DE69425153T2

DE69425153T2 - Pseudodipeptid-produkte, die eine imidazol-gruppe enthalten und ihre anwendungen

Info

Publication number: DE69425153T2
Application number: DE69425153T
Authority: DE
Inventors: Marc Babizhayev; Marie-Christine Seguin
Original assignee: Exsymol SAM
Current assignee: Exsymol SAM
Priority date: 1993-11-05
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 2001-03-15
Anticipated expiration: 2014-11-04
Also published as: WO1995012581A1; CZ115596A3; PT726895E; RU2159775C2; FR2711990A1; CA2174526A1; JP3503899B2; GR3034543T3; KR960705785A; KR100363812B1; HUT74387A; ES2149951T3; FR2711990B1; CZ292108B6; CN1136808A; HU222566B1; UA56123C2; US6046340A; CN1056608C; JPH09504540A

Description

Die Erfindung betrifft Pseudodipeptid-Produkte und insbesondere ein neues Pseudodipeptid-Produkt mit einer Imidazol-Gruppe sowie die Anwendungen eines solchen Produkts auf dem Gebiet der Therapie, der Kosmetik oder der landwirtschaftlichen Lebensmittel.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Pseudodipeptid- Produkt auf der Grundlage von Imidazol, das ausgewählt ist aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe: Glutamyl-histamin, N-Methyl-2-amino-L-butyryl-histamin, 2-Aminoisobutyryl-histamin, L-Norleucyl-histamin, L-2- Aminooctyl-histamin, Boc-2-amino-L-pentylhistamin, L-Ornithyl-histamin, L-2,6-Diaminopimelylhistamin, N-Acetyl-2-aminobutyryl-histamin, N-Phenacetyl-2-aminobutyryl- histamin, L-Arginyl-histamin, L-Prolyl-histamin, 4-Hydroxy- L-prolyl-histamin, L-Pyroglutamylhistamin.
Das erfindungsgemäße Pseudodipeptid-Produkt kann als Produkt der Kondensation zwischen alpha-Aminosäure und Histamin betrachtet werden.
Insofern kann es also in verschiedenen, sowohl chemischen als auch enzymatischen Syntheseverfahren hergestellt werden.
Ein geeignetes chemisches Herstellungsverfahren für die Herstellung des erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkts, das symbolisch mit AA-Hist dargestellt wird (AA ist Amino säure und Hist bedeutet Histamin), läuft nach dem folgenden Schema ab:
AA + X + Y → X-AA-Y
X-AA-Y + Hist(2HCl) → X-AA-Hist
Der erste Schritt des Verfahrens besteht darin, dass die Aminosäure (AA) durch eine X-Gruppe N-geschützt und durch eine Y-Gruppe O-aktiviert gemacht wird.
Der N-Schutz geschieht vorzugsweise durch Ersetzen eines Wasserstoffatoms im Amin der Aminosäure, wobei es sich um einen Acyl- oder Acyloxy-Rest ... handeln kann. Von den interessantesten Schutzgruppen sind zu nennen: Benzyloxycarbonyl (Z), 9-Fluorenyl-methyloxycarbonyl (Fmoc), die Reste Benzyl, Phthaloyl, 2-Nitrophenylsulfenyl und Trifloracetyl.
Obwohl auch darauf verzichtet werden kann, wird die O-Aktivierung vorzugsweise durch Veresterung der Carboxyl- Gruppe der Aminosäure mit einer Verbindung durchgeführt, die aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist: Cyanmethylalkohol, o-Nitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pentachlorphenol, Pentafluorphenol, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxypiperidin und 5-Chlor-8- hydroxy-chinolin.
Von den Methoden zur O-Aktivierung ist auch noch das Verfahren zu nennen, das darin besteht, dass die Carboxylsäure in Säurechlorid, ein Hydrazid und ein "gemischtes" oder symmetrisches Anhydrid umgewandelt wird.
Eine besondere Art der Aktivierung besteht darin, dass man Phosgen mit der Aminosäure AA reagieren lässt, was zur Bildung des N-Carboxyanydrids dieser Aminosäure führt.
Der zweite Schritt des Herstellungsverfahrens ist die Kupplung mit Histamin, die mit oder ohne Kupplungsmittel vor sich gehen kann, indem man N-geschützte und O-aktivierte (oder nicht O-aktivierte) Aminosäure mit Histamin vorzugsweise in Form von Dichlorhydrat reagieren lässt. Es ist zu erwähnen, dass das Kupplungsmittel bei einer O-aktivierten Aminosäure nicht unbedingt erforderlich ist.
Die Kupplung ohne Kupplungsmittel geschieht in einem organischen Lösungsmittel (dieses kann beispielsweise Chloroform, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylformamid ... sein) in Gegenwart einer Säure (beispielsweise Essigsäure ...) oder einer Base (beispielsweise Triethylamin ...), in einem hydroorganischen Lösungsmittel (beispielsweise Wasser-Pyridin oder Wasser-1,2-Dimethoxyethan ...) in Gegenwart einer Base (beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat ...) und dann einer Säure (beispielsweise Salzsäure ...), bei katalytischen Bedingungen (beispielsweise Imidazol, N-Ethylmorpholin ...) ...
Wenn ein Kupplungsmittel verwendet wird, kann dieses Kupplungsmittel beispielsweise folgendes sein: Dicyclohexylcarbodiimid, N-Hydroxybenzotriazol und seine Derivate wie Benzotriazolyloxy(trisdimethyl-amino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), 1-Isobutyloxycarbonyl-2-isobutyloxy- 1,2-dihydrochinolin, Carbonyldiimidazol, Woodward-Reagens K, a-Chlorvinylethylether, a,a-Dichlordiethylether, Dichlormethylmethyl-ether, DCC und Zusätze, DCC-Pentachlorphenol, DCC-Pentafluorphenol, Cyanamid, Ketenimine und Ketene, Oxazoliniumsalze, EEDQ (1'-ethoxycarbonyl-2-ethoxy- 1,2-dihydrochinolein), Ynamine Acylphosphoniums, Triphenylphosphit und Imidazol, Kupfer(II)-Komplexe, SiCl&sub4;.
Wenn es sich als nötig erweist, wird die X- oder N-Schutz- Gruppe in einem dritten Schritt entfernt:
X-AA-Hist → AA-Hist
Diese Entfernung geht je nach Schutzgruppe durch Hydrogenolyse, durch Reduktion durch Natrium in Salmiakgeist, durch Hydrazinolyse, durch Azidolyse, durch Hydrolyse oder auf enzymatischem Weg vor sich. Die bevorzugte Lösung besteht darin, dass dieser Schritt der Schutzentfernung durch Azidolyse mit Trifluoressigsäure vor sich geht. In diesem Fall erhält man das Pseudodipeptid-Produkt nach Behandlung mit Ammoniak in Form von Base. Außerdem kann die Verbindung in ihrer Basenform, wenn dies gewünscht wird, mit einem Übergangsmetallsalz zusammengebracht werden, um ein Chelat zu bilden.
Das Verfahren zur Herstellung von L-Glutamyl-histamin kann beispielsweise folgendermaßen vor sich gehen:
Einer Suspension von 2,0 g (6,59 mmol) Boc-Glu(OtBu)-OH, die 1,456 g (7,91 mmol) Pentafluorphenol in Lösung in 8 ml Ethylacetat von 0ºC enthält, werden tropfenweise 4 ml einer Lösung von 1,631 g (7,91 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid- Harnstoff in Ethylacetat beigegeben. Es wird 30 min bei 0ºC weitergerührt und dann 1 Std. bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird gefiltert, um den Dicyclohexyl- Harnstoff zu entfernen. Der Dicyclohexyl-Harnstoff wird mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wird eingedampft.
Der ölige Rückstand wird 2 h mit der Flügelpumpe getrocknet.
Man erhält 3,1 g Boc-Glu(OtBu)-OPfp in Form einer weißen festen Substanz.
Einer Suspension von 1,213 g (6,59 mmol) Histaminchlorhydrat in 15 ml Dimethylformamid, die 1,331 g (13,18 mmol) N-Methyl-morpholin von 0ºC enthält, wird tropfenweise eine Lösung von Boc-Glu(OtBu)-OPfp in 5 ml Dimethylformamid beigegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0ºC und 1 h 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gefiltert, und der Niederschlag wird mit Dimethylformamid gewaschen.
Die Mischung wird gefiltert, um den N-Methyl-morpholin- Chlorhydrat-Niederschlag zu entfernen, der Niederschlag wird mit Ethylacetat gewaschen, und das Dimethylformamid wird unter dem Unterdruck der Flügelpumpe bei T ≤ 40ºC abgedampft. Dem Rückstand werden 25 ml Ethylacetat beigegeben und dann wird die unlösliche Fraktion durch Filtration entfernt.
Das Produkt wird mit 20 ml 0,5M Natriumhydrogencarbonat, 10 ml 0,5M Natriumhydrogencarbonat, 20 ml Wasser und 20 ml einer mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen.
Nach Trocknung der organischen Phase während 1 Stunde auf Natriumsulfat führt die Abdampfung zur Bildung eines weißen Pulvers.
Es werden 3,234 g (Ausbeute > 100%) Produkt gewonnen, die Dünnschichtchromatographie zeigt jedoch, dass Phenol und Histamin zurückbleiben, die im nachfolgenden Schritt entfernt werden.
1,12 g festes Boc-Glu(OtBu)-Hist wird mit 25 ml Trifluoressigsäure versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird mit der Flügelpumpe bei T ≤ 40ºC abgedampft.
Das Produkt wird mit 12 ml Ethylether versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Bei der Eindickung bildet sich ein weißes Produkt. Der Ether wird dekantiert, der Rückstand wird mit 10 ml Ethylether gewaschen und dann mit der Flügelpumpe getrocknet.
Der Rückstand wird in 7 ml Ethanol gelöst, und dann wird 5%iges Ammoniak bis zu pH 7,5 beigegeben. Es werden 25 ml Ethylacetat beigegeben, und das Ganze wird für einige Stunden auf 0ºC gesetzt.
Es bilden sich zwei Phasen, die durch Dekantieren getrennt werden, und die gelbliche ölige untere Phase wird abgedampf. Es bildet sich ein stark hygroskopisches weißes Pulver. Das Produkt wird mit Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und dann mit einer Mischung Ethanol/Ethylacetat (1/1) gewaschen.
Man erhält 510 mg Produkt (Ausbeute = 65%).
Die Peptoidprodukte können auf hinsichtlich Ausbeute und Kosten vorteilhafte Weise unter Verwendung einer ganz oder teilweise enzymatischen Synthesemethode hergestellt werden.
Gemäß diesem Verfahren können die folgenden Syntheseschematas vorgeschlagen werden:
Die Kupplungsreaktion kann durch die folgende Gleichung beschrieben werden:
X-AA-Y + Hist + Enzym → X-AA-Hist + Y
worin X-AA-Y eine N-geschützte Aminosäure ist, deren Herstellung bereits beschrieben wurde, und die Schutzgruppe X ein Acylrest, ein Acyloxyrest ... sein kann.
Im vorliegenden Fall gestattet die Gruppe X auch eine Erhöhung der Löslichkeit von AA im Reaktionsmedium. So kann die Wahl von X so vorgenommen werden, dass die Löslichkeit von AA in organischen Medien erhöht wird:
X = Ph-CH&sub2;-O-
Benzyloxycarbonylrest
X-AA-Y wird durch Veresterung der Carboxylgruppe mit einem Alkohol O-aktiviert, der aus der aus folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt wird: aliphatische Alkohole, vorzugsweise Ethanol, Halogenalkylalkohole wie 2,2,2-Trichlorethanol, aromatische Alkohole wie Phenol sowie alle Alkohole, die oben für die Aktivierung in der chemischen Synthese genannt wurden. Diese Liste schließt jedoch alle tertiären Alkohole aus.
Die Reaktion der Kupplung mit dem Histamin als Base (oder seinen methylierten Derivaten) oder einem Histaminsalz (oder einem seiner methylierten Derivate), beispielsweise Histamindichlorhydrat, wird in einer Vielfalt von organischen Lösungsmitteln vorgenommen, wie aliphatischen Kohlen wasserstofflösungsmitteln (Cyclohexan, Heptan ...) oder aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln (Toluol), tertiären Alkoholen (t-Butanol, tert-Amylalkohol), Alkylhalogeniden (Dichlormethan), Ethern(Isopropylether), Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination, wasserfrei oder in Gegenwart einer geringen Menge Wasser verwendet werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder nicht durchgeführt werden.
Der enzymatische Katalysator ist eine Hydrolase (Lipase, Protease) mikrobiellen, tierischen oder pflanzlichen Ursprungs. Sie kann in reiner oder nicht gereinigter Form verwendet werden. Man kann die folgenden sehr preisgünstigen handelsüblichen Sorten nennen: aus Mikroorganismen extrahierte Lipasen: Pseudomonas sp., Candida rugosa, Mucor, oder Lipasen tierischen Ursprungs: Schweinepancreaslipase (LPP), Proteasen: Trypsin, Chymotrypsin, Substilisin, Papain ...
Dieser Katalysator, der im Reaktionsgemisch nicht löslich ist, wird im Lösungsmittel dispergiert, und zwar allein oder auf einem inerten Träger immobilisiert, um seine Rezyklierung zu erleichtern.
- Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 4ºC und 70ºC, vorzugsweise jedoch zwischen 35ºC und 45ºC, unter Rühren durchgeführt.
- Das Kupplungsprodukt wird durch Filtrieren oder nach Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen.
- Die Entfernung der Schutzgruppe und die Reinigung können nun mit Hilfe der bei der chemischen Synthese beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Der Schritt der Entfernung der Schutzgruppe kann jedoch durch eine enzymatische Reaktion gemäß der Reaktion
X-AA-Hist + Enzym R-OH → AA-Hist + X-OR
vorgenommen werden, worin R = H oder ein Alkylrest.
Die Vorgehensweise entspricht der für den Schritt der Kupplung beschriebenen Vorgehensweise, wobei jedoch im besonderen Fall von R = H die Reaktion in Wasser durchgeführt wird.
Für den Schritt der Kupplung können auch Bedingungen vorgesehen werden, die weniger vorteilhaft sind, aber eine starke Senkung der Herstellungskosten gestatten, und zwar indem folgendes verwendet wird:
- eine Aminosäure, die nicht N-geschützt ist (in der X = H) und die, wie oben, O-aktiviert ist,
- eine N-geschützte, aber nicht O-aktivierte Aminosäure (in der Y = H),
- oder die Ausgangsaminosäure (X = Y = H).
Die Arbeitsbedingungen sind mit denen vergleichbar, die oben für das N-geschützte und O-aktivierte Derivat beschrieben wurden.
Dank der Strukturmerkmale des erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkts kann ein Wirkstoff erhalten werden, der gegenüber der enzymatischen Desaktivierung unempfindlich ist.
Das wesentliche Strukturmerkmal ist das Fehlen einer Carboxylgruppe an den alpha-Kohlenstoffen des an der Peptidbindung beteiligten Stickstoffs.
Der Widerstand gegen die enzymatische Desaktivierung wird allgemein durch das Vorhandensein von eine sterische Hinderung bildenden Substituenten an dem Endkohlenstoff begünstigt.
Der Widerstand gegen die enzymatische Desaktivierung wird auch verstärkt, wenn das endständige Amin in eine Ringstruktur eingesetzt ist.
Noch allgemeiner wird der Widerstand gegen Enzyme und insbesondere gegen Proteasen verstärkt, wenn die alpha-Aminosäure des Pseudodipeptid-Produkts eine Struktur besitzt, die sich von der der natürlichen Aminosäuren unterscheidet (man spricht dabei von nichtproteinogenen oder nichtnatürlichen Aminosäuren). Dies kann durch eine gezielte Wahl der Stereochemie des endständigen Kohlenstoffs erreicht werden. Durch das Vorhandensein eines asymetrischen endständigen Kohlenstoffs kann man nämlich eine absolute Konfiguration erhalten, die sich von der der natürlichen Aminosäuren unterscheidet.

Pharmakologische Eigenschaften

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte ergeben sich aus dieser Unempfindlichkeit gegenüber der enzymatischen Desaktivierung.
Sie besitzen in erster Linie antioxidierende Eigenschaften. Sie sind nämlich in der Lage, dem oxidativen Stress, d. h. den Schädigungen entgegenzuwirken, die durch Radikalspezies an biologischen Strukturen verursacht werden. Diese Produkte können auf verschiedenen Ebenen wirken: Sie können direkt auf verschiedene Typen von freien Radikalen (R. L.) reagieren, aber auch auf toxische Unterprodukte von oxidativem Stress. Außerdem wurde nachgewiesen, dass diese aktiven Produkte auch eine regenerierende Wirkung gegenüber Veränderungen ausüben können, die durch freie Radikale an biologischen Strukturen verursacht werden.
Die Reaktivität einer Verbindung aus dieser Familie gegenüber dieser oder jenen Radikalspezies hängt von genauen Strukturelementen ab, ohne dass es gegenwärtig möglich ist, Struktur-Aktivität-Regeln aufzustellen. Es scheint jedoch, dass ein kleiner Strukturunterschied zu starken Änderungen des Redoxpotentials des Pseudodipeptids führt, einer physikalisch-chemischen Eigenschaft, die mit dem antioxidierenden Vermögen direkt verbunden ist. Diese Besonderheit ist ein Hinweis auf die Vielfalt der bei dieser Familie von Verbindungen festgestellten Eigenschaften. Als Beispiel werden die Ergebisse von invitro-Versuchen mit zwei Pseudodipeptiden vorgestellt:
1) Ermittlung eines Hemmungsvermögens gegenüber dem freien Radikal OHº:
Protokoll beschrieben von J. M. C. Gutteridge in Biochemistry Journal, Band 224 (1984), Seiten 761-767:
- Oxidationssubstrat: Desoxyribose,
- System zur Produktion des Hydroxylradikals OHº: EDTA/Eisen, H&sub2;O&sub2;,
- Erfassung: Thiobarbitursäure/Malondialdehyd (MDA).
- Das verwendete Bezugsantioxidans ist L-Carnosin oder β-Alanyl-1-histidin, insbesondere zum Einfangen der Radikalspezies wie OH-(Hydroxylradikal), aber auch O&sub2; (Superoxid-Anion). Bestätigung finden diese Eigenschaften in den folgenden Veröffentlichungen:
- "Free Radical Scavenging Activity of Carnosine" Free Radical Research Communications, Band 14, Nr. 4 (1991), Seiten 263-270.
- "Carnosine, homocarnosine and ansecrine: could they act as antioxidants in vivo?" in Biochemistry Journal, Band 264, (1989), Seiten 863-869.
% Hemmung
Vergleich (ohne Antioxidans) 0
β-Alanyl-L-histidin (10 mM) 38
L-Prolyl-histamin (10 mM) 62
L-Glutamyl-Histamin (10 mM) 0
2) Darstellung eines Hemmungsvermögens gegenüber dem Superoxid-Anion O&sub2;º&supmin;:
- System zur Erzeugung des Superoxid-Anions: Xanthin Oxydase/Hypoxanthin (ohne Eisen)
- das Superoxid-Anion ist eine reduzierende Substanz. Sie kann insbesondere ein Substrat, Cytochrom c, reduzieren. Seine Reduktion wird durch UV-Spektrophotometrie bei 550 nm verfolgt.
Der Hemmungsprozentsatz wird folgendermaßen definiert:

L-Glutamyl-histamin (mM) % Hemmung

1 3,5
5 14
10 24
20 35
In dem enzymatischen System zur Erzeugung des Superoxid- Anions kann L-Glutamyl-histamin die Reduktion von Cytochrom c stark hemmen. Diese Hemmung ändert sich in Abhängigkeit von der Konzentration. L-Prolyl-histamin oder das Bezugsantioxidans, β-Alanyl-Histamin, besitzt kein Hemmungsvermögen gegenüber dem Superoxid-Anion.
In manchen Fällen, wenn die Aminosäure eine sekundäre Amingruppe enthält, hat es sich herausgestellt, dass der Substituent des sekundären Amins gewisse antioxidierende Eigenschaften des Pseudodipeptid-Produkts verstärken kann, und dies ist insbesondere dann der Fall, wenn der Substituent tert-Butoxycarbonyl ist.
Eine andere bedeutsame Eigenschaft dieser Produkte ist ihre Fähigkeit, sowohl lipophile biologische Strukturen (Zellwände) als auch hydrophile biologische Strukturen (Biopolymere wie Proteine, DNS) vor oxidativem Stress zu schützen.
Dank des Vorhandenseins des Imidazolkerns und eines nucleophilen Amins können manche Verbindungen dieser Familie eine Antiglycationswirkung besitzen und sich damit der nichtenzymatischen Kondensation der Zucker an den Proteinen widersetzen und somit ihre Schädigung verhindern.
Das Vorhandensein eines Strukturelements, das dem von Histamin nahekommt, führt bei manchen Verbindungen dieser Fa milie zu einem hemmenden Verhalten gegenüber den biologischen Wirkungen von Histamin.
Umgekehrt ist es in manchen sehr speziellen Fällen möglich, eine Verbindung zu erhalten, die einen Teil der biologischen Eigenschaften des Histamins besitzt.
Schließlich besitzen diese Produkte auch cytostimulierende Eigenschaften und begünstigen leicht die Vermehrung mancher Zellentypen. Diese Eigenschaft kann insbesondere das immunstimulierende oder immunmodulierende Verhalten mancher Verbindungen dieser Familie erklären.
Gemäß dieser Wirkweise würden die erfindungsgemäßen Pseudodipeptidprodukte die Narbenbildung begünstigen, indem sie auf die Zellen des Immunsystems einwirken, die in einem frühen Stadium an der Narbenbildung beteiligt sind (Lymphocyten, Mastocyten, Monocyten) und deren Hauptaufgabe die Sekretion der Wachstumsfaktoren ist.
Dieses immunstimulierende Vermögen wird mit Hilfe eines in- vitro-Tests an reifen Splenocyten dargestellt. Das Protokoll wurde entnommen aus: J. Kunert-Radek, H. Stepien, K. Lyson und M. Pawlikowski - "Effects of calcium channel modulators on the proliferation of mouse spleen lymphocytes in vitro" - Agents and Actions, Band 29, Nr. 3-4 (1990), Seiten 254-258.
Die Zellenvermehrung wird durch die Messung des Grades der Eingliederung von tritiiertem Thymidin in die Zellen verfolgt, ausgedrückt in der Anzahl der vom Grundrauschen abgeleiteten Zerfälle pro min.
Zum Vergleich werden die Ergebnisse angeführt, die mit einem Bezugsimmunstimulans, dem Concanavalin A, erhalten werden.
Die immunstimulierende Wirkung wird durch einen Stimulationsindex (IS) ausgedrückt.
Die Werte entsprechen dem Mittelwert von drei Messungen.
Eine maximale immunstimulierende Wirkung stellt man bei einer Konzentration an L-Glutamyl-histamin von 5 ug/ml fest. Zusammenfassend stellt man bei diesem Pseudodipeptid eine mäßige immunstimulierende Wirkung (Zellenvermehrung) bei Konzentrationen zwischen 5 und 10 ug/ml fest.
Diese Aktivität ist mit der eines Bezugmitogens, des Concanavalins A, zu vergleichen. Das für diesen Test benutzte Zellenpräparat ist jedoch heterogen und enthält in Wirklichkeit mehrere Typen von einkernigen Zellen.
Zur genaueren Bestimmung der Wirkweise der Pseudodipeptide wurde ein zweiter Test an einer homogenen Population von menschlichen Monocyten vorgenommen.
Die Zellenproliferation wurde auf dieselbe Weise wie oben ermittelt:
Es zeigt sich also eine optimale Stimulation der Monocyten bei derselben Konzentration wie oben. Man stellt ferner fest, dass das Pseudodipeptid etwas aktiver als Concanavalin A ist, und zwar durchschnittlich um einen Faktor von 1,34.
Diese Ergebnisse stützen die Hypothese einer indirekten Einwirkung auf die Lymphocyten über die Aktivierung der Monocyten.
In den meisten Fällen ist die Erhaltung der Aktivität der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte in vivo mit der Aufrechterhaltung der Unversehrtheit des Moleküls verbunden, das mit den hydrolytischen enzymatischen Systemen, insbesondere mit den Peptidasen, in Kontakt ist.
Für besondere Anwendungen wurde jedoch eine gewissen Empfindlichkeit der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte gegenüber enzymatischen Systemen angestrebt. Dies ist der Fall, wenn die Aminosäure ein durch die folgenden Reste substituiertes sekundäres Amin enthält:
Das beispielsweise im ersten Fall erhaltene aktive Produkt (N-Acetyl-2-aminobutyryl-histamin) kann enzymatisch in vivo hydrolysiert werden, um eine neue, ebenfalls aktive Pseudodipeptidverbindung zu bilden:
Man erhält dabei nur einen temporären Schutz der Peptoidverbindung, dies ist jedoch auch eine Art, die primäre Aminfunktion "in situ" wiederzubilden und auf diese Weise gewisse Eigenschaften wiederherzustellen, die mit dem Vorhandensein eines ionisierbaren nukleophilen Amins mit physiologischem pH im Molekül verbunden sind. Zu erwähnen ist die Antiglycationswirkung, die insbesondere der Fähigkeit einer Aminverbindung, sich mit Hilfe einer kovalenten Bindung an einen reduzierenden Zucker zu binden, zugeordnet ist.
Diese Strategie kann zweckmäßig sein, wenn man wünscht, die Polarität des Ausgangspeptoids zu verändern (um es beispielsweise mit einer besonderen Rezeptur kompatibel zu machen), das Vorhandensein einer bei physiologischem pH ionisierbaren Gruppe an dem Molekül zu vermeiden oder die Reaktivität des Peptoids gegenüber anderen, in der Rezeptur vorliegenden chemischen Substanzen zu reduzieren (Inkompatibilität mit dem Vorhandensein einer elektrophilen Substanz).
Diese Strategie gestattet auch in manchen Fällen eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit und der Pharmakokinetik dieser Kategorie von Produkten, was zu einer Potenzierung der pharmakologischen Wirkung führt.

Therapeutische und kosmetologische Anwendungen

Alle die oben aufgeführten Eigenschaften führen zu bemerkenswerten therapeutischen und kosmetologischen Anwendungen der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte.
Die antioxidierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte gestatten es, diese Produkte für die Behandlung von Pathologien vorzuschlagen, die mit "oxidativem Stress" verbunden sind.
Eine bedeutende therapeutische Anwendung ist hierbei die Behandlung der Katarakt. Die Ursachen der verschiedenen Arten der Katarakt sind unterschiedlich. Die an diesen Pathologien beteiligten Mechanismen, ob es sich um Cataracta senilis oder Cataracta diabetica handelt, lassen sich in zwei Gruppen einteilen: oxidative Mechanismen (M. A. Babizhayev, A. I. Deyev, L. F. Lindberg, "Lipid peroxidation as a possible cause of cataract", Mechanisms of Ageing Dev., Band 44 (1988); Seiten 69-89) und Vernetzungsmechanismen vom Typ Glycation (T. J. Lyons, G. Silvestri, J. A. Dunn, D. G. Dyer, J. W. Baynes "Role of glycation of lens crystallins in diabetic and non-diabetic senile cataracts", Diabetes Band 40, Nr. 8 (1991), Seiten 1010-1015).
Wie oben dargelegt wurde, machen die antioxidierenden Eigenschaften der Pseudodipeptide, die sich insbesondere in ihrer Wirkung gegen freie Radikale vom Typ "Peroxydase" und auch in ihrer Wirkung gegen Glycation auswirken, die erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte zu wirksamen Produkten für die Behandlung der Katarakt. Die Fähigkeit dieser Verbindungen, eine regenerierende Wirkung gegenüber Schäden auszuüben, die an biologischen Systemen durch freie Radika le verursacht wurden, ist bei der Behandlung der Katarakt von besonderer Bedeutung, da sie zu einem Zurückgehen der Trübungen der Linse führt.
Die erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte können den oxidativen Erscheinungen entgegenwirken, die für die Atherosklerose verantwortlich sind. Bei dieser Pathologie ist die Oxidation von Lipoproteinteilchen geringer Dichte (LDL), die im Blut zirkulieren, für die Fragmentierung des Proteinteils (Apoprotein B) wie der Lipidfraktion dieser Teilchen verantwortlich. Die gebildeten Fragmente würden das Auftreten von anormalen Zellenformen (Monocyten und Makrophagen, die mit Cholesterin beladen sind) auslösen, die sich an den Wänden der Blutgefäße anlagern können und atheromatöse Plaques bilden können.
Die erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte wären außerdem insofern für die Behandlung dieser Krankheit besonders geeignet, als kürzlich dargelegt wurde, dass an der Genese der atheromatösen Plaque auch Glycationserscheinungen beteiligt sind (Ref. T. J. Lyons "Glycation and oxidation - A role in the pathogenesis of Atherosclerosis", American Journal of Cardiology, Band 71, Nr. 6 (1993), Seiten 1326- 1331).
Die erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte können auch insofern dem Cancerogeneseprozess entgegenwirken, als nachgewiesen wurde, dass die vom Sauerstoff abgeleiteten Radikalarten für die Unterbrechung oder Veränderung der DNS- Stränge verantwortlich sind, Umwandlungen, die die Ursache der Entwicklung von gesunden Zellen zu Krebszellen sein können.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Pseudodipeptid- Produkte auf Grund ihrer antioxidierenden Eigenschaften für die Behandlung von pathologischen enzündlichen Zuständen, insbesondere für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, eingesetzt werden. Die Zerstörung der Synovialflüssigkeit ist nämlich ein charakteristisches Merkmal der entzündlichen Arthritis, und es konnte nachgewiesen werden, dass die Schädigung eines ihrer wesentlichen Bestandteile, der Hyaluronsäure, auf einen "oxidativen Stress" zurückzuführen ist. Neuere Studien (Ref. B. Halliwell and J. M. C. Gutteridge "Chronic inflammation and the auto immune desease" Free Radicals in Biology and Medecine - B. Halliwell and J. M. C. Gutteridge Eds - Clarenton Press (1989), Oxford, Seiten 422-438) haben ferner ergeben, daß bei diesem Prozess Lipidperoxidationserscheinungen auftreten, die die günstige Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte erklären würden.
Die antioxidierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Pseudodipeptidprodukte können auch in der Zusatztherapie einer Strahlentherapie ausgenutzt werden. Diese Strahlenschutzwirkung, die bei β-Alanyl-histidin bereits bekannt ist, beruht auch auf den cytostimulierenden Eigenschaften dieser Art Verbindung insbesondere gegenüber den Zellen des Knochenmarks, die für die in der Strahlentherapie benutzten Strahlen sehr empfindlich sind.
Nach neuen Erkenntnissen könnten gewisse epileptische Symptome von Verletzungen herrühren, die durch oxygenierte freie Radikale in manchen Bereichen des Gehirns verursacht werden (Ref. G. R, Jackson, K. Werrbach-Perer, J. R. Perez- Polo, "Role of nerve growth factor in oxidant-antioxidant balance and neuronal injury - II - A conditioning lesion paradigon", Journal of Neuroscience Research, Band 25, Nr. 3 (1990), Seiten 369-374). Das Gewebe (im vorliegenden Fall Nervengewebe) regenerierende Vermögen der erfindungsgemäßen Produkte ist ein bedeutendes Element in dieser Pathologie, die mit einer Degeneration des Nervengewebes verbunden ist. Diese Produkte könnten auch für die Behandlung des Parkinson indiziert sein, an dem ein "oxidativer Stress" beteiligt ist, von dem das Gehirngewebe berührt wird.
Gewisse Gefässerkrankungen, insbesondere die Endotoxämie, sind mit der Überproduktion einer Radikalart verbunden: des Nitridoxidradikals NOº. Die Wirkung dieses Radikals, das durch die Endothelzellen und die Zellen der glatten Muskel der Blutgefäße erzeugt wird, äußert sich in einer chronischen Gefäßerweiterung. Dieser Zustand kann insbesondere bei Behandlungen, in denen vasokonstringierende Mittel eingesetzt werden, sehr nachträglich sein. In den Zellen katalysiert ein Enzym, die NO-Synthase, die Umwandlung einer Aminosäure, des L-Arginins, in NOº. Ein erfindungsgemäßes antioxidierendes Pseudodipeptids, dessen Struktur den L- Arginyl-Rest (oder ein NG-Methyl-L-arginyl-Derivat) enthält, wäre in der Lage, durch ein die enzymatische Katalyse hemmendes Verhalten direkt auf NOº, aber auch auf das für seine Synthese verantwortliche Enzym einzuwirken.
Im Bereich der Haut können die antioxidierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte zur Neutralisierung der Wirkung der durch Lichtstrahlen erzeugten oxygenierten Radikalspezies ausgenutzt werden. Sie wirken dabei den photoallergischen Reaktionen stark entgegen (die Radikalspezies lösen auf Höhe der Haut die Bildung von allergisierenden Molekülen aus). In Verbindung mit einem hinsichtlich Oxidation empfindlichen Wirkstoff (z. B. Chlorpromazin) verhindern sie dessen Umwandlung in eine toxische Verbindung.
Am vorteilhaftesten kann dieses Prinzip in Photochemotherapiebehandlungen gewisser Hautkrankheiten angewandt werden. Diese Behandlungen beruhen nämlich auf der Verwendung eines photsensibilisierenden Mittels (z. B. Psoralen), das unter der Einwirkung einer Strahlung eine günstige Wirkung ausübt (Wechselwirkung mit der DNA), das leider jedoch von der Bildung von Radikalspezies begleitet ist, die für unerwünschte Nebenwirkungen verantwortlich sind.
Die erfindungsgemäßen Produkte können auch zur Bekämpfung des Auftretens von Hautsymptomen bei Porphyriepatienten angezeigt sein, da die Porphyrine die durch freie Radikale verursachten Schäden potenzieren.
Sie können auch der Erzeugung von mit "oxidativem Stress" verbundenen Hautverletzungen bei Patienten entgegenwirken, die an Autoimmunerkrankungen wie chronischem Lupus erythematodes (SLE) leiden.
Sie wirken auch den Auswirkungen des "Sonnenbrands" entgegen: Erythemen, Ödemen und der Bildung von charakteristischen Zellen im Hautbereich. Die antioxidierenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können natürlich auch zum Vorbeugen des Alterns der Haut eingesetzt werden. Zahlreiche experimentelle, analytische und epidemiologische Argumente sprechen für die Theorie, nach der die Akkumulierung von durch freie Radikale verursachten biochemischen Schädigungen den wesentlichen Prozess des Alterns bilden. Insbesondere ist deutlich, dass Sonnenbestrahlung, die für die Bildung von von Sauerstoff abgeleiteten Radikalspezies verantwortlich ist, eine Ursache des vorzeitigen Alterns der Haut ist.
Schließlich wurde experimentell nachgewiesen, dass diese Verbindungen auch gegen andere charakteristische Erscheinungen des alternden Hautgewebes wirken:
- die nichtenzymatische Vernetzung von Proteinen wie Collagen oder Elastin durch Zucker (V. M. Monnier, "Nonenzymatic glycosylation, the Maillard reaction and the aging process" Journal of Gerontology, Band 45, Nr. 4 (1990), Seiten B105- 111),
- die Bildung von Lipoproteinkomplexen: Lipofushinen (Vernetzung durch Unterprodukte des oxidativen Stresses).
Es wurde nachgewiesen, dass L-Arginin der nichtenzymatischen Vernetzung entgegenwirken kann (diese Aminosäure kann an den Zuckern, jedoch auch an gewissen dicarbonylierten Unterprodukten des oxidativen Stresses kondensieren). Ein erfindungsgemäßes Pseudodipeptid, das in seiner Struktur einen L-Arginyl-Rest enthält, ist also für die Bekämpfung dieser Mechanismen des Alterns des Gewebes besonders angezeigt.
Eine andere Reihe von Anwendungen ergibt sich aus den cytostimulierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte und, wie nachgewiesen wurde, aus ihren immunstimulierenden Eigenschaften. Diese Eigenschaften gestatten eine Förderung der Regeneration des Gewebes und der Narbenbildung und allgemein die Regulierung der Funktionen, die die Effektoren der Immunantwort zum Einsatz bringen.
Sie können somit zur Förderung der Regeneration von gestörtem Bindehautgewebe eingesetzt werden. Sie begünstigen die Wiederherstellung von Schleimhäuten nach Verbrennungen oder nach Chemo- oder Strahlentherapie.
Nach diesem Prinzip können diese Produkte auch für die Vorbeugung und Behandlung von Falten indiziert sein.
Die cytostimulierenden und regenerierenden Eigenschaften der Peptoide wirken sich ganz besonders gegenüber Muskelgewebe aus, bei dem man hohe Konzentrationen an verwandtem natürlichem Dipeptid, dem β-Alanyl-histidin, vorfindet. Obgleich die physiologische Rolle dieser Verbindung bis heute noch nicht vollkommen geklärt ist, ist sie eng mit dem Muskelstoffwechsel verbunden. So können die erfindungsgemäßen Produkte sich an der Verbesserung der Kontraktilität der Muskeln beteiligen und die Herzkontraktion regulieren. Diese Art von Eigenschaften kann auch für die Behandlung gewisser Muskeldegenerationserscheinungen wie Dushensche Myodystrophia verwendet werden.
Die narbenbildenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte kommen in zahlreichen Bereichen zur Anwendung. Zu nennen ist die Behandlung von Magengeschwüren, bei der ein dem Carnosin verwandtes Dipeptidprodukt gute Ergebnisse geliefert hat (M. Ito, T. Tanaka and Y. Suzuki, "Effect of N-(3-aminoproprionyl)-L-histidinatozinc (Z-103) on healing and hydrocortisone-induced release of acetic acid ulcers in rats with limited food-intake-time", Japaneese Journal of Pharmacology, Band 54 l(1990), Seiten 513-521). Außerdem sind die antioxidierenden und entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte für die Behandlung dieser Pathologie geeignet. Ein erfindungsgemäßes Zinkchelat, wie es oben beschrieben wurde, ist für diese Anwendung besonders angezeigt.
Die narbenbildenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte eignen sich auch besonders für die Behandlung von Hornhautschäden. Sie können in der postope rativen Behandlung, beispielsweise nach Inzision der Hornhaut zur Korrektur der Myopie, verabreicht werden.
Sie können auch in vorteilhafter Weise für die Behandlung von Pathologien des "trockenen Auges" verwendet werden, wobei sie die Vernarbung des Hornhautepithels begünstigen, können aber auch dank ihrer Wirkung als "künstliche Träne" für den Schutz von verletztem Gewebe gegen "oxidativen Stress" (Zustand, Entzündung, UV-Strahlung) eingesetzt und in Rezepturen zur Förderung der Wiederherstellung des Tränenfilms verwendet werden.
Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Pseudodipeptidprodukte enthalten, können auch auf Grund ihrer immunstimulierenden und geweberegenerierenden Wirkung die Erscheinungen der Netzhautdegeneration bekämpfen. Ihre Wirkungen werden dadurch verstärkt, dass in dieser Pathologie eine Komponente "oxidativer Stress" auftritt (Ref. R. E. Anderson, L. M. Rapp, R. D. Wiegand, Current Eye Research, Band 3 (1984), Seiten 223-227).
Die immunstimulierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte können schließlich für die Potenzierung von Impfstoffen verwendet werden, und zwar als Ersatz der gewöhnlich verwendeten Zusätze, die zur Verstärkung der Immunantwort beim Menschen verwendet werden (Aluminiumsalze, Extrakte bakteriellen Ursprungs, Monophosphoryl A ...) und deren Nebenwirkungen nicht vernachlässigbar sind (R. K. Gupta, E. H. Relyveld, E. B. Lindblad, B. Bizzini, S. Ben-Efraim and C. K. Gupta, "Adjuvants - a balance between toxicity and adjuvancity" Vaccine, Band 11, Nr. 3 (1993), Seiten 293-306).
Wie bereits erwähnt wurde, können sich manche der Pseudodipeptide, die der oben angeführten allgemeinen Formel entsprechen, wie Histamin-Inhibitoren verhalten. Von den therapeutischen Anwendungen, die auf diesen Eigenschaften beruhen, sind zu nennen:
- Ein Histaminantagonist kann der Thrombozytenaggregation entgegenwirken, wobei er bei der Behandlung von Erkrankungen des peripheren Gefäßsystems Anwendung findet. Es wurde nämlich nachgewiesen, dass Histamin ein intrazellulärer Vermittler ist, der die Thrombozytenaggregation fördert (S. P. Saxena, L. J. Brandes, A. B. Becker, K. J. Simons, F. S. La Bella and J. M. Gerrard, Science, Band 243, Nr. 24 (1989), Seiten 1596-1599). Histamin ist auch ein intrazellulärer Vermittler, der am Wachstum und an der Zellenvermehrung beteiligt ist (J. R. Chanda, A. K. Ganguly, Cancer Letters, Band 34 (1987), Seite 207). Ein antagonistisches Pseudodipeptid gemäß der Erfindung kann deshalb zur Regulierung der Zellenvermehrung insbesondere im Bereich des hypertrophen Narbengewebes verwendet werden (Cheloide). - Histamin ist ferner ein extrazellulärer Bote, der in zahlreichen biologischen Prozessen eine Rolle spielt. So kann ein erfindungsgemäßer Antagonist zur Behandlung von Allergien, Entzündungen, gewissen Funktionsstörungen des Herzen ... verwendet werden, sowie bei allen Pathologien, in denen eine übermäßige Histaminfreisetzung auftritt.
So kann es auch besonders vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Pseudodipeptid-Produkte zur Verhütung von allergischen Reaktionen und insbesondere von anaphylaktischen Schocks, die durch manche stark riechende Zusammensetzungen verursacht werden, in Parfüms und Deodorants einzuführen.
Manche Verbindungen dieser Familie können umgekehrt zum vorhergehenden Fall gewisse Eigenschaften von Histamin be sitzen ("Prohistamin"-Verhalten). Ein antagonistisches Verhalten gegenüber den Histamin-H2-Rezeptoren gestattet die Hemmung der Aktivierung der Neutrophile und damit der übermäßigen Produktion von freien Radikalen durch diese Zellen (R. Burde, R. Seifert, A. Buschaeur, G. Schulth, "Histamine inhibits activation of human neutrophils and HL-60 leukemic cells via H2-receptors" Naunyn-Schmiedebergs Arch. of Pharmacology, Band 340, Nr. 6 (1989), Seiten 671-678). Aufgrund dessen kann die Verwendung solcher Pseudodipeptide für die Behandlung gewisser pathologischer entzündlicher Zustände in Betracht gezogen werden.
Histamin fördert ferner die Zellenvermehrung und das Zellenwachstum (G. Kahlson, E. Rosengren, C. Steinhard, Journal of Physiology, Band 151 (1960), Seite 131). Eine "Prohistamin"-Verbindung könnte somit die Regeneration der Zellen begünstigen.
Eine Reihe von Anwendung beruht auf der Fähigkeit mancher erfindungsgemäßer Pseudodipeptid-Produkte, deren Struktur einen L-Prolyl-Rest (und Derivate) enthält, einer anormalen Synthese von Kollagen und seiner Akkumulation im Gewebe entgegenzuwirken. Diese besondere Eigenschaft könnte mit einer strukturellen Ähnlichkeit mit einem natürlichen Dipeptid, dem L-Glycyl-L-prolin, zusammenhängen, das den Abbau von Kollagen begünstigt, jedoch auch mit ihren antioxidierenden Eigenschaften, denn der oxidative Stress wurde vor kurzem in der Überproduktion von Kollagen nachgewiesen (J. C. Gaesin, L. J. Hendricks, P. A. Falkenstein, J. S. Gordon, R. A. Berg, "Regulation of collagen synthesis by ascorbic acid: characterization of the role of ascorbatestimulated lipid peroxidation", Archives of Biochemistry and Biophysics, Band 290, Nr. 1 (1991), Seiten 127-132).
Die Akkumulation von Kollagen im Herzgewebe ist insbesondere eine der hauptsächlichen Komplikationen des Diabetes.
Dieser Typ von Verbindungen ist für die Reduzierung der Cheloide angezeigt, die mit einer Kollagenüberproduktion in Narbenbildungsprozessen verbunden sind. Insofern als die erfindungsgemäßen Pseudodipeptide sich auch wie Antihistaminika verhalten können und da vor kurzem nachgewiesen wurder, dass Histamin die Kollagenproduktion stimuliert (A. Hatamochi, H. Ueki, C. Mauch, T. Krieg "Effect of histamine on collagen and collagen m-RNA production in human skin fibroplast", Journal of Dermatologic Sciences, Band 2 (1991), Seiten 407-412), sind die erfindungsgemäßen Peptoide für diese Anwendung besonders geeignet.

Anwendung als Stabilisatoren und Konservierungsmittel

Auf Grund der hervorragenden Toleranz der erfindungsgemäßen Pseudodipeptide gegenüber und ihrer mäßigen antioxidierenden und cytostimulierenden Wirkungen können diese Produkte für die Konservierung und den Schutz von gegenüber Oxidation empfindlichen Substanzen, Nahrungsmittelstoffen oder ex vivo konservierten Organen und Geweben vorgeschlagen werden.
Zu nennen ist die Verhütung der Oxidation von Liposomen zur Verbesserung ihrer Stabilität und zum Verhindern der Bildung von toxischen Unterprodukten, der Schutz der in kosmetischen Zusammensetzungen enthaltenen Hyaluronsäure gegen die depolymerisierende Wirkung freier Radikale, der Schutz von oxidierbaren Ölen und Nahrungsmittelprodukten, diätetischen Produkten.
Die erfindungsgemäßen Produkte gestatten eine Verbesserung der Konservierung von Impfstoffen, Blut und Serum sowie die Konservierung von für die Transplantation bestimmten Organen (insbesondere Herz).

Claims

1. Pseudodipeptid-Produkt auf der Grundlage von Imidazol, das ausgewählt ist aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe: Glutamyl-histamin, N-Methyl-2-amino-L- butyryl-histamin, 2-Aminoisobutyryl-histamin, L-Norleucylhistamin, L-2-Aminooctyl-histamin, Boc-2-amino-L-pentylhistamin, L-Ornithyl-histamin, L-2,6-Diaminopimelylhistamin, N-Acetyl-2-aminobutyryl-histamin, N-Phenacetyl-2- aminobutyryl-histamin, L-Arginyl-histamin, L-Prolyl- histamin, 4-Hydroxy-L-prolyl-histamin, L-Pyroglutamyl- histamin.

2. Chemisches Verfahren zur Herstellung des Produkt nach Anspruch 1, bestehend aus den folgenden Schritten:

- man macht eine alpha-Aminosäure durch eine X-Gruppe N-geschützt,

- man macht diese alpha-Aminosäure durch eine Y-Gruppe O-aktiviert,

- man koppelt diese N-geschützte und O-aktivierte alpha- Aminosäure mit Histamin und

- man entfernt X oder entfernt es nicht, und zwar je nach dem gewünschten Pseudodipeptid-Produkt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, in dem die alpha-Aminosäure durch Veresterung der Carboxylgruppe dieser Aminosäure O-aktiviert gemacht wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, in dem der Schritt der Veresterung, mit dem die alpha-Aminosäure O-aktiviert gemacht werden soll, durch die Reaktion mit einer Verbindung durchgeführt wird, die aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist: Cyanmethylalkohol, o- Nitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol, p-Nitrophenol, 2,4- Dinitrophenol, Pentachlorphenol, Pentafluorphenol, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxypiperidin und 5-Chlor-8-hydroxy-chinolin.

5. Enzymatisches Verfahren zur Herstellung des Produkts nach Anspruch 1, das darin besteht, daß eine alpha- Aminosäure mit Histamin in Gegenwart eines enzymatischen Katalysators vom Typ Hydrolase gekoppelt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, in dem der enzymatische Katalysator eine Hydrolase ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aus Mikroorganismen extrahierten Lipasen oder Lipasen tierischen Ursprungs und aus Proteasen besteht.

7. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des grauen Stars.

8. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Atherosklerose.

9. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher Zustände.

10. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit oxidativem Streß verbundenen Hautkrankheiten wie Photoallergie, Porphyrie und Lupus erythematodes.

11. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels gegen Endotoxämie und andere mit einer Überproduktion des freien Radikals NO verbundene Gefäßerkrankungen.

12. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Vernarbung von Geweben wie Hautgeweben, Magenschleimhaut und Augengeweben.

13. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magenverletzungen, bei dem das Pseudodipeptid-Produkt in Chelat-Form mit einem Zinkatom vorliegt.

14. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels, das als Strahlenschutzmittel wirkt.

15. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels, das als Mittel zur Hemmung der Kollagensynthese verwendet wird.

16. Arzneimittel, das sich aus der Anwendung nach Anspruch 15 ergibt, für die Behandlung von manchen Komplikationen des Diabetes und für die Reduzierung der Cheloiden im Hautvernarbungsprozess.

17. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung einer therapeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Regenerierung und Verjüngung von Geweben wie Schleimhäuten und Hautgeweben.

18. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels, das als Immunstimulanz für die Potentialisierung von Impfstoffen wirkt.

19. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels, das der Thrombozytenaggregation entgegenwirken kann.

20. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines antiallergischen Arzneimittels.

21. Anwendung des Produkts nach Anspruch 1 für die Konservierung und Stabilisierung von hinsichtlich Oxidation empfindlichen Substanzen, Nahrungsmitteln oder ex vivo konservierten Organen und Geweben.