JP2000505092A

JP2000505092A - ３―アリール―２，４―ジオキソオキサゾリジンファミリーの化合物と化粧品及び医薬品におけるその用途

Info

Publication number: JP2000505092A
Application number: JP10507660A
Authority: JP
Inventors: ガレ，ジャン―バティスト; ブルトン，リヨネル; デストレ，オディール
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1996-08-01
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 2000-04-25
Anticipated expiration: 2017-07-11
Also published as: US6057351A; ES2181014T3; CA2261095C; AR008107A1; AU3697297A; DE69714048T2; WO1998005654A1; FR2751965A1; ATE220669T1; DE69714048D1; FR2751965B1; EP0915857A1; JP3335641B2; EP0915857B1; CA2261095A1

Abstract

(57)【要約】アリール-２,４-ジオキソオキサゾリジンファミリーの新規化合物、該化合物の合成方法、該化合物を含有する組成物、生理学的に許容可能な媒体中の活性成分としての少なくとも１つの該化合物の有効量での化粧品用組成物における又は製薬用組成物の調製のための使用を開示する。該化合物又は該組成物は、髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛のコントロール、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】３-アリール-２,４-ジオキソオキサゾリジンファミリーの化合物と化粧品及び医薬品におけるその用途本発明は、アリール-２,４-ジオキソオキサゾリジンファミリーの新規化合物に関する。また、前記化合物の合成方法、前記化合物を含有する組成物、並びに髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛のコントロール、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療に少なくとも１つのこれら化合物を使用することにも関する。ヒトの髪の成長とその再生は、主として髪の小胞の活動によって決まる。小胞の活動は周期的で、本質的に３つの段階、つまり成長期、中間期及び休止期からなる。活性な成長期あるいは成長段階は、数年間続いてその間に髪が伸長するが、その次の非常に短く一時的である中間期は数週間続き、ついで、休止期として知られている休止段階になり、数ヶ月続く。休止期間の終わりに、髪が抜け落ちて別のサイクルが再開する。頭髪は、このように絶えず再生されており、頭髪の約１５００００本ある毛の約１０％は休止していて数カ月間で生え替わる。しかし、種々の原因によりかなりの一時的又は完全な抜け毛が起こる。脱毛症は、大抵、髪の再生障害によるもので、最初に髪の質、次に髪の量を犠牲にして、サイクル周期が加速されることとなる。うぶ毛の段階へのいわゆる「末期」毛の退行によって、頭髪が徐々に薄くなる。多くの場合、ある領域、特に男性では側頭部から前頭部の領域がダメージを受けやすく、女性では、頭頂部に広範な脱毛症がみられる。脱毛症という用語は、部分的又は全体的な永久的抜毛となる髪の小胞の病気の全種類をカバーするものである。非常に多くの場合、早期の抜毛が、遺伝的に抜毛が起こりやすい患者で生じており、特に男性がその影響を受けている。早期の抜毛は特に雄性発生又はアンドロゲン性、又はアンドロゲン発生（androgeno-genetic）脱毛症である。化粧品又は製薬工業においては、脱毛症を排除又は低減し、特に髪の成長を誘発又は刺激するか、又は抜毛をコントロールさせ得る物質について、数年にわたって研究がなされている。この観点から、多数の多様な活性化合物、例えば、米国特許第４１３９６１９号と米国特許第４５９６８１２号に記載されている２,４-ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン-３-オキシド、すなわち「ミノキシジル」、又はその多数の誘導体、例えば、欧州特許出願第０３５３１２３号、欧州特許出願第０３５６２７１号、欧州特許出願第０４０８４４２号、欧州特許出願第０５２２９６４号、欧州特許出願第０４２０７０７号、欧州特許出願第０４５９８９０号、欧州特許出願第０５１９８１９号に記載されているものが既に提供されている。それにもかかわらず、一般的に言って、既に公知のもの以外で、さらに強い活性及び／又は低い毒性を有し得る活性化合物を入手可能とすることは興味深くかつ有用なことである。この目的並びに他の目的は、次の一般式（Ｉ）：［上式（Ｉ）中、Ｒ₁は、ハロゲン原子又はシアノ基又は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり；Ｒ₂は、シアノ基又はハロゲン原子又はカルボン酸Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₃は、水素原子又は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり；Ｒ₄は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアリール基又はＣ₁−Ｃ₄ アルキル基、もしくは一又は複数のカルボキシル、シアノ又はペルフルオロアルキル基、一又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である］に相当する新規化合物に関するこの発明により達成される。また、本発明は、単独又はあらゆる割合の混合物としての、これらの化合物の光学異性体、アシル化形態又は製薬的に許容可能な塩にも関する。本発明において好適なハロゲン原子とは、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。本発明においてＣ₁−Ｃ₄アルキル基とは、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₄の直鎖状又は分枝状のアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert-ブチル基、なかでもメチル基を意味する。少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルキル基とは、好ましくは、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子により置換されている上述の基を意味するものであり、全ての水素原子が同数のハロゲン原子で置換されたペルハロゲン化基を含む。好適な少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルキル基は、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたものである。ペルハロゲン化基は、好ましくはペルフッ化基、特にペルフルオロメチル基である。アリール基とは、本発明において好ましくは、芳香族基又は複素環式芳香族基、特にフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾフラニル又はナフチル基を意味する。本発明の特定の調製方法において、Ｒ₁は好ましくは塩素原子である。本発明の特定の調製方法において、Ｒ₁は好ましくはペルフッ化メチル基である。Ｒ₂がハロゲン原子である場合、Ｒ₂は好ましくは塩素原子である。Ｒ₃は好ましくはペルフッ化メチル基である。有利には、Ｒ₄は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、好ましくはペルフッ化メチル基である。Ｒ₄がアリール基である場合、好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ₃とＲ₄は同じでもよいが、好ましくはＲ₃とＲ₄は異なる意味を有するものである。式（Ｉ）に相当する化合物として：４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-フェニル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-シアノベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-シアノ安息香酸のエチルエステル、が挙げられる。これらの化合物の中でも、特に４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルが好ましい。本発明の第２の目的は、上述した式（Ｉ）の化合物の調製方法にある。この方法は、次の一般式：［上式中、Ｒ₁及びＲ₂は先に定義したものに相当する］に相当する、３、４位が置換されたイソシアナートと、次の一般式：［上式中、Ｒ₃及びＲ₄は先に定義したものに相当する］に相当するシアニドリン（cyanydrine）とを、アミノが存在する適切な無水溶媒中で反応させることを特徴とするものである。無水溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はトルエンを使用することができる。アミノとしては、トリエチレンジアミン、トリエチルアミン、４−メチルモルホリンを、又はピリジンでさえ使用することができる。ついで、得られた混合物をアルコールが存在する酸性媒体中で処理して、過剰に存在するイソシアナート残査を除去する。この酸性媒体は、例えば塩酸とメタノールの混合物からなるものとすることができる。生成したアリール-２,４-ジオキソオキサゾリジン誘導体を、有機溶媒、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルを使用して抽出し、ついで乾燥し、最後にシリカカラムを通過させるクロマトグラフィーにより精製する[パットン・ティー・エル（Patton,T.L.）J.Org.Chem.,(1987),32(2),383-388頁]。本発明の化合物の調製例は、以下の実施例において記載する。本発明の第３の目的は、少なくとも１つの上述した式（Ｉ）に相当する化合物を含有する、化粧品用又は製薬用組成物、特に皮膚科学的組成物に関する。もちろん、本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は全ての割合の混合物として含有し得る。本発明の組成物に含有される式（Ｉ）に相当する化合物の量は、もちろん、所望する効果に依存し、よって広範囲で変えることができる。組成物が化粧品用組成物である場合の範囲の目安を述べると、組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％の量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１％〜５％の量で、式（Ｉ）に相当する少なくとも１つの化合物を含有し得る。組成物が製薬用組成物である場合の範囲の目安を述べると、組成物の全重量に対して０．００５％〜２０％の量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０５％〜１０％の量で、式（Ｉ）に相当する少なくとも１つの化合物を含有し得る。組成物は、摂取、注射又は皮膚(身体の任意の皮膚領域)、髪、爪又は粘膜（頬、頬骨、歯肉、生殖器又は結膜）へ塗布することができる。投与方法に基づき、本発明の組成物は、伝統的に使用される全ての生薬形態にすることができる。皮膚への局所適用用として、本組成物は、特に、水性溶液、油性溶液、又はローションもしくは漿液型の分散液の形態、水相に油相を分散させて得られる（Ｏ／Ｗ）又は逆（Ｗ／Ｏ）のミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルションの形態、水性又は無水ゲル又はクリーム型の希薄なコンシステンシーのエマルション又は懸濁液の形態、又はマイクロカプセルもしくは微小粒子、もしくはイオン性及び／又は非イオン性の小胞分散液の形態とすることができる。これらの組成物は伝統的な方法で調製される。また本組成物は、水性、アルコール又は水性アルコール溶液の形態、又はクリーム、ゲル、エマルション、ムースの形態、又は加圧下で噴霧剤をさらに含有するエアゾール使用組成物の形態で、頭髪に使用することもできる。さらに、本発明の組成物は、ヘアケア用組成物、特に、シャンプー、ウエーブヘア用ローション、トリートメントローション、スタイリングクリーム又はゲル、カラーリングシャンプーの形態であってもよい染色用組成物(特に、酸化染料) 、髪のコンディショニングローション、パーマ用組成物(特に、パーマの第１工程用のもの)、抜毛防止用ローション又はゲル、駆虫用シャンプー等とすることもできる。注射用としての本組成物は、水性又は油性ローションの形態、もしくは漿液の形態にすることができる。眼用には、点眼剤の形態に、摂取用にはカプセル、シロップ、顆粒又は錠剤の形態にすることができる。本発明の組成物の種々の成分の量は、考慮される分野において伝統的に使用されている量である。また、本発明の組成物は、石鹸又はクレンジングケークを構成する固体状の調製物からなるものであってもよい。さらに、組成物は、加圧下で噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態であってもよい。本組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して５重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％である。エマルションの形態の組成物に使用される油、ロウ、乳化剤及び共乳化剤は、伝統的に化粧品の分野で使用されているものから選択される。乳化剤と共乳化剤は、組成物の全重量に対して０．３重量％〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲の割合で組成物中に存在し得る。エマルションは、さらに、脂質小胞体を含有してもよい。組成物が、油性溶液又はゲルの場合、脂肪相は組成物の全重量に対して９０％より多くすることができる。また、知られているように、化粧品用組成物は、化粧品の分野で通常使用されているアジュバント、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、スクリーン剤、臭気吸収剤及び着色料を含有してもよい。これら種々のアジュバントの量は、化粧品の分野において、伝統的に使用されている量、例えば、組成物の全重量に対して０．０１％〜１０％の範囲内にある。これらのアジュバントは、その性質により、脂肪相、水相及び／又は脂質小球体に取り込まれ得る。本発明で使用される油又はロウには、鉱物性油(流動ワセリン)、植物性油(カリテバターの液状留分、ヒマワリ油)、動物性油(ペルヒドロスクワレン)、合成油(プルセリン油)、シリコーン油又はロウ（シクロメチコーン）及びフッ化油( ペルフルオロポリエーテル)、ミツロウ、カルナウバロウ又はパラフィンロウが含まれる。脂肪アルコール及び脂肪酸（ステアリン酸）をこれらの油に加えることもできる。本発明で使用される乳化剤には、例えば、ステアリン酸グリセリル、ポリソルベート６０、及びガッテフォセ（Gattefosse）社からテフオース（Tefose）６３（登録商標）の名称で販売されているＰＥＧ-６／ＰＥＧ-３２／ステアリン酸グリコールの混合物が含まれる。本発明で使用可能な溶媒には、低級アルコール、特に、エタノール及びイソプロパノール、プロピレングリコールが含まれる。本発明で使用可能な親水性のゲル化剤には、カルボキシビニルポリマー（カルボマー：carbomer）、アクリルコポリマー、例えばアクリラート／アルキルアクリラートのコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム及びクレー類が含まれ、親油性のゲル化剤としては、変性クレー類、例えばベントーン、脂肪酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム及びエチルセルロース、ポリエチレン、疎水性シリカを挙げることができる。また本組成物は他の親水性の活性成分、例えばタンパク質又はタンパク質の加水分解物、アミノ酸、多価アルコール、尿素、アラントイン、糖類及び糖類誘導体、水溶性ビタミン類、植物抽出物、及びヒドロキシ酸を含有してもよい。親油性の活性成分として、レチノール（ビタミンＡ）及びその誘導体、トコフェロール（ビタミンＥ）及びその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、精油、サリチル酸及びその誘導体を使用することができる。本発明の組成物においては、少なくとも１つの式（Ｉ）に相当する化合物と他の活性剤とを組み合わせることができる。これらの活性剤としては、例えば： − 髪の再成長及び／又は抜毛の低減に関して活性度がさらに改善され、該活性度が既に開示されている薬剤、例えばニコチン酸エステル類、特に、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジル及びニコチン酸Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例えばニコチン酸メチル又はニコチン酸ヘキシル、ピリミジン誘導体、例えば米国特許第４１３９６１９号及び米国特許第４５９６８１２号に開示されている「ミノキシジル」、すなわち２,４-ジアミノ-６-ピペリジノピリミジン-３-オキシド、髪の成長を促進する薬剤、例えば本出願人により欧州特許公開第０６４８４８８号に記載されているもの； − 皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、例えばレチノイン酸とその異性体、レチノールとそのエステル類、ビタミンＤとその誘導体、エストロゲン、例えばエストラジオール、コウジ酸又はヒドロキノン； − 抗菌剤、例えばリン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン又はテトラサイクリン群の抗生物質； − 駆虫剤、特にメトロニダゾール、クロタミトン又はピレスロイド； − 抗真菌剤、特にイミダゾール群に属する化合物、例えばエコナゾール、ケトコナゾール又はミコナゾール又はその塩類、ポリエン化合物、例えばアンホテリシンＢ、アリルアミンファミリーの化合物、例えば、テルビナフィン又はオクトピロックス（octopirox）； − 抗ウィルス剤、例えばアシクロビル； − ステロイド系の抗炎症剤、例えばヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン又はプロピオン酸クロベタゾール、又は非ステロイド系の抗炎症剤、例えばイブプロフェンとその塩類、ジクロフェナクとその塩類、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン又はグリシルリジン酸； − 麻酔剤、例えば塩酸リドカインとその誘導体； − 止痒剤、例えばテナルジン、トリメプラジン又はシプロヘプタジン； − 角質溶解剤、例えばα-及びβ-ヒドロキシカルボン酸又はβ-ケトカルボン酸、その塩類、アミド類又はエステル類、特に、ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸及び一般的に果実酸、及びｎ-オクタノイル- ５-サリチル酸； − 抗フリーラジカル剤、例えばα-トコフェロール又はそのエステル類、スーパーオキシドジスムターゼ、ある種の金属キレート剤又はアスコルビン酸とそのエステル類； − 抗脂漏剤、例えばプロゲステロン； − 抗フケ剤、例えばオクトピロックス又はジンクピリチオン； − 抗ざ瘡剤、例えばレチノイン酸又は過酸化ベンゾイル； − 植物又は細菌由来の抽出物；を挙げることができる。また、他の化合物として、例えばジアゾキシド、スピロキサゾン(Spiroxazone )、リン脂質、例えばレシチン、リノール酸及びリノレン酸、サリチル酸及び仏国特許第２５８１５４２号に記載されているその誘導体、例えば、ベンゼン環の５位に２〜１２の炭素原子を有するアルカノイル基を担持するサリチル酸誘導体、ヒドロキシカルボン酸又はケトカルボン酸及びそれらのエステル類、ラクトン及びその塩類、アントラリン(anthralin)、カロテノイド類、エイコサテトラエン酸及びエイコサトリエン酸又はそれらのエステル類及びアミド類、ビタミンＤ及びその誘導体、植物もしくは細菌由来の抽出物も上述のリストに加えることができる。よって、特定の方法によって、本発明の組成物は、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、及び抗ざ瘡剤、及び皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、植物もしくは細菌由来の抽出物から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含有する。また、特にアンチ・キャンサー社（Anti Cancer Inc.）により１９９４年１０月１３日に出願された特許出願第９４／２２４６８号に記載されているリポソームの形態で上述した少なくとも１つの化合物を含有する組成物を考えることもできる。しかして、リポソームに封入された化合物は髪の小胞に選択的に送達せしめ得る。本発明の製薬用組成物は、非経口的、経腸的又は局所的経路で投与することができる。製薬用組成物は、好ましくは局所的経路で投与される。本発明の第４の目的は、化粧品組成物において又は製薬用組成物の調製のために、生理学的に許容可能な媒体中に、少なくとも１つの上述した式（Ｉ）に相当する化合物の有効量を活性成分として使用することに関する。実際、式（Ｉ）に相当する化合物は、今日までに抜毛の処置において効果的であると知られている唯一の化合物であるミノキシジルの主な特性である、カリウム路の優れたオープナーである。またこれら化合物は、アンドロゲンレセプターの優れたアンタゴニストであり、アンドロゲンは、特に一般的な形態の脱毛症であるアンドロゲン依存性脱毛症の原因である。しかしながら、アンドロゲンは過脂漏症及びざ瘡に関連していることも知られている。よって、式（Ｉ）に相当する化合物は、特に、髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛のコントロール、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療用の薬剤として使用した場合に著しい活性を示す。本出願人の知るところでは、このようなカリウム路のオープナー／抗アントロゲン活性を組合せて有するアリール-２,４-ジオキソオキサゾリジンファミリーの化合物を、抜毛防止、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療のために使用することは提案されていなかった。よって、本発明の目的は、化粧品用組成物において又は製薬用組成物の調製のために、生理学的に許容可能な媒体中に、少なくとも１つの上述した式（Ｉ）に相当する化合物の有効量を活性成分として使用することにあり、該化合物又は組成物が髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛のコントロール、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療を意図したものにある。本発明で使用される好適な化合物は：４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-フェニル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-シアノベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-シアノ安息香酸のエチルエステル、から選択される。これらの化合物の中でも、特に：４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル、が好ましい。もちろん、本化合物は、単独で、又は混合物として使用することができる。本発明の化粧品組成物は、ヒトの髪又は頭皮の脱毛症領域に塗布され、数時間放置され、最後にすすがれる。例えば、上述した少なくとも１つの化合物を有効量含有する組成物を予め夜に塗布し、一晩それを放置し、朝、洗髪して洗い流すことができる。これらの塗布は、個人にもよるが、１ヶ月又は数ヶ月にわたって毎日繰り返すことができる。よって、本発明の他の目的は、少なくとも１つの上述した化合物を有効量含有する化粧品用組成物を、髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に適用し、該組成物を髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に接触したまま放置し、ついで洗い流すことからなる、髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚の美容処理方法にある。この処理方法は、より強くて、より改善された外観を付与することにより、髪及び／又は皮膚の外観を改善することが可能であるといった、美容処理の特徴を示す。以下に実施例を例証するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。実施例１：４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルの合成１．０９ｇの４-イソシアナート-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルを２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。１５０μｌのトリエチルアミン、ついで１０ｍｌの無水ＴＨＦに８６０ｍｇのシアノヒドリン-トリフルオロアセトンを混合した溶液を添加する。反応媒体を室温で２時間攪拌する。５ｍｌのメタノールを添加し、続いて３０分後に、ＩＮの塩酸１０ｍｌを添加する。室温で２時間後、２０ｍｌの水を添加する。反応媒体を４×２５ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を２５ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させる。得られた残査を、ジクロロメタンが溶離剤であるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。５４０ｍｇの白色沈殿物が得られる。分析＊ＮＭＲスペクトル５００ＭＨｚ・ＣＤＣｌ₃：構造と一致＊元素分析：ＣＨＮＦ理論値％： 44.32 1.70 7.95 32.38 実測値％： 44.52 1.76 8.00 32.53/32.24＊融点：コフラー（Kofler）＝９０-９２℃実施例２：アンドロゲンレセプターに対する４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルの親和性の測定これらアンドロゲンレセプターに対するレセプター親和性の測定は、「前立腺( The Prostate)」（1984年、第５巻、581-588頁）に記載されているシィリング（S chilling）とリアオ（Liao）の方法に従って実施する。化合物をいくつかの濃度でテストする。実験においては、該実験を有効なものとするために、参照分子（ミボレロン：mibolerone）を８種の濃度で同時に試験する。結果は、そのレセプターへのテストステロンの結合阻害度％で表す。内部参照（ミボレロン）では、４．３ｎＭの濃度で該結合が５０％まで阻害されている。実施例３：胸大動脈の環に対する分子の弛緩力のインビトロ測定による４-(５-メチル-２, ４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン−３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルの「カリウム路オープナー」型の活性度の測定ニューグリーン（Newgreen）ら(Br.J.Pharmacol.,1990年,第100巻,605-613頁) 、ブレイ（Bray）ら(Arch．Pharmacol.,1991年,第344巻,351-359頁)、及びウィッカーデン（Wickerden）ら（Br．Ｊ．Pharmacol.,1991年,第103巻,1148−1152 頁）の方法に従い、実験を行う。組織（大動脈の平滑筋）を単離された器官タンク（organ tanks）に配した後、該組織に２ｇの初期張力をかける。平衡期間後、持続性の収縮応答を得るために、組織を塩化カリウム溶液（２０ｍＭのＫＣｌ）にさらす。この収縮応答を安定化させた後、被験分子の（カリウム路オープナー型の）弛緩活性を応答投与量で評価する。実験中、２つの参照分子：クロマカリン（cromakalim）とミノキシジルを使用する。結果は、２０ｍＭのＫＣｌにより誘発される収縮阻害度％を表す。この結果には、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルが、Ｋ⁺アゴニストの面に対して好ましい活性を示す混合活性を有することが示されている。実施例４：アリール-２,４-ジオキソオキサゾリジンを含有する組成物の具体例これらの組成物は、化粧品又は医薬品の分野において伝統的に使用される常套的技術により得られる。ニオソーム化（Niosomized）ゲル：チメキサン・エヌエス（ChimexaneNS(登録商標)）１．８００ｇステアロイルグルタミン酸一ナトリウム０．２００ｇ実施例１の化合物１．０００ｇカーボマー０．２００ｇトリエタノールアミンｐＨ＝７とする量防腐剤適量香料適量脱塩水全体を１００．０００ｇとする量このゲルは、１日に１回又は２回、頭皮に適用される。抜毛防止用ローション：実施例１の化合物２．０００ｇプロピレングリコール３０．０００ｇエチルアルコール４０．５００ｇ水全体を１００．０００ｇにする量このローションは、１日に１回又は２回、投与毎に１ｍｌの用量で、頭皮に適用される。増粘した抜毛防止用ローション：実施例１の化合物０．５００ｇカワイン（Kawain）２．０００ｇヒドロキシプロピルセルロース［ハーキュリーズ社のクリューセル・ジー(Klucel G)］３．５００ｇエチルアルコール全体を１００．０００ｇにする量この増粘ローションは、１日に１回又は２回、投与毎に１ｍｌの用量で、頭皮に適用される。ニオソーム化ローション：チメキサン・エヌエル（登録商標）０．４７５ｇコレステロール０．４７５ｇステアロイルグルタミン酸一ナトリウム０．０５０ｇ実施例１の化合物０．５００ｇ防腐剤適量着色剤適量香料適量脱塩水全体を１００．０ｇとする量このローションは、１日に１回又は２回、投与毎に１ｍｌの用量で、頭皮に適用される。抜毛防止用ローション実施例１の化合物０．０５０ｇプロピレングリコールモノメチルエーテル［ダウ・ケミカル社（Dow Chemical）のドワノール・ピーエム(Dowanol PM)］２０．０００ｇヒドロキシプロピルセルロース（ハーキュリーズ社のクリューセル・ジー）３．０００ｇエチルアルコール４０．０００ｇミノキシジル２．０００ｇ水全体を１００．０００ｇとする量この増粘ローションは、１日に１回又は２回、投与毎に１ｍｌの用量で、頭皮に適用される。抜毛防止用ローション実施例１の化合物２．０００ｇプロピレングリコール１０．０００ｇイソプロピルアルコール全体を１００．０００ｇとする量このローションは、１日に１回又は２回、頭皮に適用される。上述した実施例に記載された各々の組成物では、処置数ヶ月後に、処置された患者に応じて、抜毛の遅延化及び／又は再生効果がみられた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年１０月１３日（１９９８．１０．１３）【補正内容】請求の範囲１．一般式（Ｉ）：［上式（Ｉ）中、Ｒ₁は、ハロゲン原子又はシアノ基又は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり；Ｒ₂は、シアノ基又はハロゲン原子又はＣ₁−Ｃ₄カルボン酸アルキルであり；Ｒ₃は、水素原子又は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり；Ｒ₄は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル基、もしくは一又は複数のカルボキシル、シアノ又はペルフルオロアルキル基、一又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である］に相当する化合物、又はその光学異性体の単独又はあらゆる割合の混合形態、又はその製薬的に許容される塩。２．Ｒ₁が塩素原子であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁がペルフルオロメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．Ｒ₂がフッ素原子であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｒ₃がペルフルオロメチル基であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｒ₄が少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、好ましくはペルフルオロメチル基であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒ₄が置換されていてもよいフェニル基であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。８．化合物が：４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-フェニル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-シアノベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-シアノ安息香酸のエチルエステル、から選択されることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。９．一般式：［上式中、Ｒ₁及びＲ₂は先に定義したものと同じである］に相当する、３、４位が置換されたイソシアナートと、一般式：［上式中、Ｒ₃及びＲ₄は先に定義したものと同じである］に相当するシアニドリンとを、アミノが存在する適切な無水溶媒中で反応させ、得られた混合物をアルコールの存在下で酸により処理し、生成した２,４-ジオキソオキサゾリジンアリール誘導体を、有機溶媒を使用して抽出、乾燥し、シリカカラムを通過させるクロマトグラフィーで精製することを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）に相当する化合物の調製方法。１０．無水溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項９に記載の方法。１１．アミノがトリエチルアミンであることを特徴とする請求項９又は１０に記載の方法。１２．得られた混合物が塩酸とメタノールの混合物で処理されることを特徴とする請求項９ないし１１のいずれか１項に記載の方法。１３．有機溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする請求項９ないし１２のいずれか１項に記載の方法。１４．請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）に相当する少なくとも１つの化合物を含有する組成物。１５．化粧品用又は製薬用に使用されることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。１６．組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％の量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１％〜５％の量の少なくとも１つの式（Ｉ）に相当する化合物を含有し、化粧料であることを特徴とする請求項１４又は１５に記載の組成物。１７．組成物の全重量に対して０．００５％〜２０％の量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０５％〜１０％の量の少なくとも１つの式（Ｉ）に相当する化合物を含有し、医薬であることを特徴とする請求項１４又は１５に記載の組成物。１８．抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤、及び／又は皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、植物もしくは細菌由来の抽出物から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含有することを特徴とする請求項１４ないし１７のいずれか１項に記載の組成物。１９．髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛のコントロール、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療を意図したものであることを特徴とする請求項１４ないし１９のいずれか１項に記載の組成物。２０．請求項１ないし８のいずれか１項に記載された一般式（Ｉ）：に相当する化合物からなる医薬。２１．請求項１ないし８のいずれか１項に記載された一般式（Ｉ）に相当する少なくとも１つの化合物の有効量での化粧品用組成物における又は製薬用組成物の調製のための使用であって、該化合物又は該組成物が、髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛のコントロール、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療を意図したものであることを特徴とする使用。２２．請求項１４ないし１６又は１８又は１９のいずれか１項に記載された化粧品である組成物を、髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に適用し、該組成物を髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に接触させたまま放置し、最後にすすぐことからなる、髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚の美容処理方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/10 Ａ６１Ｐ 17/10 17/14 17/14 29/00 29/00 31/10 31/10 31/12 31/12 33/10 33/10 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：［上式（Ｉ）中、Ｒ₁は、ハロゲン原子又はシアノ基又は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり；Ｒ₂は、シアノ基又はハロゲン原子又はＣ₁−Ｃ₄カルボン酸アルキルであり；Ｒ₃は、水素原子又は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり；Ｒ₄は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル基、もしくは一又は複数のカルボキシル、シアノ又はペルフルオロアルキル基、一又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である］に相当する化合物、又はその光学異性体の単独又はあらゆる割合の混合形態、そのアシル化形態又はその製薬的に許容される塩。２．Ｒ₁が塩素原子であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁がペルフルオロメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．Ｒ₂がフッ素原子であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｒ₃がペルフルオロメチル基であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｒ₄が少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、好ましくはペルフルオロメチル基であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒ₄が置換されていてもよいフェニル基であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。８．化合物が：４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル、４-(５−メチル-２,４-ジオキソ-５-フェニル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-シアノベンゾニトリル、４-(５-メチル-２,４-ジオキソ-５-トリフルオロメチル)-オキサゾリジン-３-イル)-２-シアノ安息香酸のエチルエステル、から選択されることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。９．一般式：［上式中、Ｒ₁及びＲ₂は先に定義したものと同じである］に相当する、３、４位が置換されたイソシアナートと、一般式：［上式中、Ｒ₃及びＲ₄は先に定義したものと同じである］に相当するシアニドリンとを、アミノが存在する適切な無水溶媒中で反応させ、得られた混合物をアルコールの存在下で酸により処理し、生成した２,４-ジオキソオキサゾリジンアリール誘導体を、有機溶媒を使用して抽出、乾燥し、シリカカラムを通過させるクロマトグラフィーで精製することを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）に相当する化合物の調製方法。１０．無水溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項９に記載の方法。１１．アミノがトリエチルアミンであることを特徴とする請求項９又は１０に記載の方法。１２．得られた混合物が塩酸とメタノールの混合物で処理されることを特徴とする請求項９ないし１１のいずれか１項に記載の方法。１３．有機溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする請求項９ないし１２のいずれか１項に記載の方法。１４．請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）に相当する少なくとも１つの化合物を含有する組成物。１５．化粧品用又は製薬用に使用されることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。１６．組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％の量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１％〜５％の量の少なくとも１つの式（Ｉ）に相当する化合物を含有し、化粧料であることを特徴とする請求項１４又は１５に記載の組成物。１７．組成物の全重量に対して０．００５％〜２０％の量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０５％〜１０％の量の少なくとも１つの式（Ｉ）に相当する化合物を含有し、医薬であることを特徴とする請求項１４又は１５に記載の組成物。１８．抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤、及び／又は皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、植物もしくは細菌由来の抽出物から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含有することを特徴とする請求項１４ないし１７のいずれか１項に記載の組成物。１９．髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛のコントロール、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療を意図したものであることを特徴とする請求項１４ないし１９のいずれか１項に記載の組成物。２０．請求項１ないし８のいずれか１項に記載された一般式（Ｉ）：に相当する化合物からなる医薬。２１．請求項１ないし８のいずれか１項に記載された一般式（Ｉ）に相当する少なくとも１つの化合物の有効量での化粧品用組成物における又は製薬用組成物の調製のための使用であって、該化合物又は該組成物が、髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛のコントロール、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療を意図したものであることを特徴とする使用。２２．請求項１４ないし１６又は１８又は１９のいずれか１項に記載された化粧品である組成物を、髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に適用し、該組成物を髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に接触させたまま放置し、最後にすすぐことからなる、髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚の美容処理方法。