세포의 여러 종류를 포함하고 있다.
슈도디펩티드의 활성모드를 특정화하기 위하여, 인간의 동종 단핵세포에 대한 2차 실험이 수행되었다. 세포증식은 전술한 방법대로 평가되었다.
그러므로 단핵세포를 자극하는 자극제의 적정농도는 앞선 실험결과와 동일한 농도임이 밝혀졌다. 또한 상기 실험치에서 슈도디펩티드는 콘카나발린 A보다 평균 1.34 값 정도 세포를 더 활성시킴을 알 수 있다.
이러한 결과 즉 단핵세포의 활성을 통하여 림프구의 활성모드를 간접적으로 가설화할 수 있다. 대다수의 경우, 본 발명인 슈도디펩디드 생성물의 생체내 활성 유지는 가수분해성 효소계 특히, 펩티다아제와의 접촉시 상기 물질이 본래 성질을 어떻게 보존하는가에 달려있다. 그럼에도 불구하고, 특별한 적용을 위하여 본 발명인 슈도디펩티드의 효소계에 대한 민감도가 조사되었다.
이 화합물은 B가 X기(基)를 갖는 2차아민인 경우로 그 기(基)는 다음과 같다.
첫번째 예의 활성물질은 아래와 같은 항상 활성을 띠는 신규한 슈도디펩티드 화합물로 재형성되기 위하여 생체내 효소에 의해 가수분해되기 쉽다.
이때 상기 펩티드 화합물의 임시적인 보호가 가능하지만 또한 이는 본래의 장소에 ("in-situ") 1차아민의 펩티드 기능을 재형성시켜 생리학적 pH에서 친핵성이며 이온화될 수 있는 아민의 특성들을 분자내에 회복시키는 방법이다. 아미노 그룹의 항-글리케이션 효과는 환원제인 당과 공유결합할 수 있는 아미노 화합물의 능력과 일부 관련되어 있다. 원래의 펩티드의 극성을 변형시키기 위하여 (예를 들어특정 제제와 양립할 수 있도록), 생리학적 pH에서 이온화될 수 있는 그룹의 분자상 존재를 회피하기 위해 또는 상기 식에 개시된 다른 화합물 (친전자체와 양립될 수 없음)과 비교되는 상기 펩티드의 반응성을 감소시키기 위해 이러한 전략은 필요할 때 사용될 수 있다. 이러한 전략은 또한 어떤 경우에는 이러한 부류의 활성 화합물의 생물학적 이용도와 약리학적 속도를 개선시켜 전체적인 약리학적 효능을 강화시킨다.
치료제와 화장품에의 응용
위에 기재된 특성들은 본 발명인 슈도디펩티드를 치료제와 화장품에 응용가능케 한다. 즉 슈도디펩티드는 항산화제로서의 특성 때문에 "산화적 스트레스"와 관련한 질병의 상태를 호전시키기 위한 치료제로 사용될 수 있다. 무엇보다도 가장 중요한 치료제로서의 응용분야는 백내장의 치료이다. 백내장의 원인은 매우 다양한데 "노인성 백내장"과 "당뇨병 백내장"에서 암시되고 있는 기작은 다음의 2가지 산화기작(mechanism)으로 분류된다.
1) 산화기작 (M.A. Babizhayev, A.l. Deyev, L.F, Lindberg의 "백내장의 추정되는 원인으로서의 지질의 과산화",Mechanisms of Ageing Dev., Vol 44 (1988); p. 69-89.)
2) 글리케이션 형태의 망상(網狀)화의 기작 (T.J. Lyons, G. Silvestri, J.A. Dunn, D.G. Dyer, J.W. Baynes의 "당뇨병 백내장과 당뇨병과 관련되지 않은 노인성 백내장에서 수정체의 글리케이션의 역할"Diabetes Vol. 40, No. 8, (1991) P.1010-1015.)
앞서 살펴본 바대로 슈도디펩티트의 항산화제 특성 중, 항-자유라디칼과 항-과산화효소 활성 그리고 항-글리케이션 활성은 백내장 치료에 매우 효과적이다. 자유 라디칼이 일으킨 생물학적 구조물의 손상들을 치료하는 이들 화합물의 능력은 수정체 퇴화, 즉 혼탁으로 표현되는 백내장의 치료에 특히 중요하다.
상기 슈도디펩티드 화합물은 동맥경화증을 유발하는 산화현상을 억제할 수 있다. 즉, 동맥경화증에서는 혈액을 순환하는 저밀도의 지질단백질(LDL)의 입자들은 산화되어 지질의 단편과 단백질 단편 즉, 결손단백질 B(apoprotein B)을 형성하게 한다. 이러한 단편들은 비정상적인 세포형태 (즉, 콜레스테롤 수치가 높은 단핵세포와 거대식세포)를 유발하고, 이들 세포들은 혈관벽에 응집하여 아테롬 프라그를 형성한다.
특히 글리케이션이 아테롬 프라그 형성과 관련된 질병의 치료에 적용될 수 있는 슈도디펩티드들이 최근에 제시되고 있다. (T.J. Lyons, "글리케이션과 산화-동맥경화증의 병인론에서의 역할"-American Journal of Cardiology,vol. 71, No. 6 (1993), p1326-1331)
슈도디펩티드는 또한 산소에서 유래한 라디칼 종(種)의 암세포 형성화를 억제할 수 있는데, 이들 라디칼은 DNA 이중나선 구조를 파괴하여 최초 건강한 세포를 암세포화시키는 것으로 알려져 있다.
유사하게 슈도디펩티드 화합물의 항산화 특성들은 염증치료에 사용될 수 있는데 특히 류마티스 관절염 치료에 유용하다. 활액의 저하는 관절염의 전형적인 증상인데 경우에 따라서는 산화적 스트레스에 기인하는 생물학적 필수 구성요소의 하나인 히알루론산의 저하를 가져올 수도 있다. 최근의 연구결과는 지질의 과산화 현상과 본 발명의 화합물의 이로운 활성에 관하여 보고하고 있다.
(B. Halliwell and J.M.C Gutteridge-"만성 염증과 자가면역성 질병"
B. Halliwell and J.M.C. Gutteridge Eds-"생물학과 의학에서의 자유라디칼",Clarenton Press(1989), Oxford, p422-438)
본 화합물의 항산화 특성은 이를 방사선치료에도 이용가능케 한다.이러한 방사선 보호특성은 β-알라닐-히스티딘의 경우 이미 알려진 것으로 이는 본 화합물의 세포자극제로서의 특성에 의존하는 데, 특히 방사선치료에 사용되는 방사선들에 매우 민감한 골수세포에서 주목할 만한 효과가 있다.
최근의 데이타에 따르면 간질은 자유산소 라디칼에 의한 뇌의 특정지역의 손상에 기인할 수 있음이 알려졌다 (G.R. Jackson, K. Werrbach-Pere, J.R Perez-Polo-"산화제-항산화제 균형과 신경손상에 있어서의 신경생장인자의 역할-II-컨디션화된 손상 파라디곤"-Journal of Neuroscience Research, vol. 25, No. 3(1990), p369-374). 본 발명의 화합물의 조직 재생능력 (위의 경우는 신경조직)은 신경조직의 퇴화와 관련된 질병에서 매우 중요하다.
또한 이 화합물은 뇌조직에 영향을 주는 "산화적 스트레스"와 관련한 파킨슨씨병의 치료를 위해서 사용될 수 있다.
어떤 혈관질환들과 생체내 독소(endotoxin)는 라디칼 중 나이트라이트 옥사이드(nitrite oxide)의 라디칼 (NO')의 과다생성과 관련이 있다. 내피세포층과 혈관의 평활근 세포에서 발생된 상기 라디칼의 활성은 만성적인 혈관확장을 유발한다. 이러한 상태는 매우 해롭기 때문에 혈관수축제를 이용한 치료가 수행되어야 한다. 세포내에서 NO-신타제(synthase)는 아미노산, L-아르기닌의 변형을 촉매하는 효소로서 상기 라디칼 (NO')을 생성한다. 항산화제인 슈도디펩티드는 L-아르기닐(또는 N-메틸-L-아르기닐의 유도체)을 구조내로 합체시켜 위의 라디칼 (NO')에 직접작용할 수 있을 뿐만 아니라 위 라디칼의 합성에 관여하는 효소의 촉매작용을 억제할 수도 있다.
피부표면에서 슈도디펩티드 화합물의 항산화제 특성들은 가시광선에 의해 생성되는 산소 라디칼 종(種)의 영향을 중화시키는데 이용될 수 있다. 그러므로 이들은 광-알레르기 반응(상기 라디칼 종(種)들이 피부표면에서 알레르기성 분자들을 형성시켜 나타남)을 효과적으로 억제한다. 산화에 민감한 활성성분 (예를 들어 클로르프로마진(chlorpromazine)) 과 관련하여서는 이들 성분이 독성성분으로 전환되는 것을 예방한다. 따라서 이러한 원리는 피부질환의 광화학치료에 사용되어 좋은 효과를 거둘 수 있다. 이러한 광화학 치료는 광민감제(예를 들어 프소라렌(psoralen)) 사용에 의존하는데, 가시광선의 영향으로 치료의 이로운 효과(DNA와 상호작용)를 거둘 수 있는 반면에, 불행하게도, 바람직하지 못한 부작용을 나타내는 라디칼 종(種)을 형성한다. 또한 포르피린은 자유라디칼에 의해 유발되는 손상들을 강화시키므로 상기 슈도디펩티드 화합물은 포르피린증으로 고통받는 환자의 피부증상들을 억제하는데 사용될 수 있다. 또한 이들은 만성 홍반성낭창(Chronic Lupus Erythematosis)과 같은 자가면역질병으로 고통받는 환자에 있어서 "산화적 스트레스"와 관련된 피부손상을 억제할 수 있고, 햇볕에 탄 증상, 즉 피부표면에서의 홍반, 부종 및 지표세표들의 형성을 억제한다.
본 발명의 화합물의 항산화제 특성들은 물론 피부노화방지에 사용될 수 있다. 많은 실험들에서의 분석적 및 피부학적인 견해들은 자유라디칼에서 유도된 생화학적 손상들의 축적은 결국에는 노화의 필수적인 과정을 구성한다고 지적하고 있다. 태양광선에 노출되면 산소에서 유래한 리다칼 종(種)이 형성되고 이는 조기 피부 노화를 유발한다. 최근에는 상기 화합물들이 피부조직의 다른 특징적인 노화현상을 억제한다는 실험결과가 발표되었다.
1) 당에 의한 콜라겐 또는 엘라스틴과 같은 단백질의 비-효소적 붕괴
(V.M. Monnier의 "비효소적인 글리코실화(glycosylation), 메일라드 반응 및 노화과정"Jourmal of Gerontology,Vol.45, NO.4 (1990), p B105-111)
2) 지질단백질 복합체의 형성 : 지질의 융합(산화적 스트레스의 부산물에 의한 망상화(網狀化))
L-아르기닌은 비-효소적인 망상화 (아미노산은 당 뿐만 아니라 산화적 스트레스의 디카르보닐 부산물과도 축합할 수 있음)를 억제할 수 있음이 밝혀졌는데 본 발명의 슈도디펩티드는 L-아르기닐기(基)를 구조내에 합체시켜 조직 노화의 기작을 억제한다.
다른 적용분야는 앞서 개시한 바와 같이 슈도디펩티드 화합물의 세포자극 특성들과 면역자극 특성들과 관련이 있다. 이러한 특성들은 조직의 재생과 치료 그리고 일반적으로 면역 반응을 작동시키는 기능을 조절하도록 한다. 또한 이들은 손상된 결막조직의 재생을 도와주는 데 사용될 수 있고 화상 또는 화학적 및 방사선 치료 후 점액성 세포막의 치료를 도와준다. 이러한 원리에 따라 본 화합물은 주름의 방지와 치료를 위해 사용될 수도 있다.
본 펩티드의 세포자극 및 재생 특성들은 근육조직에 특히 유효하게 작용하는데 여기서 본 펩티드와 유사한 천연 디펩티드 즉, β-알라닐-히스티딘의 상승된 농도가 관찰된다. 비록 본 화합물의 생리학적 상태는 완전히 안정하지는 않지만 근육의 대사와 밀접한 관련이 있다. 그러므로 본 화합물은 심장 수축을 조절하는 근육의 수축성의 향상에 기여할 수 있다. 또한 듀션 근 위축증 (Dushen's myodystrophy)과 같은 근육퇴화의 치료에 이러한 특성들을 이용할 수 있다.
본 슈도디펩티드 화합물의 치료특성들은 수 많은 분야에서 적용가능하다.
즉, 카노신(carnosine)과 유사한 디펩티드는 위궤양치료에 좋은 결과를 나타낸다.
(M, Ito, T. and Y. Suzuki-"히드로콜티손에 의한 아세트산의 유도분비와 제한된 음식섭취로 발생된 쥐의 궤양의 치료에 대한 N-(3-아미노프로피오일)-L-히스티딘 아연(z-130)의 영향"-Janpanese Journal of Pharmacology, vol.54 (1990), p513-521.) 더욱이 본 화합물의 항산화 및 항염증의 특성들은 이러한 질병들의 치료에 유용하다. 전술한 바와 같이 특히 아연의 킬레이트 화합물이 이러한 적용을 위하여 제시되고 있다.
본 발명인 슈도디펩티드 화합물의 치료 특성들은 또한 각막손상의 치료를 위해서도 제시되고 있다. 이 화합물은 예를 들어 근시교정을 위한 각막의 절제 수술후 투여될 수 있다.
이들은 또한 각막상피의 건조상태(dry-eye)를 치료하는 데 사용될 수 있을 뿐만 아니라 인공 눈물로도 사용되어 "산화적 스트레스" (환경, 염증, 자외선)를 제제내에 합체시켜 렌즈조직을 보호하고 누선(淚線)막을 회복시킬 수 있다.
또한 본 발명의 슈도디펩티드 화합물을 함유하는 조성물은 그들의 면역자극 및 조직재생의 활성덕택에 망막의 퇴화를 방지할 수 있다.
또한, 이들은 "산화적 스트레스" 요소가 위 질병에 간섭하는 사실에 의해 그 효과가 강화된다. (R.E. Anderson, L.M. Rapp, R.D. Wiegand-Current Eye Research, vol.3 (1984), p.223-227)
본 슈도디펩티드 화합물의 면역자극 특성들은 최종적으로 인간의 면역반응을 강화시키는 고전적인 보조제(알루미늄 염, 세균 추출물, 모노포스로릴 A)를 대신하여 백신과 함께 사용될 수 있게 한다. 따라서 이러한 2차적인 효능은 무시될 수 없다 (PK Gupta, EH Relyveld, EB Lindbald, B Bizzini, S Ben-Efraim and CK Gupta의 "보조제들-독성과 보조효능사이의 균형" Vaccine, vol.11 No.3 (1993), p.293-306) 전술한 일반식을 따르는 어떤 슈도디펩티드는 이상에서 개진한 바와 같이 히스타민 억제자로서 기능할 수 있다. 이러한 특성을 이용한 응용치료예로서 다음과 같은 것이 있다.
1) 히스타민의 길항제는 말초혈액순환계의 치료에 적용되어 프라그 형성을 억제할 수 있다. 이는 히스타민이 프라그 응집을 촉진하는 세포내 매개자임이 입증되어 뒷받침되고 있다 (S.P. Saxena, L.J. Brandes, A.B. Becker, K.J. Simons, F.S. La Bella and J.M. Gerrard, Science, vol.243, no.24 (1989), p. 1596-1599)히스타민은 또한 세포의 생장과 증식과 관련된 세포내 매개자이다. (J.R. Chanda, A.K, Ganguly-Cancer Letter, vol.34 (1987), p.207)
따라서, 본 발명과 관련된 슈도디펩티드 길항제는 세포증식을 조절하는데 특히 이상발달 조직 (해족종)을 치료하는데 사용될 수 있다.
2) 히스타민은 또한 수 많은 생물학적 반응과정을 중재하는 세포외 전령으로 작용한다. 그러므로 본 발명의 길항제는 알레르기, 염증, 심장 기능장애와 기타 히스타민 과량 분비로 인한 질병들을 치료하는데 적용될 수 있다.
또한, 알레르기 반응을 억제하는 방향제 및 방취제에 본 슈도디펩티드를 포함시키는 것은 알레르기 반응을 억제하는데 특히 유용하며, 특히 강력한 방향제 조성물에 의해 야기되는 과민성 쇼크를 억제하는데 유용하다.
본 화합물군의 일부는 위의 경우와는 반대로 히스타민의 특성들(즉, 프로-히스타민의 특성들)을 보유할 수 있다. 히스타민의 H2-수용체 길항제는 호중구(好中球)의 활성을 방해하여 결국에는 과도한 세포의 자유라디칼 생성을 억제하게 된다 (R. Burde, R. Seifert, A. Buschaeur, G. Schultz, "히스타민은 H2-수용체를 통하여 인간의 호중구와 백혈병환자의 백혈구 HL-60의 활성을 방해한다", Naunyn-Schmiedebergs Arch. of pharmacology, vol.340, no.6 (1989), p.671-678). 이러한 특성은 슈도디펩티드를 특정 염증성 질환의 치료에 사용가능케 한다.
또한, 히스타민은 세포의 증식과 생장을 촉진시킨다 (G. Kahlson, E. Rosengren, C. steinhardt, Journal of Physiology, vol. 151 (1960), p.131)
또한 프로-히스타민 화합물은 세포의 재생을 촉진할 수 있다.
또 하나의 적용예에서 콜라겐의 비정상적인 합성과 조직내의 축적을 억제하는 것은 L-프로필기 (및 그 유도체)를 구조내에 포함하고 있는 특정 슈도디펩티드 화합물의 능력에 달려있다. 이러한 특성은 콜라겐을 분해하는 천연 디펩티드인 L-글리실-t-프로린과의 구조적인 유사성과 관련되어 있을 뿐만아니라 콜라겐의 과다 생산을 일으키는 것으로 최근에 알려진 산화적 스트레스에 대한 항산화제로서의 특성과 관련되어 있다. (J.C. Geesin, L.J. Hendricks, P.A. Falkenstein, J.S. Gordon, R.A. Berg, "아스코르브산에 의한 콜라겐 합성의 조절: 아스코르베이트에 의해 자극된 지질과산화의 역할" , Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 290, no.1 (1991) p.127-132)
심장조직에서의 콜라겐의 축적은 특히 주요한 당뇨병 합병증의 하나이다.
본 화합물은 치료과정에서 콜라겐의 과다 생산과 관련된 해족종을 경감시키는 것으로 알려져 있다. 최근에 알려진 대로 히스타민이 콜라겐의 생산을 자극하고 슈도디펩티드가 항-히스타민제로 행동하는 경우, 본 펩티드들은 특히 당뇨병 합병증 치료분야에 적용될 수 있다. (A. Hatamochi, H. Ueki, C. Mauch, T. Krieg "인간피부 섬유아세포에서의 콜라겐과 콜라겐 m-RNA 생산에 대한 히스타민의 영향", Journal of Dermatologie Science, Vol.2 (1991), p.407-412)
안정성 및 보존성에의 적용 :
본 발명의 슈도디펩티드와 관련한 뛰어난 내성, 항산화제, 통상의 세포자극제로서의 특성들은 본 화합물을 산화에 민감한 물질, 음식물 또는 생체밖에 보존된 기관과 조직의 보존과 보호를 위해 사용되게 할 수 있다.
따라서, 상기 화합물은 리포좀의 산화를 방지하여 그들의 안정성을 증진시키고 독성 부산물의 형성방지, 자유라디칼에 의한 화장품에 함유된 히알루론산의 해중합방지, 오일 및 산화가능한 음식물과 건강식품들의 보호에 사용될 수 있다.
본 화합물은 혈액 또는 혈청 백신의 보존성의 증진 및 이식을 위한 기관의 보존(심장의 경우)에 사용될 수 있다.

Claims (32)

  1. 하기의 일반식을 갖는 슈도디펩티드 화합물.
    (여기서 A는 다음의 (a) 또는 (b) 유형으로,
    (a) 유형은
    (여기서,
    -B는 질소원자가 탄소원자에 직접 결합한 아민으로서 다음의 1)에서 6)까지의 그룹 중의 하나이고,
    1) 1차 아민
    2) NH-X의 일반식을 가지는 2차 아민으로 X는 탄화수소기, 플루오르알킬기, 아실기 또는 아민
    3) 시클로 알킬형 또는 락탐의 고리형 3차 아민
    아실기 또는 아실옥시기
    소 원자기 또는 탄화수소기
    고 W이온은 할로겐 이온, 설페이트기, 인산기, 중탄산기, 파라톨루엔-설포네이트기 또는 카복실레이트기를 운반하는 화합물임.
    -R는 불소원자, 플루오르알킬기, 탄화수소, 설페이트기, 포스페이트기, 카르복실기 같은 작용기, 아실기, 하나 또는 둘이상의 작용기에 의해 치환되는 직쇄상의 알킬기, 또는 하나 또는 둘 이상의 작용기에 의해 치환되는 알케닐기 또는 아실기이며,
    -R'은 수소원자, 불소원자, 알킬리 또는 플루오르알킬기이고,
    (b) 유형은
    (여기서 R은 수소원자, 불소원자, 플루오르알킬기, 아실기 또는 하나 또는 둘 이
    상의 작용기에 의해 치환되는 탄화수소기이며,
    R"은 하나 또는 둘 이상의 작용기에 의해 치환되는 아실기 또는 탄화수소기임.)
    또한, Im은 이미다졸 또는 질소로 치환된 이미다졸임.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 중 A의 탄소원자는 히스타민에 펩티드 결합된 천연아미노산의 α-탄소와는 다른 배열을 가진 비대칭 탄소임을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서,
    R'기는 수소원자가 아닌 것을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R기와 R'기 중 적어도 하나는 플루오르화물 원자임을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R기와 R'기 중 적어도 하나는 CF3기(基)임을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    일반식이 B를 가진 (a) 유형인 경우 상기 화합물은 아지리딘, 피롤리린, 피페리딘 또는 락탐, 특히 δ- 또는 r-락탐, 인 것을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    일반식이 (a) 유형으로서 B가 암모늄인 경우 W이온은 아세테이트기, 트리플루오르 아세테이트기, 시트르산기, 글루코네이트기, 피크레이트기, 아스파테이트기, 글루타메이트기로 구성된 군으로부터 선택된 작용기 운반체 화합물, 할로겐 이온, 설페이트기, 인산기, 중탄산기 및 파라톨루엔-설포네이트기 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R기 또는 R'기는 알콜, 아민, 카르복실, 알콜시, 티오에테르, 티올, 인산기 및 설페이트기로 구성된 군에서 선택되는 작용기로 치환된 것임을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서,
    R'기는 이소프로필기, 이소부틸기, 2차-부틸기, t-부틸 및 네오펜틸기에서선택된 것임을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아연, 구리, 철, 코발트, 망간 또는 니켈로 구성된 금속원자와 킬레이트를 형성하는 것을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    일반식이 (b) 유형으로서 R"는 CH2-CH2-CH2로서 A는
    인 L-포로릴-히스타민 슈도디펩티드 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    히스타민과 α-아미노산간의 결합에서 유래하는 아미드 결합의 카르보닐기 산소원자가 황원자로 치환된 것을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물.
  13. 다음의 단계들로 구성됨을 특징으로 하는 제 1항의 슈도디펩티드 화합물을 제조하는 방법
    (a) X기에 의해 N-보호된 α-아미노산을 생산하는 단계;
    (b) Y기에 의해 O-활성화된 α-아미노산을 생산하는 단계;
    (c) N-보호되고 O-활성화된 α-아미노산을 히스타민 또는 메틸로 치환된 히스타민과 커플링시키는 단계; 및
    (d) 수득하고자 하는 본 슈도디펩티드 화합물이거나 아닌가에 따라 X기를 제거하는 단계.
  14. 제 13 항에 있어서,
    α-아미노산은 아미노산의 카르복실기의 에스테르화에 의해 O-활성화된 것임을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물을 제조하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    O-활성화된 α-아미노산을 생산하는 에스테르화 공정은 시아노메틸 알콜, 오르토-니트로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 파라-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 펜타클로로 페놀, 펜타플루오르페늘, N-히드록시프탈이미드, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시피페리딘 및 5-클로로-8-히드록시-퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 반응시켜 수행됨을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물을 제조하는 방법.
  16. 가수분해 효소의 존재하에 히스타민 또는 메틸로 치환될 히스타민과 α-아미노산을 커플링시키는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 효소에 의해 제조하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 효소는 지질분해효소, 미생물 추출물, 동물 추출물 및 단백질분해효소로 구성된 군에서 선택된 가수분해효소인 것을 특징으로 하는 슈도디펩티드 화합물을 효소에 의해 제조하는 방법.
  18. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 백내장 치료제를 제조하는 방법.
  19. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 동맥경화증 치료제를 제조하는 방법.
  20. 제 1 항의 수도디펩티드 화합물을 사용하여 염증상태 치료제를 제조하는 방법.
  21. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 광알레르기, 포르피린증, 홍반성낭 창과 같이 산화와 관련된 피부질환 치료제를 제조하는 방법.
  22. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 자유라디칼 NO '의 과다 생성과 관련된 심장질환 및 혈관 질환 치료제를 제조하는 방법.
  23. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 피부조직, 위점액층, 안구조직과 같은 조직의 상처치료제를 제조하는 방법.
  24. 아연과 킬레이트를 형성하는 제 10 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 위(胃) 손상 치료제를 제조하는 방법.
  25. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 방사능보호제를 제조하는 방법.
  26. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 콜라겐 생산을 억제하는 억제제를 제조하는 방법.
  27. 제 26항의 억제제로부터 제조된 당뇨병 합병증 치료와 피부손상치료시 해족종의 완화를 위해 사용되는 치료제.
  28. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 점액성 세포막과 피부조직과 같은 조직의 재생과 회춘에 사용되는 치료제를 제조하거나 또는 화장품조성물 을 제조하는 방법.
  29. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 백신효능증진을 위한 면역자극제를 제조하는 방법.
  30. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 프라그 응집을 억제하는 억제제를 제조하는 방법.
  31. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 항-알레르기제를 제조하는 방법.
  32. 제 1 항의 슈도디펩티드 화합물을 사용하여 산화에 민감한 물질, 음식물의 보관과 안정화 또는 생체밖의 기관과 조직의 보존하기 위한 약제를 제조하는 방법.
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