JP3503899B2 - イミダゾール基を有する擬似ジペプチド生成物及び適用 - Google Patents
イミダゾール基を有する擬似ジペプチド生成物及び適用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は、疑似ジペプチド生成物、特に、イミダゾ
ール基またはＮ置換イミダゾール基を有する新規の疑似
ジペプチド生成物並びにそのような生成物の治療、化粧
品及び食品の分野における適用に関する。
ール基またはＮ置換イミダゾール基を有する新規の疑似
ジペプチド生成物並びにそのような生成物の治療、化粧
品及び食品の分野における適用に関する。
発明の開示
本発明の目的は、次の一般式を有する新規の擬似ジペ
プチド生成物である（ただし、該ジペプチド生成物がＮ
−（Ｌ−メチオニル）ヒスタミンであることを除く）。
プチド生成物である（ただし、該ジペプチド生成物がＮ
−（Ｌ−メチオニル）ヒスタミンであることを除く）。
［式中Imはイミダゾール又はＮ置換イミダゾールであ
り、Ａは、 ａ）次の形態、 ［式中、Ｂは、その窒素原子が炭素原子に直接結合する
アミンを表わし、そして以下からなる群において選択さ
れる。
り、Ａは、 ａ）次の形態、 ［式中、Ｂは、その窒素原子が炭素原子に直接結合する
アミンを表わし、そして以下からなる群において選択さ
れる。
１）第一級アミン
２）式 −NH−Ｘ［式中、Ｘは、炭化水素、フルオロア
ルキル又はアシル基若しくはアミンである］の第二級ア
ミン ３）シクロアルキル型の第三級環式アミン又はラクタム ４）式 ［式中、Ｙ又はY'は炭化水素、アシル又はアシルオキシ
基である］の第三級アミン ５）式 ［式中、Ｙは炭化水素基でありY'は水素原子又は炭化水
素基である］のイミン ６）式 ［式中、Ｙ、Y'、Y"は炭化水素基であり、イオンＷはハ
ライド、サルフェート、ホスフェート、バイカーボネー
ト、パラトルエンスルホネート又はカルボン酸基を有す
る化合物である］のアルモニウム Ｒは、フッ素原子、フルオロアルキル基、サルフェー
ト、ホスフェート又はカルボン酸のような官能基、アシ
ル基、１つ又はいくつかの官能基で置換できる直鎖アル
キル基、１つ又はいくつかの官能基で置換できるアルケ
ニル又はアリール基であり、 R'は、水素原子、フッ素原子、アルキル基又はフルオ
ロアルキル基であり、〕 ｂ）又は次の形態 ［式中、Ｒは水素又はフッ素原子若しくはフルオロアル
キル又はアシル基若しくは１つ又はいくつかの官能基で
置換できる炭化水素基であり、 R"はアシル基若しくは１つ又はいくつかの官能基で置
換できる炭化水素基である］ である。
ルキル又はアシル基若しくはアミンである］の第二級ア
ミン ３）シクロアルキル型の第三級環式アミン又はラクタム ４）式 ［式中、Ｙ又はY'は炭化水素、アシル又はアシルオキシ
基である］の第三級アミン ５）式 ［式中、Ｙは炭化水素基でありY'は水素原子又は炭化水
素基である］のイミン ６）式 ［式中、Ｙ、Y'、Y"は炭化水素基であり、イオンＷはハ
ライド、サルフェート、ホスフェート、バイカーボネー
ト、パラトルエンスルホネート又はカルボン酸基を有す
る化合物である］のアルモニウム Ｒは、フッ素原子、フルオロアルキル基、サルフェー
ト、ホスフェート又はカルボン酸のような官能基、アシ
ル基、１つ又はいくつかの官能基で置換できる直鎖アル
キル基、１つ又はいくつかの官能基で置換できるアルケ
ニル又はアリール基であり、 R'は、水素原子、フッ素原子、アルキル基又はフルオ
ロアルキル基であり、〕 ｂ）又は次の形態 ［式中、Ｒは水素又はフッ素原子若しくはフルオロアル
キル又はアシル基若しくは１つ又はいくつかの官能基で
置換できる炭化水素基であり、 R"はアシル基若しくは１つ又はいくつかの官能基で置
換できる炭化水素基である］ である。
Imは、以下の式のようなイミダゾール又はＮ置換イミ
ダゾールである。
ダゾールである。
Ｗは上記で定義したものである。
疑似ジペプチド生成物の一般式が形態ａ）のものであ
る場合、Ｂがラクタム、より具体的には、δ−又はγ−
ラクタム若しくは環式第三級アミン、有利には である。
る場合、Ｂがラクタム、より具体的には、δ−又はγ−
ラクタム若しくは環式第三級アミン、有利には である。
疑似ジペプチド生成物の一般式が形態ａ）のものであ
ってＢがアンモニウムの場合、若しくはイミダゾール環
が窒素原子上に付加的水素を有している場合、イオンＷ
はハライド、サルフェート、ホスフェート、バイカーボ
ネート、パラトルエンスルホネート基、アセテート、ト
リフルオロアセテート、シトレート、グルコネート、ピ
クレートのようなカルボン酸基を生じる化合物、又はア
スパルテート若しくはグルタメートのようなアミノ酸で
ある。
ってＢがアンモニウムの場合、若しくはイミダゾール環
が窒素原子上に付加的水素を有している場合、イオンＷ
はハライド、サルフェート、ホスフェート、バイカーボ
ネート、パラトルエンスルホネート基、アセテート、ト
リフルオロアセテート、シトレート、グルコネート、ピ
クレートのようなカルボン酸基を生じる化合物、又はア
スパルテート若しくはグルタメートのようなアミノ酸で
ある。
疑似ジペプチド生成物の一般式が形態ａ）又はｂ）の
ものである場合、Ｒ、R'、R"は炭化水素基であり、これ
はアルコール、アミン、カルボン酸、アルコキシ、チオ
ールエーテル、チオール、スホフェート又はサルフェー
トのような１つ又はいくつかの官能基で置換することが
できる。
ものである場合、Ｒ、R'、R"は炭化水素基であり、これ
はアルコール、アミン、カルボン酸、アルコキシ、チオ
ールエーテル、チオール、スホフェート又はサルフェー
トのような１つ又はいくつかの官能基で置換することが
できる。
この化合物群の一部の元素は遷移金属の系列に属する
原子と安定な錯体を形成することができ、この「キレー
ト」は、亜鉛、銅、鉄、コバルト、マンガン又はニッケ
ル（好ましくは亜鉛を選択する）のような金属原子と、
調製方法及び疑似ジペプチドの種類に依存して１個又は
数個の疑似ジペプチド分子との結合からなっている。
原子と安定な錯体を形成することができ、この「キレー
ト」は、亜鉛、銅、鉄、コバルト、マンガン又はニッケ
ル（好ましくは亜鉛を選択する）のような金属原子と、
調製方法及び疑似ジペプチドの種類に依存して１個又は
数個の疑似ジペプチド分子との結合からなっている。
本発明のとりわけ代表的な疑似ジペプチド生成物の例
を以下に示す。
を以下に示す。
形態ａ）を持つ一般式に対応する生成物は
Ｌ−グルタミルヒスタミン
R'＝Ｈ
Ｒ ＝CH2−CH2−COOH
Ｂ ＝NH2
Ｄ−グルタミルヒスタミン（これは前記の鏡像異性体で
ある） R'＝CH2−CH2−COOH Ｒ ＝Ｈ Ｂ ＝NH2 Ｎ−メチル−２−アミノ−Ｌ−ブチリルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH3 Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｘ ＝CH3 Ｌ−ノルロイシルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH2−CH2−CH3 Ｂ ＝NH2 Ｌ−２−アミノオクチルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH3 Ｂ ＝NH2 Boc−２−アミノ−Ｌ−ペンチルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH2−CH3 Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｌ−フェニルグリシルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝フェニル Ｂ ＝NH2 Ｌ−オルニチルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH2−CH2−NH3 Ｂ ＝NH2 Ｌ−2,6−ジアミノビメチルヒスタミン R'＝Ｈ Ｂ ＝NH2 Ｎ−アセチル−２−アミノブチリルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH3 Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｎ−フェナセチル−２−アミノブチリルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH3 Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｌ−アルギニルヒスタミン R'＝Ｈ Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｘ ＝Ｈ である。
ある） R'＝CH2−CH2−COOH Ｒ ＝Ｈ Ｂ ＝NH2 Ｎ−メチル−２−アミノ−Ｌ−ブチリルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH3 Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｘ ＝CH3 Ｌ−ノルロイシルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH2−CH2−CH3 Ｂ ＝NH2 Ｌ−２−アミノオクチルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH3 Ｂ ＝NH2 Boc−２−アミノ−Ｌ−ペンチルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH2−CH3 Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｌ−フェニルグリシルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝フェニル Ｂ ＝NH2 Ｌ−オルニチルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH2−CH2−NH3 Ｂ ＝NH2 Ｌ−2,6−ジアミノビメチルヒスタミン R'＝Ｈ Ｂ ＝NH2 Ｎ−アセチル−２−アミノブチリルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH3 Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｎ−フェナセチル−２−アミノブチリルヒスタミン R'＝Ｈ Ｒ ＝CH2−CH3 Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｌ−アルギニルヒスタミン R'＝Ｈ Ｂ ＝−NH−Ｘ Ｘ ＝Ｈ である。
形態ｂ）を持つ一般式に対応する生成物は
Ｌ−プロリルヒスタミン
Ｒ ＝Ｈ
R"＝CH2−CH2−CH2
したがって
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロピルヒスタミン
Ｒ ＝Ｈ
したがって
Ｌ−ピログルタミルヒスタミン
Ｒ ＝Ｈ
したがって
である。
本発明による疑似ジペプチド生成物は、α−アミノ酸
とヒスタミン若しくは１−メチルヒスタミン又は３−メ
チルヒスタミンのようなメチル置換ヒスタミンとの縮合
生成物と考えることができる。さらに、生じたアミド結
合の酸素原子をイオウ原子で置換することができる。
とヒスタミン若しくは１−メチルヒスタミン又は３−メ
チルヒスタミンのようなメチル置換ヒスタミンとの縮合
生成物と考えることができる。さらに、生じたアミド結
合の酸素原子をイオウ原子で置換することができる。
そのような理由で、該疑似ジペプチド生成物は、各種
合成法並びに酵素的方法でなく化学的方法によって得る
ことができる。
合成法並びに酵素的方法でなく化学的方法によって得る
ことができる。
記号的方法でAA−Hist（AAはアミノ酸そしてHistはヒ
スタミン）によって示される本発明の疑似ジペプチド生
成物の製造に関する適切な化学的製造方法は、次のスキ
ームによって表される。
スタミン）によって示される本発明の疑似ジペプチド生
成物の製造に関する適切な化学的製造方法は、次のスキ
ームによって表される。
AA＋Ｘ＋Ｙ→Ｘ−AA−Ｙ （１）
Ｘ−AA−Ｙ＋Hist（.2HCl）→Ｘ−AA−Hist （２）
本製造法の最初の工程は、アミノ酸（AA）のＮを基Ｘ
により保護し、Ｏを基Ｙにより活性化させることからな
る。
により保護し、Ｏを基Ｙにより活性化させることからな
る。
Ｎの保護は、好ましくはアシル又はアシルオキシ基等
によってアミノ酸のアミンにおける水素原子を置換する
ことによって行う。最も興味深い保護基のうち、我々
は、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、ベンジル、フタロ
イル、２−ニトロフェニルスルフェニル及びトリフルオ
ロアセチル基を挙げることができる。
によってアミノ酸のアミンにおける水素原子を置換する
ことによって行う。最も興味深い保護基のうち、我々
は、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、ベンジル、フタロ
イル、２−ニトロフェニルスルフェニル及びトリフルオ
ロアセチル基を挙げることができる。
Ｏの活性化は、なしですませることも可能であるが、
好ましくは、シアノメチルアルコール、ｏ−ニトロフェ
ノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ｐ−ニトロフ
ェノール、2,4−ジニトロフェノール、ペンタクロロフ
ェノール、ペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒ
ドロキシピペリジン及び５−クロロ−８−ヒドロキシキ
ノリンからなる群において選択される化合物によってア
ミノ酸のカルボキシル基をエステル化することにより行
う。
好ましくは、シアノメチルアルコール、ｏ−ニトロフェ
ノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ｐ−ニトロフ
ェノール、2,4−ジニトロフェノール、ペンタクロロフ
ェノール、ペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒ
ドロキシピペリジン及び５−クロロ−８−ヒドロキシキ
ノリンからなる群において選択される化合物によってア
ミノ酸のカルボキシル基をエステル化することにより行
う。
Ｏの活性化の方法のうち、カルボン酸のアシルクロリ
ド、ヒドラジド若しくは「混合」又は対称無水物への転
換からなる過程も挙げることができる。
ド、ヒドラジド若しくは「混合」又は対称無水物への転
換からなる過程も挙げることができる。
１つの特殊な活性化の方法は、アミノ酸AAをホスゲン
と反応させ、このアミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を生
成させることにある。
と反応させ、このアミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を生
成させることにある。
本製造方法の第２工程は、Ｎを保護し、Ｏを活性化し
た（又はしない）アミノ酸を好ましくは二塩酸塩の形態
下でヒスタミンと反応させることによる、カップリング
剤の存在下又は非存在下で行うことができるヒスタミン
とのカップリング反応である。
た（又はしない）アミノ酸を好ましくは二塩酸塩の形態
下でヒスタミンと反応させることによる、カップリング
剤の存在下又は非存在下で行うことができるヒスタミン
とのカップリング反応である。
カップリング剤の非存在下におけるカップリング反応
は、酸（例えば酢酸等）の存在下で有機溶媒（例えばク
ロロホルム、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルホルム
アミド等であることができる）中、又は塩基（例えばト
リエチルアミン）の存在下で水性有機溶媒（例えば水−
ピリジン又は水−1,2−ジメトキシエタン等）中で塩基
（苛性ソーダ又は重炭酸ナトリウム等）次いで酸（例え
ば塩酸等）を加えて、触媒条件下（例えばイミダゾー
ル、Ｎ−エチルモルホリン等）で行う。
は、酸（例えば酢酸等）の存在下で有機溶媒（例えばク
ロロホルム、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルホルム
アミド等であることができる）中、又は塩基（例えばト
リエチルアミン）の存在下で水性有機溶媒（例えば水−
ピリジン又は水−1,2−ジメトキシエタン等）中で塩基
（苛性ソーダ又は重炭酸ナトリウム等）次いで酸（例え
ば塩酸等）を加えて、触媒条件下（例えばイミダゾー
ル、Ｎ−エチルモルホリン等）で行う。
カップリング剤を使用する場合、この薬剤は例えば、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシトリ
アゾール及びベンゾトリアゾリルオキシ（トリスジメチ
ルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
−（BOP）のようなその誘導体、１−イソブチルオキシ
カルボニル−２−イソブチルオキシ−1,2−ジヒドロキ
ノリン、カルボニルジイミダゾール、ウッドワード試薬
K,α−クロロビニルエチルエーテル、α、α−ジクロロ
ジエチルエーテル、ジクロロメチルメチルエーテル、DC
C及び添加物、DCC−ペンタクロロフェニノール、DCC−
ペンタフルオロフェノール、ジアナミド、セテンイミン
類及びセテン類、オキサゾリニウム塩類、EEDQ（１−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
レイン）、インアミン類、アシルホスニウム類、トリフ
ェニルホスファイト及びイミダゾール、銅（II）錯体、
SiCi4であることができる。
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシトリ
アゾール及びベンゾトリアゾリルオキシ（トリスジメチ
ルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
−（BOP）のようなその誘導体、１−イソブチルオキシ
カルボニル−２−イソブチルオキシ−1,2−ジヒドロキ
ノリン、カルボニルジイミダゾール、ウッドワード試薬
K,α−クロロビニルエチルエーテル、α、α−ジクロロ
ジエチルエーテル、ジクロロメチルメチルエーテル、DC
C及び添加物、DCC−ペンタクロロフェニノール、DCC−
ペンタフルオロフェノール、ジアナミド、セテンイミン
類及びセテン類、オキサゾリニウム塩類、EEDQ（１−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
レイン）、インアミン類、アシルホスニウム類、トリフ
ェニルホスファイト及びイミダゾール、銅（II）錯体、
SiCi4であることができる。
必要であれば、次式の第３工程の時点で基Ｘすなわち
Ｎ保護基を脱離させる。
Ｎ保護基を脱離させる。
Ｘ−AA−Hist→AA−Hist （３）
この脱離は、保護基に従って、水素化分解により、液
体アンモニア中でナトリウムによる還元により、加ヒド
ラジン分解により、加酸水分解により、加水分解によ
り、又は酵素的方法により行う。好適な方法は、脱保護
工程をトリフルオロ酢酸による加酸分解によって行うこ
とにある。この場合、疑似ジペプチド生成物は、アンモ
ニアによる処理の後にその塩基の形態で得られる。一
方、それを研究するときは、キレートを形成させるため
に、その塩基の形態にある化合物を遷移金属と結合させ
ることができる。
体アンモニア中でナトリウムによる還元により、加ヒド
ラジン分解により、加酸水分解により、加水分解によ
り、又は酵素的方法により行う。好適な方法は、脱保護
工程をトリフルオロ酢酸による加酸分解によって行うこ
とにある。この場合、疑似ジペプチド生成物は、アンモ
ニアによる処理の後にその塩基の形態で得られる。一
方、それを研究するときは、キレートを形成させるため
に、その塩基の形態にある化合物を遷移金属と結合させ
ることができる。
例として、Ｌ−グルタミルヒスタミンの製造は次の方
法で行うことができる。
法で行うことができる。
０℃に冷却した8mlの酢酸エチル中1.456g（7.91mmo
l）のペンタフルオロフェノール溶液中2.0g（6.59mmo
l）のBoc−Glu−（OtBu）−OH懸濁液に1.631g（7.91mmo
l）のジシクロヘキシカルボジイミドを滴下する。振と
うを０℃で30分間、ついで室温で１時間行う。
l）のペンタフルオロフェノール溶液中2.0g（6.59mmo
l）のBoc−Glu−（OtBu）−OH懸濁液に1.631g（7.91mmo
l）のジシクロヘキシカルボジイミドを滴下する。振と
うを０℃で30分間、ついで室温で１時間行う。
ジシクロヘキシルウレアを除去するために、反応混合
物をろ過する。ジシクロヘキシルウレアを酢酸エチルで
洗浄し、ろ液を蒸発する。油状の残留物をバドルポンプ
を用いて２時間乾燥させる。
物をろ過する。ジシクロヘキシルウレアを酢酸エチルで
洗浄し、ろ液を蒸発する。油状の残留物をバドルポンプ
を用いて２時間乾燥させる。
3.1gのBoc−Glu−（OtBu）−Opfpが白色固体の形態で
得られる。
得られる。
1.331g（13.18mmol）のＮ−メチルモルホリンを含む1
5mlのジメチルホルムアミド中1.213g（6.59mmol）のヒ
スタミン塩酸塩の懸濁液に、ジメチルホルムアミドに溶
解したBoc−Glu−（OtBu）−Opfpを含む5mlの溶液を滴
下する。
5mlのジメチルホルムアミド中1.213g（6.59mmol）のヒ
スタミン塩酸塩の懸濁液に、ジメチルホルムアミドに溶
解したBoc−Glu−（OtBu）−Opfpを含む5mlの溶液を滴
下する。
反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で1.5時間攪
拌する。該反応混合物をジメチルホルムアミドで洗浄す
る。
拌する。該反応混合物をジメチルホルムアミドで洗浄す
る。
Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩の沈澱を除去するため
に、該混合物をろ過し、該沈澱を酢酸エチルで洗浄し、
バドルポンプを用いて真空下、40℃以下でジメチルホル
ムアミドを蒸発させる。残留物に25mlの酢酸エチルを加
え、次いで得られた不溶性画分をろ過により除去する。
に、該混合物をろ過し、該沈澱を酢酸エチルで洗浄し、
バドルポンプを用いて真空下、40℃以下でジメチルホル
ムアミドを蒸発させる。残留物に25mlの酢酸エチルを加
え、次いで得られた不溶性画分をろ過により除去する。
生成物を20mlの0.5M炭酸水素ナトリウム、10mlの0.5M
炭酸水素ナトリウム、20mlの水及び20mlの塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄する。
炭酸水素ナトリウム、20mlの水及び20mlの塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウム上で１時間乾燥させた後、蒸
発により白色粉末が得られる。
発により白色粉末が得られる。
3.234g（収率＞100％）の生成物が回収されるが、TLC
により若干のフェノール及びヒスタミンが残留している
ことがわかったが、これらは次の工程で除去される。
により若干のフェノール及びヒスタミンが残留している
ことがわかったが、これらは次の工程で除去される。
1.12gの固体Boc−Glu−（OtBu）−Histを25mlのトリ
フルオロ酢酸に加える。室温で１時間振とうする。該溶
液をバドルポンプを用いて40℃以下で蒸発する。
フルオロ酢酸に加える。室温で１時間振とうする。該溶
液をバドルポンプを用いて40℃以下で蒸発する。
12mlの酢酸エチルを該生成物に加え、室温で30分間攪
拌する。ペーストとするうちに白色の生成物が生じる。
エーテルをデカンテーションで除去し、残留物を10mlの
エチルエーテルで洗浄し、次いでバドルポンプを用いて
乾燥させる。
拌する。ペーストとするうちに白色の生成物が生じる。
エーテルをデカンテーションで除去し、残留物を10mlの
エチルエーテルで洗浄し、次いでバドルポンプを用いて
乾燥させる。
次いで、残留物を7mlのエタノールに溶解した後、ア
ンモニア（濃度５％）をpH7まで加える。次いで、25ml
の酢酸エチルを加え、全体を０℃で数時間放置する。
ンモニア（濃度５％）をpH7まで加える。次いで、25ml
の酢酸エチルを加え、全体を０℃で数時間放置する。
２相になるので、それらをデカンテーションにより分
離し、帯黄色油状の下相を蒸発濃縮する。非常に潮解性
の白色粉末が出現する。該生成物をエタノール／酢酸エ
チルで再結晶させる。ろ過した後、固体をエタノール／
酢酸エチル（1/1）で洗浄する。
離し、帯黄色油状の下相を蒸発濃縮する。非常に潮解性
の白色粉末が出現する。該生成物をエタノール／酢酸エ
チルで再結晶させる。ろ過した後、固体をエタノール／
酢酸エチル（1/1）で洗浄する。
510mgの生成物が得られる（収率＝65％）。ペプチド
様生成物は、全部又は一部が酵素的な合成方法を用い
て、収率及びコストの点に関して好適に製造できる。
様生成物は、全部又は一部が酵素的な合成方法を用い
て、収率及びコストの点に関して好適に製造できる。
この製造方法に従って、我々は、次の合成スキームを
提案できる。
提案できる。
カップリング反応は次式によって記述できる。
Ｘ−AA−Ｙ＋hist＋酵素→Ｘ−AA−hist＋Ｙ
式中、Ｘ−AA−Ｙは、既に製造方法を述べたＮが保護
されたアミノ酸であり、保護基Ｘはアシル基、アシルオ
キシ基等であることができる。
されたアミノ酸であり、保護基Ｘはアシル基、アシルオ
キシ基等であることができる。
この場合、基ＸはAAの反応媒体中の溶解度を増加させ
ることもできる。このことから有機媒体中のAAの溶解度
を増加させるために、次のようなＸを選択することがで
きる。
ることもできる。このことから有機媒体中のAAの溶解度
を増加させるために、次のようなＸを選択することがで
きる。
Ｘ−AA−Ｙは、脂肪族アルコール類、そしてより具体
的にはエタノール、2,2,2−トリクロロエタノールのよ
うなハロゲノアルキルアルコール、フェノールのような
芳香族アルコール及び化学的合成における活性化につい
て前述したアルコール類からなる群において選択される
アルコールによるカルボキシル基のエステル化によりＯ
活性化される。
的にはエタノール、2,2,2−トリクロロエタノールのよ
うなハロゲノアルキルアルコール、フェノールのような
芳香族アルコール及び化学的合成における活性化につい
て前述したアルコール類からなる群において選択される
アルコールによるカルボキシル基のエステル化によりＯ
活性化される。
塩基の形態のヒスタミン（又はメチル化誘導体）又は
ヒスタミン塩（又はそのメチル化誘導体）例えば、ヒス
タミン二塩酸塩とのカップリング反応は、脂肪族炭化水
素溶媒（シクロヘキサン、ヘプタン等）又は芳香族（ト
ルエン）、第三級アルコール（ｔ−ブタノール、tert−
アミルアルコール）、アルキルハライド類（ジクロロメ
タン）、エーテル類（イソプロピルエーテル）、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドのような一連の有機溶媒中で行うことができる。
ヒスタミン塩（又はそのメチル化誘導体）例えば、ヒス
タミン二塩酸塩とのカップリング反応は、脂肪族炭化水
素溶媒（シクロヘキサン、ヘプタン等）又は芳香族（ト
ルエン）、第三級アルコール（ｔ−ブタノール、tert−
アミルアルコール）、アルキルハライド類（ジクロロメ
タン）、エーテル類（イソプロピルエーテル）、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドのような一連の有機溶媒中で行うことができる。
これらの溶媒は、単独又は混合物として、無水状態又
は少量の水の存在下で用いることができる。
は少量の水の存在下で用いることができる。
反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下又は
非存在下で行うことができる。
非存在下で行うことができる。
酵素触媒は、微生物、動物又は植物に起源するヒドラ
ーゼ類の酵素（リパーゼ、プロテアーゼ）に属する。こ
れは純粋又は精製しない形態で用いることができる。
ーゼ類の酵素（リパーゼ、プロテアーゼ）に属する。こ
れは純粋又は精製しない形態で用いることができる。
我々は、微生物すなわち、Pseudomas sp.Candida rug
osa,Mucorから又は動物起源すなわちブタの膵リパーゼ
（PLP）から抽出されたリパーゼ、プロテアーゼ、トリ
プシン、キモトリプシン、スブチリシン、パパイン等の
ような安価な市販品を挙げる。
osa,Mucorから又は動物起源すなわちブタの膵リパーゼ
（PLP）から抽出されたリパーゼ、プロテアーゼ、トリ
プシン、キモトリプシン、スブチリシン、パパイン等の
ような安価な市販品を挙げる。
反応媒体に溶解しないこの触媒は、溶媒に単に分散さ
せるか、又は、そのリサイクルをより容易にするために
外部の不活性担体上に固定化させる。
せるか、又は、そのリサイクルをより容易にするために
外部の不活性担体上に固定化させる。
反応は、４℃から70℃、好ましくは、35℃から45℃の
温度範囲で攪拌しながら行う。
温度範囲で攪拌しながら行う。
カップリング生成物は、ろ過により、又は適切な溶媒
で抽出した後に集める。
で抽出した後に集める。
従って、脱保護及び精製工程は、化学的合成において
述べた方法に従って行うことができる。
述べた方法に従って行うことができる。
しかしながら、脱保護の工程は次の反応に従う酵素反
応によって行うことができる。
応によって行うことができる。
式中、Ｒは、Ｈ又はアルキル基である。
実験計画は、カップリングの工程で述べたと同じであ
るが、我々は、ＲがＨすなわち反応を水中で行う場合の
実験計画を示すことができる。
るが、我々は、ＲがＨすなわち反応を水中で行う場合の
実験計画を示すことができる。
カップリング工程については、これは有利でない状況
であると予測できるが、Ｎを保護しない（すなわちＸは
Ｈである）で、Ｏは前述のように活性化するアミノ酸又
はＮを保護するが、Ｏは活性化しないアミノ酸又は出発
原料のアミノ酸（すなわちＸ及びＹがＨである）を用い
て、大幅に製造コストを低減させることができる。
であると予測できるが、Ｎを保護しない（すなわちＸは
Ｈである）で、Ｏは前述のように活性化するアミノ酸又
はＮを保護するが、Ｏは活性化しないアミノ酸又は出発
原料のアミノ酸（すなわちＸ及びＹがＨである）を用い
て、大幅に製造コストを低減させることができる。
操作条件は、Ｎを保護し、Ｏを活性化した誘導体につ
いて述べた条件と同じである。
いて述べた条件と同じである。
本発明の疑似ジペプチド生成物の構造特性は酵素によ
る失活に対して敏感でない有効成分を得ることを可能に
するものである。
る失活に対して敏感でない有効成分を得ることを可能に
するものである。
必須な構造特性は、ペプチド結合のα位の窒素に位置
する炭素原子上にカルボン酸基が存在しないことであ
り、そして、本発明のいくつかの生成物について、他の
構造特性はＢに結合する炭素原子上に水素が存在せず
（すなわち、Ｒ及びR'は水素と異なる）、水素原子はフ
ッ素原子、フルオロアルキル基（Ｒ又はR'がCF3であ
る）又は炭化水素基で置換できることである。
する炭素原子上にカルボン酸基が存在しないことであ
り、そして、本発明のいくつかの生成物について、他の
構造特性はＢに結合する炭素原子上に水素が存在せず
（すなわち、Ｒ及びR'は水素と異なる）、水素原子はフ
ッ素原子、フルオロアルキル基（Ｒ又はR'がCF3であ
る）又は炭化水素基で置換できることである。
一般的な方法では、酵素による失活に対する抵抗は、
末端炭素（Ｂに結合する）上に存在するイソプロピル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル又はネオペン
チル基のような立体障害性置換基によって有効となる。
末端炭素（Ｂに結合する）上に存在するイソプロピル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル又はネオペン
チル基のような立体障害性置換基によって有効となる。
酵素による失活に対する抵抗は、末端アミンが上記の
一般式ｂ）におけるタイプのような環式構造に取り込ま
れているか、又はＢが第三級環式アミン（例えばピペリ
ジン）であるときの一般式ａ）におけるタイプのもであ
るときに増強される。
一般式ｂ）におけるタイプのような環式構造に取り込ま
れているか、又はＢが第三級環式アミン（例えばピペリ
ジン）であるときの一般式ａ）におけるタイプのもであ
るときに増強される。
言い換えれば、より一般的には、酵素、とりわけプロ
テアーゼに対する抵抗は、疑似ジペプチド生成物のα−
アミノ酸部分が天然アミノ酸のそれと異なった構造を示
すことに増強される（したがって、我々は非タンパク質
生産性アミノ酸または非天然アミノ酸について述べるこ
とになる）。これは、一般式におけるＢに結合する炭素
の立体化学的性質の賢明な選択によって実現できる。実
際、末端不斉炭素の存在が天然アミノ酸と異なる絶対的
な立体配置を得ることを可能とする。
テアーゼに対する抵抗は、疑似ジペプチド生成物のα−
アミノ酸部分が天然アミノ酸のそれと異なった構造を示
すことに増強される（したがって、我々は非タンパク質
生産性アミノ酸または非天然アミノ酸について述べるこ
とになる）。これは、一般式におけるＢに結合する炭素
の立体化学的性質の賢明な選択によって実現できる。実
際、末端不斉炭素の存在が天然アミノ酸と異なる絶対的
な立体配置を得ることを可能とする。
薬理学的特性
本発明による疑似ジペプチド生成物の薬理学的特性
は、酵素による失活に対する非感受性に由来している。
は、酵素による失活に対する非感受性に由来している。
まず第一に、該生成物類は抗酸化性を有している。実
際、これらは酸化的ストレスと戦うことができる。すな
わち、生体構造へのラジカル種による損傷に対して抵抗
する。これらの生成物は種々のレベルで作用することが
できる。すなわち、それらは各種フリーラジカル（F.
R.）に直接作用するだけでなく、酸化的ストレスの有毒
な副産物に対しても作用する。これらの活性な生成物は
F.R.によって誘発された生体構造の変異に対する修復活
性も有している。
際、これらは酸化的ストレスと戦うことができる。すな
わち、生体構造へのラジカル種による損傷に対して抵抗
する。これらの生成物は種々のレベルで作用することが
できる。すなわち、それらは各種フリーラジカル（F.
R.）に直接作用するだけでなく、酸化的ストレスの有毒
な副産物に対しても作用する。これらの活性な生成物は
F.R.によって誘発された生体構造の変異に対する修復活
性も有している。
そのようなラジカル種に対するこの群の化合物の１つ
の構成員の反応性は、詳細な構造要素に依存しており、
実際には構造活性相関則を確立することはできない。例
えば、わずかな構造の差が、該疑似ジペプチドの抗酸化
能に直接関連する物理化学的特性である酸化還元ポテン
シャルを大きく変化させると思われる。これは、特にこ
の群の化合物について認められる特性の多様性を説明す
るものである。例えば、２つの疑似ジペプチドについて
行われた試験管内実験の結果を以下に示す。
の構成員の反応性は、詳細な構造要素に依存しており、
実際には構造活性相関則を確立することはできない。例
えば、わずかな構造の差が、該疑似ジペプチドの抗酸化
能に直接関連する物理化学的特性である酸化還元ポテン
シャルを大きく変化させると思われる。これは、特にこ
の群の化合物について認められる特性の多様性を説明す
るものである。例えば、２つの疑似ジペプチドについて
行われた試験管内実験の結果を以下に示す。
１）フリーラジカルOHに対する阻害能力が以下のように
明らかにされた。
明らかにされた。
実験方法は、J.M.C.Gutteridgeにより、Biochemistry
Journal 224巻（1984年）、761〜767頁に記載されてい
るが、次の通りである。
Journal 224巻（1984年）、761〜767頁に記載されてい
るが、次の通りである。
酸化基質：デオキシリボース
ヒドロキシラジカルOHの産生系:EDTA、鉄、H2O2
検出：チオパルビツーツ酸／モンジアルデヒド（MD
A） 基準抗酸化剤：ジペプチド β−アラニル−Ｌ−ヒス
チジン（酵素による失活に感受性がある） 阻害率（％） 対照（抗酸化剤なし） ０ β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン（10mM） 38 Ｌ−プロリルヒスタミン（10mM） 62 Ｌ−グルタミルヒスタミン（10mM） ０ ２）スーパーオキサイドアニオンO2に対する阻害能力が
以下のように明らかにされた。
A） 基準抗酸化剤：ジペプチド β−アラニル−Ｌ−ヒス
チジン（酵素による失活に感受性がある） 阻害率（％） 対照（抗酸化剤なし） ０ β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン（10mM） 38 Ｌ−プロリルヒスタミン（10mM） 62 Ｌ−グルタミルヒスタミン（10mM） ０ ２）スーパーオキサイドアニオンO2に対する阻害能力が
以下のように明らかにされた。
スーパーオキサイドアニオンの産生系：キサンチンオ
キシダーゼ／ヒポキサンチン（鉄非存在下） スーパーオキサイドアニオンは還元性物質である。こ
れは特に基質シトクロムＣを還元することができる。そ
の還元は、550nmでの紫外分光測光により追跡される。
キシダーゼ／ヒポキサンチン（鉄非存在下） スーパーオキサイドアニオンは還元性物質である。こ
れは特に基質シトクロムＣを還元することができる。そ
の還元は、550nmでの紫外分光測光により追跡される。
阻害率は次式のように表される。
（阻害剤非存在下でのシトクロムＣの還元速度−阻害剤
存在下での還元速度）／（阻害剤非存在下でのシトクロ
ムＣの還元速度）×100 Ｌ−グルタミルヒスタミン（mM） 阻害率（％） 1 3.5 5 14 10 24 20 35 Ｌ−グルタミルヒスタミンは、スーパーオキサイドア
ニオンを生成する酵素系においては、シトクロムＣの還
元を強力に阻害することができる。この阻害は濃度によ
って異なっている。Ｌ−プロリルヒスタミンも、基準抗
酸化剤であるβ−アラール−Ｌ−ヒスチジンもスーパー
オキサイドアニオンを阻害する能力を持っていない。
存在下での還元速度）／（阻害剤非存在下でのシトクロ
ムＣの還元速度）×100 Ｌ−グルタミルヒスタミン（mM） 阻害率（％） 1 3.5 5 14 10 24 20 35 Ｌ−グルタミルヒスタミンは、スーパーオキサイドア
ニオンを生成する酵素系においては、シトクロムＣの還
元を強力に阻害することができる。この阻害は濃度によ
って異なっている。Ｌ−プロリルヒスタミンも、基準抗
酸化剤であるβ−アラール−Ｌ−ヒスチジンもスーパー
オキサイドアニオンを阻害する能力を持っていない。
いくつかの例において、Ｂが第二級アミンの場合、ラ
ジカルＸは本発明による疑似ジペプチド生成物の抗酸化
特性を増強することができる。これは、置換基Ｘはtert
−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルの
ときに特にあてはまる。
ジカルＸは本発明による疑似ジペプチド生成物の抗酸化
特性を増強することができる。これは、置換基Ｘはtert
−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルの
ときに特にあてはまる。
これらの生成物の他の重要な特性は、酸化的ストレス
に対する保護並びに生物学的親油性構造（細胞膜）又は
親水性構造（たんぱく質、DNAのような生体高分子）を
保護する能力である。
に対する保護並びに生物学的親油性構造（細胞膜）又は
親水性構造（たんぱく質、DNAのような生体高分子）を
保護する能力である。
イミダゾール環及び求核性アミンが存在するので、こ
の群のいくつかの構成員は、抗グリケーション活性を示
すことができ、それにより、それら自体がタンパク質に
対する糖の非酵素反応に対して抵抗し、それらの分解を
避ける。ヒスタミンと構造的に類似した部分が存在する
ことは、この群のいくつかの構成員がヒスタミンの生物
学的作用の阻害活性を得ることを可能にしている。
の群のいくつかの構成員は、抗グリケーション活性を示
すことができ、それにより、それら自体がタンパク質に
対する糖の非酵素反応に対して抵抗し、それらの分解を
避ける。ヒスタミンと構造的に類似した部分が存在する
ことは、この群のいくつかの構成員がヒスタミンの生物
学的作用の阻害活性を得ることを可能にしている。
これと反対に、非常に特別な例において、ヒスタミン
の生物学的特性の一部を有する化合物を得ることが可能
である。
の生物学的特性の一部を有する化合物を得ることが可能
である。
最後に、これらの生成物は、細胞刺激性を示し、穏や
かな方法において、ある種の細胞の増殖を助ける。この
特性は、また、この群の化合物のいくつかの構成員の免
疫刺激及び免疫調節挙動を説明するものである。
かな方法において、ある種の細胞の増殖を助ける。この
特性は、また、この群の化合物のいくつかの構成員の免
疫刺激及び免疫調節挙動を説明するものである。
本発明による疑似ジペプチド生成物は、この作用様式
に従って、治療における進展期に関り、増殖因子を分泌
するのが主な役割である免疫細胞系（リンパ球、マスト
細胞、単球）の治療作用を助ける。
に従って、治療における進展期に関り、増殖因子を分泌
するのが主な役割である免疫細胞系（リンパ球、マスト
細胞、単球）の治療作用を助ける。
この「免疫刺激」力はネズミ脾細胞に関する試験管内
試験により明らかにされている。実験方法は、J.Kunert
−Radek.H.Stepien.K.Lyson及びM.Pawlikowki.「カルシ
ウムチャンネルモジューレーターのin vitroマウス脾リ
ンパ球増殖に対する作用」:Agenta and Actions,29巻、
３〜４号（1990年）、254〜258頁から抽出した。
試験により明らかにされている。実験方法は、J.Kunert
−Radek.H.Stepien.K.Lyson及びM.Pawlikowki.「カルシ
ウムチャンネルモジューレーターのin vitroマウス脾リ
ンパ球増殖に対する作用」:Agenta and Actions,29巻、
３〜４号（1990年）、254〜258頁から抽出した。
細胞増殖は、背景ノイズを差し引いた１分間当たりの
壊変数で表した細胞における三重水素標識チミジンの取
り込み速度の測定により追跡した。
壊変数で表した細胞における三重水素標識チミジンの取
り込み速度の測定により追跡した。
基準免疫刺激物質であるコンカナバリンＡについて得
られた結果を比較に用いた。
られた結果を比較に用いた。
免疫刺激作用は、次式によって与えられる刺激指数
（IS）で表す。
（IS）で表す。
IS＝（マイトジェンを加えた細胞懸濁液における１分
間当たりの壊変数）／（マイトジェンを加えない細胞懸
濁液における１分間当たりの壊変数） 値は、３回の測定の平均値に相当する。
間当たりの壊変数）／（マイトジェンを加えない細胞懸
濁液における１分間当たりの壊変数） 値は、３回の測定の平均値に相当する。
Ｌ−グルタミルヒスタミンの刺激作用は、５μg/mlで
最大であることを認めることができる。結論として、こ
の疑似ジペプチドは５〜10μg/mlの範囲で中程度の刺激
作用（細胞増殖）を示すことが認められた。
最大であることを認めることができる。結論として、こ
の疑似ジペプチドは５〜10μg/mlの範囲で中程度の刺激
作用（細胞増殖）を示すことが認められた。
この活性は基準マイトジェンの１つであるコンカナバ
リンＡのそれと同等であった。しかしながら、この試験
に用いた細胞標本は、不均質であり、実際数種の単核細
胞を含んでいた。
リンＡのそれと同等であった。しかしながら、この試験
に用いた細胞標本は、不均質であり、実際数種の単核細
胞を含んでいた。
疑似ジペプチドの作用機作を規定するためにヒト単球
の均質な集団について２回目の実験を行った。
の均質な集団について２回目の実験を行った。
前述と同じ方法で細胞増殖を評価したところ、次の結
果が得られた。
果が得られた。
このように、単球の最適刺激は先と同じ濃度であるこ
とが示された。我々は、また、この疑似ジペプチドは、
コンカナバリンＡより若干、すなわち平均1.34倍活性が
高いことを認めることができる。
とが示された。我々は、また、この疑似ジペプチドは、
コンカナバリンＡより若干、すなわち平均1.34倍活性が
高いことを認めることができる。
これらの結果は、単球の活性化を介してリンパ球に間
接的に作用するという仮説を支持している。
接的に作用するという仮説を支持している。
ほとんどの場合、本発明による疑似ジペプチド生成物
の活性の生体内での保存は、加水分解酵素及び特にペプ
チダーゼと接触する分子の完全性の保存と関係してい
る。
の活性の生体内での保存は、加水分解酵素及び特にペプ
チダーゼと接触する分子の完全性の保存と関係してい
る。
しかしながら、本発明による疑似ジペプチド生成物の
酵素系に対する一定の感受性を、特定の適用に対する目
標とした。それは、Ｂが第二級アミンであって、基Ｘが である場合に該当する。
酵素系に対する一定の感受性を、特定の適用に対する目
標とした。それは、Ｂが第二級アミンであって、基Ｘが である場合に該当する。
例えば、最初の場合に得られた活性な生成物は、次に
示すように、生体内の酵素の作用により加水分解されて
依然として活性な新しい疑似ジペプチドに改質すること
ができる。
示すように、生体内の酵素の作用により加水分解されて
依然として活性な新しい疑似ジペプチドに改質すること
ができる。
従って、疑似ジペプチド化合物は一時的に保護される
に過ぎないが、該疑似ジペプチドの第一級アミンの機能
をその場（in−situ）で改質し、それにより分子中にお
ける生理学的pHでイオン化し得る求核性アミンの存在に
関連する特性を確立する１つの方法である。我々は、ア
ミノ化合物の還元性を有する糖に共有結合により結合す
る能力に一部関連した抗グリケーション作用を挙げるこ
とができる。
に過ぎないが、該疑似ジペプチドの第一級アミンの機能
をその場（in−situ）で改質し、それにより分子中にお
ける生理学的pHでイオン化し得る求核性アミンの存在に
関連する特性を確立する１つの方法である。我々は、ア
ミノ化合物の還元性を有する糖に共有結合により結合す
る能力に一部関連した抗グリケーション作用を挙げるこ
とができる。
この戦略は、疑似ジペプチドの初期極性を変化させる
（例えば、特別な製剤と親和性をもたせる）こと、分子
上における生理学的pHでイオン化し得る基の存在を避け
ること、又は製剤中に存在する他の化学種に関連した疑
似ジペプチドの反応性を減じる（親電子化合物との非親
和性）ことを望む場合に有用であり得る。
（例えば、特別な製剤と親和性をもたせる）こと、分子
上における生理学的pHでイオン化し得る基の存在を避け
ること、又は製剤中に存在する他の化学種に関連した疑
似ジペプチドの反応性を減じる（親電子化合物との非親
和性）ことを望む場合に有用であり得る。
ある場合には、この戦略は、このカテゴリーの活性生
成物の生物学的利用率及び生体内動態を改善し、その結
果、薬理作用を増強することも可能にする。
成物の生物学的利用率及び生体内動態を改善し、その結
果、薬理作用を増強することも可能にする。
治療及び美容への適用
上記のすべての特性は、本発明による疑似ジペプチド
生成物を美容及び治療に適用することを可能にする。
生成物を美容及び治療に適用することを可能にする。
本発明による疑似ジペプチドの抗酸化特性は、これら
の生成物を「酸化物ストレス」に関連した病態の治療に
適用することを可能にする。
の生成物を「酸化物ストレス」に関連した病態の治療に
適用することを可能にする。
これらの特性の治療への適用のうち、重要なものは白
内障の治療である。各種白内障の原因は異なっている。
これらの病態の合併したメカニズムは、「老人性白内
障」型又は「糖尿病白内障」型であるが、次の２つのカ
テゴリー集約される。すなわち、酸化的メカニズム（M.
A.Babizhayev,A.I.Deyev,L.F.Lindbrrg:「白内障の可能
な原因としての脂質の過酸化」:Mechanism of Aging De
v.44巻（1988年）、69〜89頁）及び細網化、すなわちグ
リケーション型（T.J.Lyons,G.Sikvestri,J.A.Dunn,D.
G.Dyer,J.W.Baynes:「糖尿病性及び非糖尿病性の老人性
白内障における水晶体の役割」:Diabetes 40巻、８号
（1991年）、1010〜1015）である。
内障の治療である。各種白内障の原因は異なっている。
これらの病態の合併したメカニズムは、「老人性白内
障」型又は「糖尿病白内障」型であるが、次の２つのカ
テゴリー集約される。すなわち、酸化的メカニズム（M.
A.Babizhayev,A.I.Deyev,L.F.Lindbrrg:「白内障の可能
な原因としての脂質の過酸化」:Mechanism of Aging De
v.44巻（1988年）、69〜89頁）及び細網化、すなわちグ
リケーション型（T.J.Lyons,G.Sikvestri,J.A.Dunn,D.
G.Dyer,J.W.Baynes:「糖尿病性及び非糖尿病性の老人性
白内障における水晶体の役割」:Diabetes 40巻、８号
（1991年）、1010〜1015）である。
既に知られているように、疑似ジポリペプチドには、
特に抗フリーラジカル活性及びペルオキシダーゼ様活性
に起因した、そしてまた抗グリケーション性に起因した
抗酸化特性があるため、本発明による疑似ジポリペプチ
ドは白内障の治療に有効である。これらの化合物が持っ
ているフリーラジカルによって誘発された生体構造の変
化を修復する能力は、水晶体の混濁を軽減させるので白
内障の治療に特に重要である。
特に抗フリーラジカル活性及びペルオキシダーゼ様活性
に起因した、そしてまた抗グリケーション性に起因した
抗酸化特性があるため、本発明による疑似ジポリペプチ
ドは白内障の治療に有効である。これらの化合物が持っ
ているフリーラジカルによって誘発された生体構造の変
化を修復する能力は、水晶体の混濁を軽減させるので白
内障の治療に特に重要である。
本発明による疑似ジポリペプチド生成物は、アテロー
ム性動脈硬化症の原因となる酸化現象に抵抗することが
できる。この病態においては、血流中の低密度リポ蛋白
粒子（LDL）の酸化が、これらの粒子の脂質部分に起こ
るので、タンパク質部分（アポ蛋白Ｂ）の断片化の原因
である。生成した断片は、血管壁に凝集してじゅく状斑
を形成することができる異常な形態の細胞（単球とマク
ロファージにコレステロールが担持され）の出現を引き
起こす。
ム性動脈硬化症の原因となる酸化現象に抵抗することが
できる。この病態においては、血流中の低密度リポ蛋白
粒子（LDL）の酸化が、これらの粒子の脂質部分に起こ
るので、タンパク質部分（アポ蛋白Ｂ）の断片化の原因
である。生成した断片は、血管壁に凝集してじゅく状斑
を形成することができる異常な形態の細胞（単球とマク
ロファージにコレステロールが担持され）の出現を引き
起こす。
更に、最近示されたグリケーションの現象がじゅく状
斑の発生にもかかわっていることという知見による限り
では、本発明による疑似ジポリペプチド生成物は特にこ
の疾患の適応であると思われる（参照:T.J.Lyons:「グ
リケーション及び酸化−アテローム性動脈硬化症の病態
における役割」:American Journal of Cardiolgy 71
巻、６号（1993年）1326〜1331頁）。
斑の発生にもかかわっていることという知見による限り
では、本発明による疑似ジポリペプチド生成物は特にこ
の疾患の適応であると思われる（参照:T.J.Lyons:「グ
リケーション及び酸化−アテローム性動脈硬化症の病態
における役割」:American Journal of Cardiolgy 71
巻、６号（1993年）1326〜1331頁）。
本発明による疑似ジポリペプチド生成物は、酸素由来
のラジカル種がDNA鎖の切断や修飾の原因であり、これ
らの形質転換が健常な細胞の腫瘍細胞への変化を開始さ
せ得るとの確認による限りでは、発がん過程を阻止する
こともできる。
のラジカル種がDNA鎖の切断や修飾の原因であり、これ
らの形質転換が健常な細胞の腫瘍細胞への変化を開始さ
せ得るとの確認による限りでは、発がん過程を阻止する
こともできる。
同様に、本発明による疑似ジポリペプチド生成物は、
抗酸化活性があるので、病理学的炎症状態の治療及び特
にリウマチ性関節炎の治療の適応である。実際、滑液の
変質が炎症関節炎の特徴的な症状であり、また、それの
必須な構成成分の１つであるヒアルロン酸の分解は「酸
化ストレス」に起因することが示された。より最近の研
究（参照:B.Halliwell及びJ.M.C.Gutteridge:「慢性炎
症及び自己免疫疾患」−生物学及び医学におけるフリー
ラジカル:Clarenton Press（1989年）Oxford,422〜438
頁）は、脂質の過酸化現象がこの過程に含まれているこ
とを示しており、これは本発明による生成物の有用な作
用を説明するものであると思われる。
抗酸化活性があるので、病理学的炎症状態の治療及び特
にリウマチ性関節炎の治療の適応である。実際、滑液の
変質が炎症関節炎の特徴的な症状であり、また、それの
必須な構成成分の１つであるヒアルロン酸の分解は「酸
化ストレス」に起因することが示された。より最近の研
究（参照:B.Halliwell及びJ.M.C.Gutteridge:「慢性炎
症及び自己免疫疾患」−生物学及び医学におけるフリー
ラジカル:Clarenton Press（1989年）Oxford,422〜438
頁）は、脂質の過酸化現象がこの過程に含まれているこ
とを示しており、これは本発明による生成物の有用な作
用を説明するものであると思われる。
本発明による疑似ジポリペプチド生成物の抗酸化性
は、補助療法としての放射線療法にも用いることができ
る。放射線療法に用いられる放射線に対して非常に感受
性が高い、特に骨髄細胞に関して、既に知られているβ
−アラニルヒスタミンのこの放射能防護作用は、この種
の化合物の細胞刺激性によっている。
は、補助療法としての放射線療法にも用いることができ
る。放射線療法に用いられる放射線に対して非常に感受
性が高い、特に骨髄細胞に関して、既に知られているβ
−アラニルヒスタミンのこの放射能防護作用は、この種
の化合物の細胞刺激性によっている。
最近のデータによれば、てんかん症状のあるものは脳
のある領域における含酸素フリーラジカルによる損傷に
原因しているとされる（参照:G.R.Jackson,K.Werrbach
−Peter J.R.Perez−Polo:「酸化剤−抗酸化剤平衡及び
神経損傷における神経成長因子の役割−II−条件付け損
傷paradigon（訳注：恐らくはparadigm（範例）の誤
植）」:Journal of Neuroscience Research 25巻、３号
（1990年）、369〜374頁）。本発明の生成物の組織再生
特性（この場合における神経）は、神経組織の変性に伴
うこの病態における重要な要素である。これらの生成物
は、脳組織に関する「酸化ストレス」に関わるパーキン
ソン病の治療に対しても適応できると思われる。
のある領域における含酸素フリーラジカルによる損傷に
原因しているとされる（参照:G.R.Jackson,K.Werrbach
−Peter J.R.Perez−Polo:「酸化剤−抗酸化剤平衡及び
神経損傷における神経成長因子の役割−II−条件付け損
傷paradigon（訳注：恐らくはparadigm（範例）の誤
植）」:Journal of Neuroscience Research 25巻、３号
（1990年）、369〜374頁）。本発明の生成物の組織再生
特性（この場合における神経）は、神経組織の変性に伴
うこの病態における重要な要素である。これらの生成物
は、脳組織に関する「酸化ストレス」に関わるパーキン
ソン病の治療に対しても適応できると思われる。
ある種の血管疾患及び特に内毒血症は、ラジカル種窒
素酸化物ラジカルNO・の過度の産生に関連している。内
膜細胞によって産生されるこのラジカルの作用は、慢性
の血管拡張を引き起こす。この状態は、血管収縮剤によ
る治療中には特に有害である。細胞内では酵素NOシンタ
ーゼがアミノ酸Ｌ−アルギニンのNOへの変換を触媒す
る。構造中にＬ−アルギニル基（又は誘導体すなわち、
NG−メチル−Ｌ−アルギニル）を含む本発明による抗酸
化疑似ジペプチドは、酵素触媒の挙動を阻害することに
よりNOに直接作用すると思われる。
素酸化物ラジカルNO・の過度の産生に関連している。内
膜細胞によって産生されるこのラジカルの作用は、慢性
の血管拡張を引き起こす。この状態は、血管収縮剤によ
る治療中には特に有害である。細胞内では酵素NOシンタ
ーゼがアミノ酸Ｌ−アルギニンのNOへの変換を触媒す
る。構造中にＬ−アルギニル基（又は誘導体すなわち、
NG−メチル−Ｌ−アルギニル）を含む本発明による抗酸
化疑似ジペプチドは、酵素触媒の挙動を阻害することに
よりNOに直接作用すると思われる。
皮膚レベルでは、本発明による抗酸化疑似ジペプチド
生成物は、日光によって生成する含酸素フリーラジカル
種の作用を中和するために用いることができる。それら
は光アレルギー反応（フリーラジカル種が光感作性分子
の皮膚レベルでの形成を誘発する）を効果的に阻害す
る。それらは、酸化に対して感受性を有する有効成分
（例えば、クロルプロマジン）に関連して、毒性化合物
の変換を妨げる。
生成物は、日光によって生成する含酸素フリーラジカル
種の作用を中和するために用いることができる。それら
は光アレルギー反応（フリーラジカル種が光感作性分子
の皮膚レベルでの形成を誘発する）を効果的に阻害す
る。それらは、酸化に対して感受性を有する有効成分
（例えば、クロルプロマジン）に関連して、毒性化合物
の変換を妨げる。
この有効成分は、ある種の皮膚疾患の光化学療法によ
る治療中に適用するのが最も適している。実際、これら
の治療は、照射下で有効な作用（DNAとの相互作用）を
もたらす増感剤（例えば、ソラレン）の使用によってい
るが、不幸にも好ましくない副作用の原因となるフリー
ラジカルの生成を伴う。
る治療中に適用するのが最も適している。実際、これら
の治療は、照射下で有効な作用（DNAとの相互作用）を
もたらす増感剤（例えば、ソラレン）の使用によってい
るが、不幸にも好ましくない副作用の原因となるフリー
ラジカルの生成を伴う。
ポルフィリン類はフリーラジカルによって引き起こさ
れる損傷を増強させるので、本発明による生成物はポル
フィリン症に罹患した人における皮膚症状を抑えるため
に指示することもできる。
れる損傷を増強させるので、本発明による生成物はポル
フィリン症に罹患した人における皮膚症状を抑えるため
に指示することもできる。
本発明による生成物は、全身性エリテマトーデス（SL
E）のような自己免疫疾患に罹患した人における「酸化
ストレス」に関連した皮膚病変の形成を防ぐこともでき
る。
E）のような自己免疫疾患に罹患した人における「酸化
ストレス」に関連した皮膚病変の形成を防ぐこともでき
る。
本発明による生成物は、「日焼け」のなりゆき、すな
わち皮膚の紅斑、水腫及び特徴的な細胞の形成を効果的
に抑えることもできる。
わち皮膚の紅斑、水腫及び特徴的な細胞の形成を効果的
に抑えることもできる。
本発明による化合物の抗酸化性は、もちろん皮膚の老
化を防ぐのに用いることができる。実際、多くの実験的
証拠、分析及び疫学的研究は、フリーラジカルによって
引き起こされる生化学的損傷の蓄積が老化の本質的な過
程であるとする理論を支持している。酸素に由来するフ
リーラジカル種の生成の原因である日光への暴露は、早
期の皮膚の老化の原因であることが特に明らかである。
化を防ぐのに用いることができる。実際、多くの実験的
証拠、分析及び疫学的研究は、フリーラジカルによって
引き起こされる生化学的損傷の蓄積が老化の本質的な過
程であるとする理論を支持している。酸素に由来するフ
リーラジカル種の生成の原因である日光への暴露は、早
期の皮膚の老化の原因であることが特に明らかである。
最後に、これらの化合物は次に挙げる他の明確な皮膚
組織の老化を抑制することができる。糖によって媒介さ
れるコラーゲン又はエラスチンのようなタンパク質の橋
かけ結合（V.M.Monnier:非酵素グルコシル化、Maillard
反応及び老化過程:Journal of Gerontology 45巻、４号
（1990年）B105〜111頁）、リポ蛋白複合体の形成：リ
ポフスチン（酸化ストレスの副産物との橋かけ結合）。
組織の老化を抑制することができる。糖によって媒介さ
れるコラーゲン又はエラスチンのようなタンパク質の橋
かけ結合（V.M.Monnier:非酵素グルコシル化、Maillard
反応及び老化過程:Journal of Gerontology 45巻、４号
（1990年）B105〜111頁）、リポ蛋白複合体の形成：リ
ポフスチン（酸化ストレスの副産物との橋かけ結合）。
Ｌ−アルギニンは非酵素橋かけ結合に抵抗することが
できることが示された（このアミノ酸は糖上でも酸化ス
トレスのいくつかのジカルボニル化副産物上でも縮合す
ることができる）。従って、その構造にＬ−アルギニル
基を含む本発明による疑似ジペプチドは、特に組織の老
化のメカニズムを抑制するために指示することができ
る。
できることが示された（このアミノ酸は糖上でも酸化ス
トレスのいくつかのジカルボニル化副産物上でも縮合す
ることができる）。従って、その構造にＬ−アルギニル
基を含む本発明による疑似ジペプチドは、特に組織の老
化のメカニズムを抑制するために指示することができ
る。
他の一連の適用は、すでに実証されたように、本発明
による疑似ジペプチドの細胞刺激性によっている。これ
らの特性は、組織の再生と治療の助けとなり、一般的に
免疫応答のメディエーターを含めた機能の調節を可能に
する。
による疑似ジペプチドの細胞刺激性によっている。これ
らの特性は、組織の再生と治療の助けとなり、一般的に
免疫応答のメディエーターを含めた機能の調節を可能に
する。
従って、それらは乱れた皮膚の結合組織の再生を助け
るために用いることができる。それらは、火傷後又は化
学及び放射線療法後の粘膜の修復を助ける。
るために用いることができる。それらは、火傷後又は化
学及び放射線療法後の粘膜の修復を助ける。
この原理に従って、これらの生成物はしわの予防及び
治療に適応することもできる。
治療に適応することもできる。
疑似ジペプチドの細胞刺激性及び再生特性は関連する
天然ジペプチドであるβ−アラニルヒスチジンが高濃度
で存在する筋肉組織には特別な注意を払って作用する。
本化合物の生理的な役割は現在のところ完全には確立さ
れていないにしても、筋肉の代謝と密接な関連性があ
る。従って、本発明による生成物は筋肉の収縮性の改善
や心臓の収縮の調節に関与させることができる可能性が
ある。我々は、この種の特性をDushenの筋ジストロフィ
ーのようなある種の筋変性の治療にも用いることができ
る。
天然ジペプチドであるβ−アラニルヒスチジンが高濃度
で存在する筋肉組織には特別な注意を払って作用する。
本化合物の生理的な役割は現在のところ完全には確立さ
れていないにしても、筋肉の代謝と密接な関連性があ
る。従って、本発明による生成物は筋肉の収縮性の改善
や心臓の収縮の調節に関与させることができる可能性が
ある。我々は、この種の特性をDushenの筋ジストロフィ
ーのようなある種の筋変性の治療にも用いることができ
る。
本発明による疑似ジペプチドの治療特性は多くの分野
に適用できるものである。我々は、カルノシンに関連し
たジペプチド生成物が良好な結果を示したことから、胃
潰瘍の治療を挙げることができる。（M.Ito,T.Tanaka,
Y.Susuki:摂餌時間を限定したラットにおける酢酸潰瘍
の治療及びヒドロコルチゾンによる緩解（release）に
対するＮ−（３−アミノプロピオニル−Ｌ−ヒスチジナ
ト亜鉛の影響:Japanese Journal of Pharmacology 54巻
（1990年）513〜521）これに加えて、本発明の生成物の
抗酸化性及び抗炎症性はこの病態の治療に有効である。
本発明による亜鉛キレートは、前述のように、特にこの
適用に指示される。
に適用できるものである。我々は、カルノシンに関連し
たジペプチド生成物が良好な結果を示したことから、胃
潰瘍の治療を挙げることができる。（M.Ito,T.Tanaka,
Y.Susuki:摂餌時間を限定したラットにおける酢酸潰瘍
の治療及びヒドロコルチゾンによる緩解（release）に
対するＮ−（３−アミノプロピオニル−Ｌ−ヒスチジナ
ト亜鉛の影響:Japanese Journal of Pharmacology 54巻
（1990年）513〜521）これに加えて、本発明の生成物の
抗酸化性及び抗炎症性はこの病態の治療に有効である。
本発明による亜鉛キレートは、前述のように、特にこの
適用に指示される。
本発明による疑似ジペプチドの治療特性は特に角膜損
傷の治療に適応する。それらは、例えば、近視の矯正の
ための角膜切開後の術後治療に投与することができる。
それらは、また「ドライアイ」の治療に用いると角膜上
皮の治療に有効であるので最も有効であり、また人工涙
としての挙動も示し、涙膜を回復させる製剤に混入し
て、損傷した組織を「酸化ストレス」（炎症:U.V.照
射）から保護するのに有効である。
傷の治療に適応する。それらは、例えば、近視の矯正の
ための角膜切開後の術後治療に投与することができる。
それらは、また「ドライアイ」の治療に用いると角膜上
皮の治療に有効であるので最も有効であり、また人工涙
としての挙動も示し、涙膜を回復させる製剤に混入し
て、損傷した組織を「酸化ストレス」（炎症:U.V.照
射）から保護するのに有効である。
本発明の疑似ジペプチドを含む組成物は、網膜の変性
現象に抵抗して、組織の免疫刺激及び再生作用に対して
も有効である。酸化反応がこの病態に関与するという事
実によってそれらの作用が補強されることがわかる（参
照:R.E.Anderson,L.M.Rapp,R.D.Wiegand:Durrent Eye R
esearch 3巻（1984年）223〜227）。
現象に抵抗して、組織の免疫刺激及び再生作用に対して
も有効である。酸化反応がこの病態に関与するという事
実によってそれらの作用が補強されることがわかる（参
照:R.E.Anderson,L.M.Rapp,R.D.Wiegand:Durrent Eye R
esearch 3巻（1984年）223〜227）。
本発明のこれらの疑似ジペプチド生成物の免疫刺激性
は最終的に、ヒトの免疫応答を増強させるために通常用
いられており、副作用が無視できないアジュバント（ア
ルミニウム塩、細菌由来物からの抽出物、モノホスホリ
ルＡ等）の代わりにワクチンの強化に向けることができ
る。（R.K.Gupta,E.H.Relyveld,E.B.Lindblad,B.Bizzin
i,S.Ben−Efraim,C.K.Gupta:「アジュバント−毒性とア
ジュバント活性のバランス」:Vaccine 11巻、３号（199
3）293〜306頁） 既に述べたように、上記の一般式に従う一部の疑似ジ
ペプチドは、ヒスタミン阻害剤として振るまうことがで
きる。この特性を用いたこれらの治療への適用のうち、
我々は次のものを上げることができる。
は最終的に、ヒトの免疫応答を増強させるために通常用
いられており、副作用が無視できないアジュバント（ア
ルミニウム塩、細菌由来物からの抽出物、モノホスホリ
ルＡ等）の代わりにワクチンの強化に向けることができ
る。（R.K.Gupta,E.H.Relyveld,E.B.Lindblad,B.Bizzin
i,S.Ben−Efraim,C.K.Gupta:「アジュバント−毒性とア
ジュバント活性のバランス」:Vaccine 11巻、３号（199
3）293〜306頁） 既に述べたように、上記の一般式に従う一部の疑似ジ
ペプチドは、ヒスタミン阻害剤として振るまうことがで
きる。この特性を用いたこれらの治療への適用のうち、
我々は次のものを上げることができる。
ヒスタミンの拮抗薬は、血小板凝集を抑制するので、
末梢血管系障害の治療に適用される。実際、ヒスタミン
は血小板凝集を助ける細胞内メディエーターであること
が証明された（S.P.Saxena,L.J.Brandes,A.B.Becker,K.
J.Simons,F.S.La Bella,J.M.Gerrard:Science 243巻、2
4号（1989年）1596〜1599頁）。ヒスタミンはまた、細
胞の増殖と発生に関わる細胞内メディエーターである
（J.R.Chanda,A.K.Ganguly:Cancer Letters 34巻（1987
年）207頁）。従って、本発明による拮抗剤疑似ジペプ
チドは、特に、肥大瘢痕組織（ケロイド）における細胞
増殖を調節するのに用いることができると思われる。
末梢血管系障害の治療に適用される。実際、ヒスタミン
は血小板凝集を助ける細胞内メディエーターであること
が証明された（S.P.Saxena,L.J.Brandes,A.B.Becker,K.
J.Simons,F.S.La Bella,J.M.Gerrard:Science 243巻、2
4号（1989年）1596〜1599頁）。ヒスタミンはまた、細
胞の増殖と発生に関わる細胞内メディエーターである
（J.R.Chanda,A.K.Ganguly:Cancer Letters 34巻（1987
年）207頁）。従って、本発明による拮抗剤疑似ジペプ
チドは、特に、肥大瘢痕組織（ケロイド）における細胞
増殖を調節するのに用いることができると思われる。
ヒスタミンはまた、多くの生物学的過程に介在する細
胞外メディエーターである。従って、本発明による拮抗
薬は、アレルギー及びある種の心不全の炎症の治療等並
びにヒスタミンの過剰な放出を伴う病態に関与している
ものと思われる。
胞外メディエーターである。従って、本発明による拮抗
薬は、アレルギー及びある種の心不全の炎症の治療等並
びにヒスタミンの過剰な放出を伴う病態に関与している
ものと思われる。
従って、本発明による疑似ジペプチド生成物を、アレ
ルギー反応及び特にある種の強い臭気の構成物によって
誘発されるアナフラキシーショックと戦うために、芳香
剤や脱臭剤に含めることはとりわけ有効であろう。
ルギー反応及び特にある種の強い臭気の構成物によって
誘発されるアナフラキシーショックと戦うために、芳香
剤や脱臭剤に含めることはとりわけ有効であろう。
先の例と反対に、この群の化合物のある種の構成員は
ヒスタミンの一部の特性を有している（「プロヒスタミ
ン」挙動）。ヒスタミンH2受容体の拮抗薬としての挙動
は、好中球の活性化を阻害し、従ってこれらの細胞によ
るフリーラジカルの過剰の産生を阻害する（R.Burde,R.
Seifert,A.Buschaeur,G.Schultz:「ヒスタミンのH2受容
体を介してのヒト好中球及びHL−60白血病細胞の活性化
阻害」:Naunyn−Schmiedeberge Arch−Pharmacology 34
0巻、６号（1989年）、671〜678頁）。このことから、
そのような疑似ジペプチドをある種の病理学的炎症状態
の治療に用いることができると考えられる。
ヒスタミンの一部の特性を有している（「プロヒスタミ
ン」挙動）。ヒスタミンH2受容体の拮抗薬としての挙動
は、好中球の活性化を阻害し、従ってこれらの細胞によ
るフリーラジカルの過剰の産生を阻害する（R.Burde,R.
Seifert,A.Buschaeur,G.Schultz:「ヒスタミンのH2受容
体を介してのヒト好中球及びHL−60白血病細胞の活性化
阻害」:Naunyn−Schmiedeberge Arch−Pharmacology 34
0巻、６号（1989年）、671〜678頁）。このことから、
そのような疑似ジペプチドをある種の病理学的炎症状態
の治療に用いることができると考えられる。
ヒスタミンは、細胞の増殖と発生も助ける（G.Kahlso
n,E.Rosengren,C.Steinherdt:Journal of Physiology 1
51巻（1960年）131頁）。プロヒスタミン」の特性を有
する化合物は細胞の再生を助長すると思われる。
n,E.Rosengren,C.Steinherdt:Journal of Physiology 1
51巻（1960年）131頁）。プロヒスタミン」の特性を有
する化合物は細胞の再生を助長すると思われる。
一連の適用は、Ｌ−プロリル基を構造に含む本発明に
よる一部の疑似ジペプチド生成物が、コラーゲンの異常
な合成と組織における蓄積を阻害する能力に関連してい
る。この特別な特性は、コラーゲンの分解を促進する天
然ジペプチドであるＬ−グリシル−Ｌ−プロリンとの構
造的類似性に関連するばかりではなく、酸化ストレスが
コラーゲンの過剰産生に関連することが最近示されたこ
とから、抗酸化特性にも関連していると思われる（J.C.
Geesin,L.J.Hendricks,P.A.Falkenstein,J.S.Gordon,R.
A.Berg:アスコルビン酸によるコラーゲン合成の調節−
脂質過酸化の刺激:Archives of Biochemistry and Biop
hysics 290巻、１号（1991年）127〜132頁）。
よる一部の疑似ジペプチド生成物が、コラーゲンの異常
な合成と組織における蓄積を阻害する能力に関連してい
る。この特別な特性は、コラーゲンの分解を促進する天
然ジペプチドであるＬ−グリシル−Ｌ−プロリンとの構
造的類似性に関連するばかりではなく、酸化ストレスが
コラーゲンの過剰産生に関連することが最近示されたこ
とから、抗酸化特性にも関連していると思われる（J.C.
Geesin,L.J.Hendricks,P.A.Falkenstein,J.S.Gordon,R.
A.Berg:アスコルビン酸によるコラーゲン合成の調節−
脂質過酸化の刺激:Archives of Biochemistry and Biop
hysics 290巻、１号（1991年）127〜132頁）。
心臓組織におけるコラーゲンの蓄積は、糖尿病の主要
な合併症の１つである。
な合併症の１つである。
この種の化合物は、治療の過程におけるコラーゲンの
過剰産生に関連したケロイドを低減するために、指示さ
れる。本発明による疑似ジペプチドが抗ヒスタミン剤と
して挙動する限り、また、ヒスタミンはコラーゲンの産
生を刺激することが最近証明された（A.Hatamochi,H.Ue
ki,C.Mauch,T.Krieg:ヒスタミンのコラーゲン及びヒト
皮膚線維芽細胞におけるコラーゲンｍ−RNAの産生に対
する作用:Journal of Dermatologic Scicnces,2巻（199
1年）、407〜412頁）ことから、本発明による疑似ジペ
プチドは、この適用にとりわけ適応される。
過剰産生に関連したケロイドを低減するために、指示さ
れる。本発明による疑似ジペプチドが抗ヒスタミン剤と
して挙動する限り、また、ヒスタミンはコラーゲンの産
生を刺激することが最近証明された（A.Hatamochi,H.Ue
ki,C.Mauch,T.Krieg:ヒスタミンのコラーゲン及びヒト
皮膚線維芽細胞におけるコラーゲンｍ−RNAの産生に対
する作用:Journal of Dermatologic Scicnces,2巻（199
1年）、407〜412頁）ことから、本発明による疑似ジペ
プチドは、この適用にとりわけ適応される。
安定剤及び防腐剤としての適用
本発明による疑似ジペプチドに対するすぐれた耐性と
それらの調節された抗酸化性及び細胞刺激特性は、これ
らの生成物は、食品加工及び臓器及び組織の体外での保
存における酸素に感受性を有する物質の保存と保護に使
用の提案を可能にしている。
それらの調節された抗酸化性及び細胞刺激特性は、これ
らの生成物は、食品加工及び臓器及び組織の体外での保
存における酸素に感受性を有する物質の保存と保護に使
用の提案を可能にしている。
我々は、リポソームの安定性の向上と毒性副産物の形
成の防止のためにリポソームの酸化を防止し、化粧品に
混合したヒアルロン酸をフリーラジカルによる脱重合作
用に対して保護するため、そして、酸化に敏感な油と食
品及びダイエットフードを保護するために、リポソーム
の酸化を防止する。
成の防止のためにリポソームの酸化を防止し、化粧品に
混合したヒアルロン酸をフリーラジカルによる脱重合作
用に対して保護するため、そして、酸化に敏感な油と食
品及びダイエットフードを保護するために、リポソーム
の酸化を防止する。
本発明の生成物は、血液及び血清ワクチンの保存、移
植に提供された臓器（特に、心臓移植）の保護を改善す
ることができる。
植に提供された臓器（特に、心臓移植）の保護を改善す
ることができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
17/00 17/00
27/12 27/12
37/04 37/04
37/06 37/06
37/08 37/08
Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｐ 17/10
(72)発明者 スジュアン，マリー−クリスチーヌ
フランス、エフ―06360 イーゼ、アヴ
ニュ デ ディアーブル―ブロー、3921
(56)参考文献 特開 昭60−136595（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−136594（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 233/64
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (33)
- 【請求項１】次の一般式を有する擬似ジペプチド生成物 〔式中、Imはイミダゾール又はＮ置換イミダゾールであ
り、Ａは、 ａ）次の形態、 〔式中、Ｂは、その窒素原子が炭素原子に直接結合する
アミンを表わし、そして以下からなる群において洗濯さ
れる。 １）第一級アミン ２）式 −NH−Ｘ〔式中、Ｘは、炭化水素、フルオロア
ルキル又はアシル基若しくはアミンである〕の第二級ア
ミン ３）シクロアルキル型の第三級環式アミン又はラクタム ４）式 〔式中、Ｙ又はY'は炭化水素基、アシル又はアシルオキ
シ基である〕の第三級アミン ５）式 〔式中、Ｙは炭化水素基であり、Y'は水素原子又は炭化
水素基である〕のアミン ６）式 〔式中、Y,Y',Y"は炭化水素基であり、イオンＷはハラ
イド、サルフェート、ホスフェート、バイカーボネー
ト、パラトルエンスルホネート又はカルボン酸基を有す
る化合物である〕のアンモニウム Ｒは、フッ素原子、フルオロアルキル基、サルフェー
ト、ホスフェート、カルボン酸、アシル基、１つ又はい
くつかの官能基で置換できる直鎖アルキル基、１つ又は
いくつかの官能基で置換できるアルケニル又はアリール
基であり、 R'は、水素原子、フッ素原子、アルキル基又はフルオロ
アルキル基である〕 であるか、 ｂ）又は次の形態 〔式中、Ｒは水素又はフッ素原子若しくはフルオロアル
キル又はアシル基若しくは１つ又はいくつかの官能基で
置換できる炭化水素基であり、R"はアシル基若しくは１
つ又はいくつかの官能基で置換できる炭化水素基であ
る〕 である（ただし、該擬似ジペプチド生成物がＮ−（Ｌ−
メチオニル）ヒスタミンであることを除く）。 - 【請求項２】一般式のＡにおける炭素原子が天然α−ア
ミン酸のα−炭素原子と異なった絶対立体配置を有する
不斉炭素であって、ヒスタミンにペプチド結合によって
結合した請求の範囲１記載の擬似ジペプチド生成物。 - 【請求項３】基R'が水素原子でない請求の範囲１又は２
記載の擬似ジペプチド生成物。 - 【請求項４】基Ｒ及びR'のうちの少なくとも１つがフッ
素原子である請求の範囲第３記載の擬似ジペプチド生成
物。 - 【請求項５】基Ｒ及びR'のうちの少なくとも１つがCF3
である請求の範囲１から３までの１つに記載の擬似ジペ
プチド生成物。 - 【請求項６】一般式が形態ａ）のものであって、Ｂがア
ジリジン、ピロリジン、ピペリジン、又はδ−若しくは
γ−ラクタムである請求の範囲１又は２記載の擬似ジペ
プチド生成物。 - 【請求項７】一般式が形態ａ）のもので、Ｂがアンモニ
ウムであって、イオンＷが、アセテート、トリフルオロ
アセテート、シトレート、グルコネート、ピクレート、
アスパルテート、グルタメート、ハライド、サルフェー
ト、ホスフェート、バイカーボネート及びパラトルエン
スルホネートからなる群から選択される基を有する化合
物である請求の範囲１又は２記載の擬似ジペプチド生成
物。 - 【請求項８】基Ｒが水素原子であって、プロパン−1,3
−ディル基および１−オキソ−プロパン−1,3−ディル
基のうちから選択された基R"がアルコール、アミン、カ
ルボン酸、アルコキシ、チオエーテル、チオール、ホス
フェート及びサルフェートの群からなる官能基によって
置換される基である請求の範囲１又は２記載の擬似ジペ
プチド生成物。 - 【請求項９】基Ｒがイソプロピル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル及びネオペンチル基から選択され
た請求の範囲１ないし７の１つに記載の擬似ジペプチド
生成物。 - 【請求項１０】亜鉛、銅、鉄、コバルト、マンガン又は
ニッケルからなる金属原子とキレートを形成する請求の
範囲１又は２記載の擬似ジペプチド生成物。 - 【請求項１１】一般式が形態ｂ）のものであって、R"が
CH2−CH2−CH3であり、したがってＡが次式 のＬ−プロピルヒスタミンである請求の範囲１又は２記
載の擬似ジペプチド生成物。 - 【請求項１２】α−アミノ酸のＮを基Ｘで保護する工程
と、α−アミノ酸のＯを基Ｙで活性化する工程と、Ｎを
保護し、Ｏを活性化したα−アミノ酸とヒスタミン又は
メチル置換ヒスタミンをカップリングさせる工程と、所
望する擬似ジペプチド生成物に応じてＸを除去又は除去
しない工程とを特徴とする請求の範囲１ないし11の１つ
に記載の擬似ジペプチド生成物を製造するための化学的
方法。 - 【請求項１３】α−アミノ酸のＯを上記アミノ酸のカル
ボン酸官能基の機能をエステル化によって活性化するこ
とを特徴とする請求の範囲12記載の方法。 - 【請求項１４】α−アミノ酸のＯの活性化のためのエス
テル化工程を、シアノメチルアルコール、ｏ−ニトロフ
ェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ｐ−ニトロ
フェノール、2,4−ジニトロフェノール、ペンタクロロ
フェノール、ペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキ
シフタルアミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−
ヒドロキシピペリジン及び５−クロロ−８−ヒドロキシ
キノリンからなる群から選択される化合物との反応によ
り行なうことを特徴とする請求の範囲13記載の方法。 - 【請求項１５】α−アミノ酸とヒスタミン又はメチル置
換ヒスタミンをヒドラーゼ型の酵素触媒の存在下でカッ
プリングさせることを特徴とする請求範囲１ないし11の
１つに記載の生成物を製造するための酵素的方法。 - 【請求項１６】上記酵素触媒が微生物又は動物からなる
抽出されたリパーゼとプロテアーゼとからなる群から選
択されるヒドラーゼであることを特徴とする請求の範囲
15記載の方法。 - 【請求項１７】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる白内障の治療用薬剤。 - 【請求項１８】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなるアテローム性動脈硬化の治療用薬剤。 - 【請求項１９】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる炎症状態の治療用薬剤。 - 【請求項２０】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる光アレルギー、ポルフィリン症及びエリテ
マトーデスに関連した皮膚疾患の治療用薬剤。 - 【請求項２１】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなるフリーラジカルNO・の産生過多に関連した
内毒素血症の治療用薬剤。 - 【請求項２２】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる皮膚組織、胃粘膜及び眼組織の治療用薬
剤。 - 【請求項２３】請求の範囲10記載の生成物であって、亜
鉛原子とのキレートの形態下にある生成物からなる胃の
病変の治療用薬剤。 - 【請求項２４】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる放射線防護剤。 - 【請求項２５】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなるコラーゲンの合成の阻害剤として用いる薬
剤。 - 【請求項２６】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる糖尿病合併症の治療及び皮膚の治癒の過程
におけるケロイドの低減のための薬剤。 - 【請求項２７】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる粘膜及び眼組織の再生及び若返りのための
治療用又は化粧用組成物。 - 【請求項２８】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなるワクチンの増強のための免疫刺戟剤。 - 【請求項２９】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる血小板凝集阻害剤。 - 【請求項３０】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる抗アレルギー剤。 - 【請求項３１】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる酸素に敏感な物質の保存及び安定化のため
の安定化保存化剤。 - 【請求項３２】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる食品の保存及び安定化のための安定化保存
化剤。 - 【請求項３３】請求の範囲１ないし11の１つに記載の生
成物からなる臓器、及び体外で保存する組織の保存及び
安定化のための安定化保存化剤。
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|---|---|---|---|
| FR9313480A FR2711990B1 (fr) | 1993-11-05 | 1993-11-05 | Produit pseudodipeptide possédant un groupement imidazole, et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| FR93/13480 | 1993-11-05 | ||
| PCT/FR1994/001272 WO1995012581A1 (fr) | 1993-11-05 | 1994-11-03 | Produit pseudodipeptide possedant un groupement imidazole et applications |
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|---|---|
| JPH09504540A JPH09504540A (ja) | 1997-05-06 |
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2000
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