JPH10120590A - 寄生性皮膚疾患治療用外用剤 - Google Patents

寄生性皮膚疾患治療用外用剤

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JPH10120590A
JPH10120590A JP8282562A JP28256296A JPH10120590A JP H10120590 A JPH10120590 A JP H10120590A JP 8282562 A JP8282562 A JP 8282562A JP 28256296 A JP28256296 A JP 28256296A JP H10120590 A JPH10120590 A JP H10120590A
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JP
Japan
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treating
endobiotic
agent
parasitic
peptide
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Application number
JP8282562A
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English (en)
Inventor
Kazuo Niimura
和夫 新村
Akihiko Fujiwara
昭彦 藤原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sekisui Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sekisui Chemical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 副作用が極めて少なく、抗炎症作用が増強さ
れた、高い臨床効果を示す寄生性皮膚疾患治療用外用剤
を提供する。 【解決手段】 寄生性皮膚疾患治療薬(例、ナイスタチ
ン、硝酸ミコナゾール等)および下記式〔I〕で示され
るペプチドを含有する寄生性皮膚疾患治療用外用剤。 剤型としては、軟膏剤等。基剤としては、ハイドロカー
ボンゲル軟膏、白色ワセリン等。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、寄生性皮膚疾患治
療用外用剤に関する。
【0002】
【従来の技術】従来より、真菌などの寄生性皮膚疾患の
治療においては、抗菌剤による治療が主流である。例え
ば、表皮性真菌症治療薬として、イミダゾール系薬剤な
どが外用剤として用いられている。このような治療薬と
しては、特開昭57−120516号公報には、イミダ
ゾール誘導体またはトリアゾール誘導体を含む抗真菌剤
が提案され、特開昭61−282316号公報には、ビ
フォナゾール、クロトリマゾールなどのアゾール誘導体
を含有する製剤が提案されている。しかしながら、寄生
性皮膚疾患には難治性のものが多く、特に炎症性の病態
に対して有効な寄生性皮膚疾患治療薬の開発が望まれて
いる。また、特開平4−226922号公報には、副腎
皮質ホルモン剤を含有するイミダゾール誘導体製剤が提
案されている。しかし、副腎皮質ホルモン剤は、その適
用部位に対し、皮膚の菲薄化、血管壁の脆弱化、毛胞脂
腺系の異常活性化といった副作用を惹起する恐れがある
上に、経皮吸収された薬剤が全身性の副作用を起こす可
能性がある(月刊薬事;vol.26,No.8,55,1984)。従っ
て、炎症を伴う寄生性皮膚疾患治療において、上記のよ
うな副作用が少なく、抗炎症作用を有する製剤の開発が
望まれている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決するものであり、その目的は、副作用が極めて少な
く、抗炎症作用が増強された、高い臨床効果を示す寄生
性皮膚疾患治療用外用剤を提供することである。
【0004】
【課題を解決するための手段】前述の課題を解決するた
めに、本発明者らは鋭意研究した結果、寄生性皮膚疾患
治療薬に、下記式〔I〕で示されるペプチドを添加する
ことにより、寄生性病原体の生育を阻止あるいは該病原
体を致死させるとともに炎症を抑制することにより、高
い臨床効果を有する寄生性皮膚疾患治療用外用剤が得ら
れることを見出し、本発明を完成させた。
【0005】
【化2】
【0006】請求項1記載の寄生性皮膚疾患治療用外用
剤は、寄生性皮膚疾患治療薬および上記式〔I〕で示さ
れるペプチド(以下、当該ペプチドという)を含有す
る。
【0007】請求項2記載の寄生性皮膚疾患治療用外用
剤は、寄生性皮膚疾患治療薬の含有量が0.01〜20
重量%および当該ペプチドの含有量が10-10 〜20重
量%である請求項1記載の寄生性皮膚疾患治療用外用剤
である。
【0008】上記寄生性皮膚疾患治療薬とは、寄生性病
原体(例えば真菌)の生育を阻止あるいは該病原体を致
死させる物質のことであり、例えば、ウンデシレン酸、
ウンデシレン酸亜鉛、サリチル酸、チアントール、モク
タール、シッカニン、トリコマイシン、ナイスタチン、
ピロールニトリン、バリチオン、イオウ、塩酸クロコナ
ゾール、クロトリマゾール、硝酸イコナゾール、硝酸エ
コナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾー
ル、硝酸ミコナゾール、チオコナゾール、エキサラミ
ド、シクロピオクスオラミン、トルシクラート、トルナ
フタート、ハロプロジン、ビフォナゾール、フェニルヨ
ウドウンデシノエート等が挙げられる。これらは、単独
で又は2種以上混合して使用できる。
【0009】外用剤中の寄生性皮膚疾患治療薬の含有量
は、少なくなると寄生性病原体の生育の阻止あるいは致
死効果が十分でなくなり、多くなるとある程度の作用は
高まるが副作用が発現し易くなるので、寄生性皮膚疾患
治療薬の種類によっても異なるが、0.01〜20重量
%が好ましく、0.1〜5重量%がより好ましい。
【0010】上記当該ペプチドは、アレルギー性および
非アレルギー性炎症に有効なペプチドであり、国際出願
WO96/12732号公報に記載あるように有用性の
高い抗炎症物質である。この当該ペプチドは、ストレプ
トマイセス属に属する当該ペプチド生産菌株、例えば、
放線菌ストレプトマイセス・ノビリス(Streptomycesno
bilis、以下「S.ノビリス」と略記する)を培養し、
得られた培養液または同液の乾固物もしくは培養菌体か
ら有機溶剤によって抽出された抽出物を、各種カラムク
ロマトグラフィーに付し、目的物を含むカラムクロマト
グラフィー画分を再結晶処理することにより得られる。
【0011】上記当該ペプチドを生産する放線菌S.ノ
ビリスは、公的保存機関から入手可能であり、たとえば
理化学研究所の保存菌(JCM4274)(これは米国
においてATCC19252およびオランダにおいてC
BS198.65としても保存)などの菌が使用でき
る。
【0012】上記当該ペプチドを得る方法は、国際出願
WO96/12732号公報に記載の方法によればよ
い。
【0013】外用剤中の当該ペプチドの含有量は、特に
限定されず広範囲に適宜選択され得るが、好ましくは1
-10 〜20重量%である。
【0014】本発明の外用剤の剤型は、特に限定される
ものではなく、例えば、基剤中に上記薬物(寄生性皮膚
疾患治療薬および当該ペプチド)を溶解または混合分散
させてクリーム状、ペースト状、ジェリー状、ゲル状、
乳液状、液状等の形状になされたもの(軟膏剤、リニメ
ント剤、クリーム剤、ローション剤等)、基剤中に上記
薬物を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延
したもの(パップ剤等)、粘着剤中に上記薬物を溶解ま
たは混合分散させたものを支持体上に展延したもの(プ
ラスター剤、テープ剤等)などが挙げられる。
【0015】上記基剤としては、薬学的に許容しうるも
のであればよく、軟膏剤、リニメント剤、クリーム剤、
ローション剤等の基剤として従来公知のものを用いるこ
とができ、例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、
コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリ
ビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキ
シエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドン等のポリマー;ミツロウ、
オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、
ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリン等の油脂類;白色
ワセリン;パラフィン;ハイドロカーボンゲル軟膏(例
えば、商品名プラスチベース、大正製薬社製);ステア
リン酸等の高級脂肪酸;セチルアルコール、オクチルド
デカノール、ステアリルアルコール等の高級アルコー
ル;ポリエチレングリコール;モノステアリン酸グリセ
リン;ポリオキシエチレンセチルエーテル;自己乳化型
プロピレングリコールモノステアレート、トリエタノー
ルアミン;水などが挙げられる。
【0016】さらに必要に応じて、カオリン、ベントナ
イト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤;粘度調節
剤;老化防止剤;pH調節剤;グリセリン、プロピレン
グリコール等の保湿剤などを添加してもよい。
【0017】本発明の寄生性皮膚疾患治療用外用剤の使
用量は、疾患の種類や症状の程度、患部の大きさ等によ
って異なるが、外用剤の量として、1日当たり好ましく
は0.01〜10gであり、これを1回又は適当な回数
に分けて患部に適用する。
【0018】本発明の寄生性皮膚疾患治療用外用剤の治
療対象となる疾患としては、例えば、汗疱性白癬、小水
泡性斑状白癬、頭部浅在性白癬(しらくも)、頑癬、足
部白癬・手部白癬(汗疱状白癬、みずむし)、体部白癬
(ぜにたむし)、股部白癬(いんきんたむし)、毳毛部
白癬、皮膚カンジダ症、膣カンジダ症、膣トリコモナス
症、カンジダ症(指間びらん、間擦疹、乳児寄生菌性紅
斑)、爪囲炎、癜風、黒色粃糠疹、紅色陰癬、腋臭症、
黄癬、汗疱、多汗症、糸状菌掻痒症、アトピー性皮膚
炎、接触性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎等が挙げられる。
【0019】
【発明の実施の形態】
当該ペプチドの製造例 理化学研究所から入手した放線菌S.ノビリス(JCM
4274)を、酵母エキス0.2%(w/v)添加澱粉
・アンモニウム培地100ml中で40時間振盪培養
(前々培養)し、続いて同培地3リットルに前々培養菌
液60mlを接種し、25時間振盪培養(種培養)し
た。さらに澱粉・アンモニウム培地(蒸留水100ml
中に可溶性澱粉を1g、リン酸水素二カリウムを0.0
5g、塩化アンモニウムを0.05g含む)285リッ
トルに種培養した全量を接種し、約30℃で8日間振盪
培養した。得られた菌体215g(湿重量)にジクロロ
メタン2.15リットルを加え、30分間超音波処理を
した後、さらにジクロロメタン8.6リットルを添加
し、全体を室温で1時間攪拌した。菌体を濾別後、得ら
れた濾液を濃縮乾固した。この抽出物の乾固物を少量の
ヘキサンに溶解した後、ヘキサン相をメタノールで3回
抽出処理した。ヘキサン不溶物とメタノール抽出物をメ
タノールに再溶解した。
【0020】次に、上記により得られた溶剤抽出物を、
ODS(オクタデシルジメチルクロロシラン)担体28
gに吸着させた。ついで、ODS担体275gを充填し
た径3.2cmのカラム内の上記担体上に上記抽出物吸
着担体約30gをチャージし、ODSカラムを作成し
た。このODSカラムを用いて下記の条件で精製を行な
った。溶出溶剤としてa)メタノール:アセトニトリ
ル:水=7:7:6を1.5リットル、b)メタノー
ル:アセトニトリル:水=8:8:4を1.2リット
ル、c)メタノール:アセトニトリル:水=9:9:2
を200ml、d)メタノール:アセトニトリル:水=
19:19:2を1リットル、e)メタノールを500
ml、この順に流速10.5ml/分で流した。分画
は、溶剤組成を変更する毎に行い、特にメタノール:ア
セトニトリル:水=19:19:2の溶出画分は、適宜
フラクションコレクターを用いて少量ずつ(2分間ず
つ)分画した。各溶出画分について、ODS−80T
M、内径4.6mm×長さ25.0cmの東ソー社製の
カラムを用いたHPLC(日立社製、ポンプL−600
0、L−6200、検出器L−3000、カラムオープ
ン655A−52)において、検出波長210nm、カ
ラム温度40℃、流速1ml/分の条件で、溶離液とし
て水:アセトニトリル:メタノール=6:7:7(0
分)〜0:1:1(30分)を用いて分析を行った。上
記画分のうちリテンションタイムが18〜20分のピー
クを含むもののみを集め、同一画分とし(840m
g)、メタノール−水を用いて繰り返し再結晶を行い、
針状結晶の当該ペプチド330mgを得た。
【0021】この物質の構造は、種々の機器分析データ
よりWO96/12732号公報に記載された物質と同
一であることを確認した。
【0022】構造分析データ 製造例で得られた物質の機器分析データを以下に示す。
【0023】1.MS ・ESI−MS:m/z=913.6(M+H−H2 O)+ , 931.6(M+H)+ , 953.6(M+Na)+ ・HRFAB−MS Found :m/z=913.5079(M+H−H2 O)+ , m/z=913,953,931 (913がメイン,931は非常に小さい) Calcd for :C45698 12 m/z=913.5053
【0024】
【0025】3.アミノ酸分析 加水分解物としてD−セリン、L−アラニンおよびD−
N−メチル−フェニルアラニンが認められた。
【0026】(実施例1〜8及び比較例1〜6)表1に
示したプラスチベース(大正製薬社製)または白色ワセ
リン(丸石製薬社製)からなる各軟膏基剤と、所定量
(重量%)のナイスタチン(シグマ社製)、硝酸ミコナ
ゾール(シグマ社製)および上記製造例で得られた当該
ペプチドを乳鉢に供給し、混練して軟膏剤を得た。
【0027】
【表1】
【0028】上記で得られた軟膏剤を供試剤として以下
の試験を行った。なお、試験例は5匹のモルモットによ
り評価し、得られた結果はそれらの平均値である。
【0029】〔試験例〕モルモットの実験的白癬に対す
る治療効果 江川・岩田の方法(Jpn. J. Med. Mycol: 20, 10, 197
9)に従い、ハートレー系雄性モルモット(体重400 〜6
00g)に実験的に白癬を発症させ、治療効果を検討し
た。モルモットの背部を電動バリカンで剪毛したのち、
直径2cmの円形に切り取ったガムテープ(積水化学工業
社製、ビニクロステープ)を背部4箇所に貼付し、次に
剥離する作業を、同一箇所に一回毎に新しいテープを用
いて5回繰り返し、抜毛および角質層剥離を行った。こ
の部分に、1 ×108 個/ml に調製した接種菌(Tricophy
ton mentagrophytes)の胞子懸濁液0.05mlを塗布した。
菌接種5日後から1日1回、5日間、菌接種局所にへら
を用いて、実施例または比較例で得られた供試剤0.5gを
連続塗布した。
【0030】上記の部分の外観を以下の判定基準で観察
した。江川・岩田の方法に述べられているWeinstein
ら、Gordee and Mathewsの記載に準じ、病変の認められ
ない状態を0、少数個の小さな紅斑上の丘疹が認められ
るが、病変は治癒する方向にあり、新しい体毛が成長す
る局面にある状態を1、紅斑が島状に認められる状態を
2、紅斑が接種部位全体に認められ、豊富な鱗屑を伴う
か厚い痂皮の形成が認められる状態を3、病変が極期に
達し、出血を伴う状態を4として、供試剤塗布開始時お
よび供試剤塗布開始5日後に判定を行った。
【0031】コントロールとして、菌接種後、上記薬剤
を塗布せず放置したモルモットについても、上記と同様
にして判定した。
【0032】薬剤を塗布しなかったコントロール群の判
定値(A)及び薬剤投与群の判定値(B)から下記式に
より白癬治癒率を算出した。結果を表1に示した。 白癬治癒率(%)={(A−B)/A}×100
【0033】表1の結果から、本発明の寄生性皮膚疾患
治療用外用剤は、従来の寄生性皮膚疾患治療用外用剤以
上の治療効果を有することが示された。加えて、本発明
の寄生性皮膚疾患治療用外用剤は炎症を抑制する作用も
強く、優れた寄生性皮膚疾患治療用外用剤であることが
明らかとなった。
【0034】
【発明の効果】請求項1記載の寄生性皮膚疾患治療用外
用剤は、上述の通りであり、寄生性皮膚疾患治療薬に当
該ペプチドが添加されているので、寄生性皮膚疾患に対
する治療効果が寄生性皮膚疾患治療薬を単独で適用した
場合と比較して高い治療効果を奏する。
【0035】請求項2記載の寄生性皮膚疾患治療用外用
剤は、上述の通りであり、それぞれ特定の濃度範囲の寄
生性皮膚疾患治療薬と当該ペプチドが含有されている。
そのため、寄生性皮膚疾患治療薬の作用と当該ペプチド
の抗炎症作用が特に奏効するので、より高い治療効果を
得ることができる。
【0036】請求項1または2記載の寄生性皮膚疾患治
療用外用剤は、寄生性皮膚疾患治療薬を適用した場合に
しばしば認められる局所での過敏症、刺激、発赤、紅斑
などを、当該ペプチドの作用により緩和する効果が期待
できる。さらに、本発明の外用剤は、寄生性皮膚疾患、
感染症を合併するアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎などに、特に有効であり、また、副腎皮質ホ
ルモン剤を使用しないので、副作用が極めて少なく安全
性も高い。
【0037】以上、本発明により課題は解決され、高い
治療効果をもたらす寄生性皮膚疾患治療用外用剤が提供
される。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 寄生性皮膚疾患治療薬および下記式
    〔I〕で示されるペプチドを含有することを特徴とする
    寄生性皮膚疾患治療用外用剤。 【化1】
  2. 【請求項2】 寄生性皮膚疾患治療薬の含有量が0.0
    1〜20重量%および請求項1記載のペプチドの含有量
    が10-10 〜20重量%である請求項1記載の寄生性皮
    膚疾患治療用外用剤。
JP8282562A 1996-10-24 1996-10-24 寄生性皮膚疾患治療用外用剤 Pending JPH10120590A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005025598A1 (ja) * 2003-09-16 2005-03-24 Astellas Pharma Inc. Propionibacterium acnesに対する抗菌剤
JP2010083815A (ja) * 2008-09-30 2010-04-15 Kobayashi Pharmaceut Co Ltd カンジダ症予防又は治療剤

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