KR960003321B1 - 치료학적 활성도를 가지는 신규의 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들을 포함하는 제약학적 조성물 - Google Patents

치료학적 활성도를 가지는 신규의 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들을 포함하는 제약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR960003321B1
KR960003321B1 KR1019870014612A KR870014612A KR960003321B1 KR 960003321 B1 KR960003321 B1 KR 960003321B1 KR 1019870014612 A KR1019870014612 A KR 1019870014612A KR 870014612 A KR870014612 A KR 870014612A KR 960003321 B1 KR960003321 B1 KR 960003321B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
myconazole
imidazole
ssa
imidazole derivative
activity
Prior art date
Application number
KR1019870014612A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880007482A (ko
Inventor
자코포 보노니 로리스
Original Assignee
보노니 앤드 씨, 그루포 디 리케르카 에스알엘
자코포 보노니 로리스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보노니 앤드 씨, 그루포 디 리케르카 에스알엘, 자코포 보노니 로리스 filed Critical 보노니 앤드 씨, 그루포 디 리케르카 에스알엘
Publication of KR880007482A publication Critical patent/KR880007482A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960003321B1 publication Critical patent/KR960003321B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

치료학적 활성도를 가지는 신규의 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들을 포함하는 제약학적 조성물
제1도 및 제2도는 실시예 1에서 수득한 물질의 U.V. 스펙트럼.
제3도 내지 제6도는 실시예 2에서 수득한 물질의 U.V. 스펙트럼.
본 발명의 치료학적 활성도, 특별히는 항-진균성 활성도를 가지는 신규의 이미다졸 유도체, 보다 특별히는 에코나졸(econazole), 즉 1-(2-((4-클로로페닐)-메톡시)-2-)2, 4-디클로페닐)-에틸)-1-H-이미다졸 및 미코나졸(miconazole), 즉, 1-(2-((2, 4-디클로로페닐)-2(2, 4-디클로페닐) 메톡시)-에틸)-1H-이미다졸의 술포살리실산으로된 두가지 신규의 염에 관한 것이다.
본 발명의 신규의 유도체는 아래의 일반식을 가진다 ;
Figure kpo00001
이 식에서는 R는 H, C1을 나타낸다.
피부의 진균증은 주로 피부사상균과 아구창칸디다에서 유발되어 감염된다. 이 피부사상균은 각질층에서, 모발에서 그리고 손발톱에서 케라틴의 긴 폴리펩티드 사슬을 가수분해시킬 수 있는 각층 박리성 효소의 존재에 의해서 기생충으로서 발견되는 진균이다. 세가지 속(트리코핍톤, 미크로스포롬 및 에피데르모피톤)이 주로 피부의 병리학에 원인이 된다. 피부사상균에서 유발되는 이 감염은 일반적으로 버짐이라고 한다. 감염된 주위에 따라 여러가지의 임상학적 묘상이 있다 : 두부백선, 모침, 체부백선, 고부백선, 족부백선, 수부백선, 안면백선, 손발톱백선.
아구창칸디다는 정상적으로 피부의 점막의 부패균인, 하나의 편재성의 비-케라틴 친화성진균이며, 이는 발아와 재생이 특별히 적합한 환경에 의해서 유기체 방어력의 약화에 의해서 촉진될때 변원성이 된다. 아구창칸디다로부터 유발된 임상학적 확증은 포함되는 부위에 따라서 변한다 : 간찰, 외음질, 입의 카디다증(“아구창”), 보케투올로(boccheruolo), 조갑주위염.
표면점막의 국부적 치료용으로 유용한 약물중에는 최근에 이미다졸 유도체가 적절한 중요성을 가진다.
보다 특별히는 상기한 화학명칭에 상응하는 에코나졸(DCI) 및 미코나졸 (DCI)로서 알려진 활성원리가 광범위한 활성 스팩트럼을 가진 항-진균성의 약물이 되고 ; 이들은 피부사상균 및 아구창칸디다는 물론 몇몇-양성게균에 대항하는 강력한 활성도를 가진다. 이들의 작용은 진균의 막에 고정되는 퓨린과 글루타민의 선택적 억제에 의해서 발생된다.
미코나졸과 에코나졸은 여러가지 제약학적 제형(크림, 분말, 소란등)에서 질산염으로 사용된다.
본 발명에 따른 이미다졸 화학물은 화학적으로 아래의 방법으로 정의한다 :
a) 일반식 C25H21Cl3N2O7S에 상응하는 1-(2-((4-클로로페닐)-메톡시)-2-(2, 4-디클로페닐)-에틸-1H-이미다졸 5-술포살리실산염(에코나졸 SSA)이며 이의 분자량은 599.89이다.
이의 백분율로 원소분석은 아래와 같다 :
C 50.05(실제 50.25)
H 3.53(실제 3.47)
N 4.67(실제 4.81)
O 18.67(실제18.54)
S 5.34(실제 5.49)
Cl 17.74(실제 17.44, 차에 의함)
이 물질은 백색분말의 형태로 되어서, 메탄올, 에탄올, 및 디메틸 술폭사이드에는 용해성이고 물에는 난용성이고 통상적인 유기 용매에는 불용성이다.
이것은 메틸 또는 에틸알코올에서 결정화하고 176-178℃(Kofler에서)에 녹는다.
이 염의 포화수용액의 pH는 유리전극에서 측정하여 3.15가 된다.
b) 일반식 C25H20Cl4N2O7S에 상응하는, 1-(2-(2, 4-디클로로페닐)-2-((2, 4-디클로로페닐)-메톡시)에틸)-1H-이미다졸 5-술포살리실산염(미코나졸 SSA)이고 분자량은 634.3이다.
이의 백분율로된 원소분석히는 아래와 같다
C 47.34(실제 47.49)
H 3.18(실제 3.32)
N 4.42(실제 4.59)
O17.66(실제 17.51)
S 5.05(실제 4.92)
Cl 22.35(실제 22.17, 차에 의한).
이 물질은 백색 미분형태이고, 메탄올, 에탄올 및 DMSO에는 용해되고, 물에는 난용성이며 통상적인 유기용매에는 불용성이다. 이것은 에틸 또는 메틸 알코올로부터 결정화하고 181-183℃(Kofler)에서 녹는다. 이 염의 포화수용액은 유리 전극으로 측정하며, 3.20의 pH를 가진다.
본 발명에 상응하는 이 화합물은 미코나졸과 에코나졸을 각각 5-술포살리실산과 같은 몰율로서 에탄올 용액에서 비등하여 반응시키고 ; 이 반응 혼합물을 건조되게 농축하고, 다음에 잔사를 에틸에테르로 취하고 에틸알코올로부터 재결정하여 제조한다. 이 방법은 순전히 설명의 목적이며 비제한적 목적인 아래의 실시예로부터 잘 이해된다.
[실시예1]
1.82g의 5-술포살리실산(7.2mmole)을 실온에서 40ml의 무수에틸알코올에 용해시킨다. 다음에 3g의 미코나졸 염기(7.2mmole)을 첨가하고, 이는 1-(2-((, 4-디클로로페닐)-2-(2-(2, 4-디클로로페닐)메톡시)에틸)-1H-이미다졸로서 알려진 것이며, 이 혼합물을 환류시킨다.
미코나졸을 완전히 용해시킨 다음, 이 용액을 환류하면서 10분간 유지하고ㅡ다음에 진공하의 회전 증발기에 주입하고, 이 장치를 몰중탄에서 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 에틸에테르로 취하고, 이 혼합물을 외측에 있는 냉동혼합물로 냉각하고, 진공하에서 여과하고 에틸알코올로 재결정한다. 정량적 수율을 얻는 이 방법으로, 최종 생성물을 수득하며, 이는 181-183℃(Kofler)의 융점을 가지는 백색분말의 외형을 가진다. 이 UV 및 IR 스팩트럼은 예견한 구조를 확인한다(제1도 및 제2도).
[실시예]
1.98g의 5-술포살리시산(7.8mmole)을 실온에서 약 40ml의 무수 에틸알코올에 용해시킨다. 그리고 또한 1-(2-((4-디클로로페닐)-메톡시-2-(2, 4-디클로로페닐)-에틸)-1H-이미다졸로 알려진, 에코나졸 염기 3g(7.8mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류시킨다. 에코나졸의 완전히 용해된 후에, 이 용액을 환류시키면서 10분간 유지하고 ; 다음에 이것에 진공하여 회전증발기에 주입하고 장치의 몰중탕에서 전조될 때까지 농축시킨다.
잔사를 외측에 있는 냉동혼합물에 의해서 냉각시키면서 에틸 에테르도 취하고, 진공하에서 여과하고 에틸에테르로부터 재결정한다.
이 방법으로, 백색의 미분말형태로서 176-178℃Kofler)의 융점을 가지는 최종 생성물을 정량적 수율로서 수득한다.
UV 및 IR 스팩트럼 그리고 감별 열분석으로 예견한 구조(제3도 내지 제6도)를 확인하였다.
본 발명의 이 화합물은 인공조건에서 그리고 실험관에서 약리학적 연구의 대상이 되어 왔으며, 그 결과는 좀더 분명히 보고하기 위하여 각 화합물에 대해서 별도로 설명한다.
I-a 인공조건하에서의 항-진균성활성도.
미코나졸 SSA의 항진균성 활성도를 아구창칸디다 73/079(YMA 및 SAB), 효모균 451, 맥주효모균, 흑색국균, 모창백선균 569A, 핸더슨놀라 토루로이데인(Hendersonula toruloidea) TG65, 및 파실로마이스 바리오티(Pacilomyces Varioti)에 대하여 평가하였다.
이 미생균을 미코나졸 SSA의 존재하에 한천-포도당 매체(Sabourauds 매체)에서 종에 따라 30 또는 37℃로 배양하였다.
배양은 칸디다와 효모균에 대해서는 24시간동안, 다른 미생물에 대해서는 48-72 시간동안 실시하였다. 미코나졸 SSA는 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시키고 다음에 100μg/ml의 농도로 pH6.6에서 인산염 완충액에 희석한다.
억제면적의 직경은 표 1에 보고한다. 이러한 시험조건하에서 결과는 인공조건하에서 미코나졸 SSA의 적당한 항-진균 화성도를 나타낸다.
몇몇 이미다졸 유도체에 대해서 인공조건에서와 생체조직내에서의 항진균성 활성도간에 모순이 검출되었기 때문에(Richardson et al., Antimicrob Agents Chemother 27 : 832, 1985) 그리고 생체조직에서의 항진균성 활성도 시험과 피부 사상균병으로 고생하는 인체에서의 치료학적 활성도의 시험 두가지 모두가 인공존건에서 보다 더 신빙성이 있는 것으로 간주되기 때문에(Odds et al. J. Antimicrob Chemother, 18, 473, 1986), 미코나졸 SSA의 항-진균성 활성도는 실험동물과 인체 모두에서 조절되었다.
I-a 생체족직내에서의 항-진균성 활성도.
미코나졸 SSA의 항진균성 활성도를 아구창칸디다로 유발된 감염 모델에서 생체조직으로 조사하여 미코나졸 질산염의 그것과 비교하였다.
이 실험은 Van Cutsem and Thienpont 모델에 따라서 실시하였다(J. Van Cutsem and D. Thienpont, Experimental cutaneous Candida Albicans infections in guinea pigs, Sabouraudia 9 : 17, 1971).
알콕산으로 미처리한 40마리의 기니피그 그룹을 면도한 진피면에 3×10원 및 C. 백체로 접종하였다. 이 모발은 시험의 시작때에 깎고 그후 매 7일마다 깎았다.
접종한 직후에, 동물은 네그룹으로 분류하였다 : 첫째 그룹은 어떤 처리도 하지 않고 기준으로서 사용하였다 : 둘째 그룹은 위약으로 처리하고 : 셋째 그룹은 2% 미코나졸 질산염 그림으로 처리하고 : 넷째 그룹은 2% 미코나졸 SSA 크림으로 처리하였다. 모든 처리는 이들 사에 12시간 간격으로 매일 두번씩 피부투여하여 실시하였다.
병변단위는 접종한 7, 15 및 25일 후에 평가점 스케일에 따라서 평가하였다 : 0) 병변이 없음 ; 1) 약한병변 ; 2) 중간병변 ; 3) 현저한 병변 ; 4) 중증병변.
이 결과는 표 2에 보고한다.
위약투약(활성성분이 전혀없는)는 첫째 그룹(처리않은)과 둘째의 동물그룹(위약)의 평점의 첨가 가능성으로부터 나타내는 것같이 병변성질에 영향을 미치지 않았다.
반대로, 적절하 낮은 병변과 급속한 회복이 셋째 그룹에 대해서 각 세번관찰하여 기록된 낮은 평점으로 나타낸 것같이 2% 미코나졸 질산염 크림으로 비교하여 처리한 동물에 관찰되었다.
끝으로, 2% 미코나졸 SSA 크림으로 처리한 동물에 대해서는 비교적 빠른 회복이 셋째 및 넷째 그룹의 동물에 대해서 기록된 평점에 대한 처리로부터 나타낸 것같이, 2% 미코나졸 질산염크림으로 처리한 동물과 관련하여 관찰되었다.
이 실험의 결과는 미코나졸 SSA가 미코나졸 질산염과 그것보다 더 높은 항-진균성 활성도를 생체조직에서 부여되어서, 아구창칸디다로 유발된 병변의 회복이 더짧은 시간에 그리고 더욱 효과적인 방법으로 되게 하였다.
인체에서의 미코나졸 SSA의 항진균성 활성도를 배양 및 현미경적 실험의 진단학적 검사에서, 외음순 칸디다증으로 소생하는 20명의 환자의 경우에서 미코나졸 질산염과 비교하여 평가하였다.
환자의 무작의로 하고 각각 100mg의 미코나졸 염기의 당량을 포함하여, 질분비물 형태로 하여 10명에게는 미코나졸 질산염으로 그리고 10명에게는 미코나졸 SSA로 처리하였다. 약량학은 14일간 일단 2오불리로 하였다. 이 배양식 및 현미경식 실험은 처리한 7일 및 14일후에 반복하고 결과는 표 3에 기록하고 보고한다.
임상학적 실험은 결과로부터, 미코나졸 질산염과 관련하여 미코나졸 SSA의 보다 큰 치료학적 효능의 배양시험에서 양성의 %로부터 분명한 것으로 나타난다(7일째에서 10 대 40% ; 14일째에서, 0 대 10%(P＜0.01). 그리고 아구창칸디다에 현미경 실험에서(7일째에 10 대 30% ; 14일째에 0 대 20%)(P＜0.01).
[표 1]
미코나졸 SSA와 미코나졸 질산염의 존재하의 몇몇 미생물에 대한 억제 면적의 직경
Figure kpo00002
M.S.=미코나졸 SSA
M.N.=미코나졸 질산염.
[표 2]
아구창칸디다로부터 유발된 피부감염모델에서 미코나졸 질산염과 미코나졸 SSA의 항-진균 활성도
Figure kpo00003
병변의 평점 : 0) 없음, 1) 약함, 2) 중간, 3) 현저함, 4) 중증.
[표 3]
외음질 칸디다증으로 고생하는 부인에서의 미코나졸 SSA와 미코나졸 질산염의 항진균 활성도
Figure kpo00004
II-a 인공조건에서의 항-진균 활성도.
에코나졸 SSA의 항진균 활성도를 아구창칸디다 73/079(YMA 및 SAB). 효모균 451, 맥주효모균, 흑색군균, 모창백선균, 569A, 핸더슨 놀라 토루로이레아 TH65 및 파실로마이세스 바리오티에 대해서 평가하였다.
이 미생물은 에코나졸 SSA의 존재하에, 종에 따라서 30 또는 37℃에서 한천-포도당 매체(사부로 한천배지)에서 배양하였다.
이 배양은 칸디다와 효모균에 대해서는 24시간 그리고 다른 미생물에 대해서는 48-72시간 실시하였다 에코나졸 SSA를 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시키고 다음에 100μ/ml의 농도까지 pH6.6에서 인산염 완충액에 희석하였다.
억제면적의 직경을 표 1에 보고한다. 이러한 시험조건에서 결과는 에코나졸 SSA의 인공조건에서의 적절한 항-진균 활성도를 나타낸다.
몇몇 이미다졸 유전체에 대해서 인공조건에서의 항진균 활성도와 생체조직에서의 이것과의 사이에, 어떤 경우에는 상당한 정도로 차이가 검출되기 때문에(Richardson et al., Antimicrob Agents Chemother 27 : 832, 1985) 그리고 생체조직에서의 항진균성 활성도의 시험과 피부 사상균병으로 고생하는 인체에서의 치료학적 활성도의 시험의 둘 모두가 인공조건에서의 그것보다 더 신빙성이 있는 것으로 간주되기 때문에(Odds et al. J. Antimicrob. Chemother, 18, 473, 1986), 에코나졸 SSA의 항진균성 활성도는 실험동물과 인체의 둘 모두에서 조절하였다.
I-b 생체조직에서 항 진균성 활성도.
에코나졸 SSA의 항진균성 활성도를 에코나졸 진산염과 비교하여 아구창칸디다로부터 유발된 감염모델에서 생체조직에서 연구하였다.
이 실험은 Van cutsem and Thienpont의 모델에 따라서 실시하였다.(J. Van Cutsem and D. Thienpont. Experimental cutaneous Candida Albicans infections in guinea pig, Sabouraudia 9 : 17, 1971).
알톡산으로 미리 처리한 40마리의 기니피그의 그룹을 면도한 진피면에 3×10원구 및 C. 백체로 접종하였다. 털은 시험의 시작때에 깎고 계속 7일마다 깎았다.
접종한 직후에, 이 동물을 네 그룹으로 분류하였다 ; 첫째 그룹은 어떤 처리도 하지 않고 기준으로서 사용하였으며 ; 둘째 그룹은 위약으로 처리하고 ; 셋째 그룹은 2% 에코나졸 질산염 크림으로 처리하고 ; 넷째 그룹은 2% 에코나졸 SSA 크림으로 처리하였다. 모든 처리는 12시간 간격으로 하루에 두번째 피하투여하여 실시하였다.
병변단위는 평가스케일에 따라서 접종으로부터 7,1 및 25일 평가하였다. 0) 병변없음, 1) 가벼운 병변 ; 2) 중간병변 ; 3) 현저한 병변 ; 4) 중증병변.
위약투여(활성성분이 전혀없는 크림)는 첫째 그룹(처리않은)과 둘째의 동물그룹(위약)의 평점의 첨가 가능성에서 나타난 것같이, 병변성질에 영향을 미치지 않았다.
반대로, 각각 세번의 관찰에서 세째 그룹에 대해서 기록된 낮은 평점으로 나타낸 것같이, 2% 에코나졸 질산염 크림으로 처리한 동물에서는 비교적 낮은 병변과 신속한 회복이 관찰되었다.
끝으로, 2% 에코나졸 SSA크림으로 처리한 동물에 대해서는 셋째 및 넷째 그룹의 동물에 대해 기록된 평점의 차이로부터 나타내는 것같이, 2% 에코나졸 질산염 크림으로 처리한 동물과 비교하여 비교적 빠른 회록이 관찰되었다.
이 실험들의 결과는 에코나졸 SSA가 에코나졸 질산염의 그것보다 더 높은 항-진균성 활성도를 생체조직에 부여했다는 것을 나타내어서, 보다 짧은 시간에 보다 효과적인 방법으로 아구창칸디다로부터 유발된 병변이 회복되게 하였다.
I-c 인체에서의 항-진균성 활성도.
인체에서의 에코나졸 SSA의 항진균성 활성도는 배양식 및 현미경식 시험의 방법으로 검사하여, 외음순 칸디다증으로 고생하는 20명의 환자의 경우에서 에코나졸 진산염과 비교하여 평가하였다.
환자를 무작위로 분류하고 각각 100mg의 에코나졸 염기의 당량을 포함하는 질분비물의 형태로, 10명에게는 에코나졸 질산염을, 그리고 10명에게는 에코나졸 SSA를 처리하였다. 약량학은 14일간 일당 2오블리이었다. 배양 및 현미경 시험을 처리의 시작으로부터 7 및 14일 후에 반복하고 결과는 표 6에 기록하고 보고한다.
임상학적 실험의 결과로부터 에코나졸 질산염과 관련하여 에코나졸 SSA의 보다 큰 치료학적 효능이 아구창칸디다에 대한 배양시험에서(7일째 ; 10 대 40% ; 14일째 0 대 10%) (p＜0.01) 그리고 현미경 시험에서 (7일째 10대 30% ; 14일째 0 대 20%) (p＜0.01) 양성의 %로서 분명하게 나타난다.
[표 4]
에코나졸 SSA와 에코나졸 질산염(100μ/ml) 존재하에 몇몇 미생물에 대한 억제면적의 직경
Figure kpo00005
M.S.=미코나졸 SSA.
M.N.=미코나졸 질산염.
[표 5]
아구창칸디다로부터 유발된 피부감염에서 에코나졸 질산염과 비교되는 에코나졸 SSA의 항진균성 활성도
Figure kpo00006
병변의 평점 : 0) 없음, 1) 낮음, 2) 약함, 2) 중간, 3) 현저함, 4) 중증.
[표 6]
외음질 칸디다증으로 고생하는 부인에서의 미코나졸 SSA와 미코나졸 질산염의 항진균 활성도
Figure kpo00007
로숀겔, 밀크, 텅크제, 분말, 오블리, 포말, 질의 캡슐, 질세척, 경구용 겔과 같은 예견된 치료학적 사용에 적합한 제약학적 형태의 제조에 사용한다.
이의 제조를 위하여는 정상적인 부형제, 용매, 담체 및 첨가제를 표준 제약학적 기준에 따라서 사용한다. 상기한 제약학적 제제형이든 활성성분의 투약과 사용의 약량화에 관하여, 상응하는 질산염에 대해 이미 알려지고 사용한 투약 및 약량학은 사실로 남는다.

Claims (7)

  1. 아래의 일반식을 가지는 이미다졸 유도체 :
    Figure kpo00008
    이 식에서 R는 H, Cl을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R=H인 경우, 이미다졸 유도체가 1-(2-((4-클로로페닐)-메톡시)-2)2,4-디클로페닐)-에틸-1H-이미다졸 5-술포살리실산염인 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R=Cl인 경우 이미다졸 유도체가 1-(2-((2,4-디클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-메톡시)-에틸)-1H-이미다졸 5-술포살리실산염인 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체.
  4. 피부사상균병을 치료하는데 사용되는 제약학적 조성물에 있어서, 제1항에 따른 이미다졸유도체 활성성분과 제약학적 부형제, 담체, 용매 및 희석제를 함께 포함된 화합물인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 크림, 연고, 로숀, 겔, 밀크, 텅크제, 분말, 오블리, 포말, 질캡슐, 질세척제의 형태로 제조된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 술포살리실산과 미코나졸 및 에코나졸에서 각각 선택한 화합물을 같은 몰의 량을 고온조건에서 용매로서의 알코올 용매에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 전술한 반응을 비점에서 그리고 에탄올 용매에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019870014612A 1986-12-19 1987-12-19 치료학적 활성도를 가지는 신규의 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들을 포함하는 제약학적 조성물 KR960003321B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8622783A IT1213568B (it) 1986-12-19 1986-12-19 Derivati imidazolici adattivita' terapeutica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT22783A/86 1986-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880007482A KR880007482A (ko) 1988-08-27
KR960003321B1 true KR960003321B1 (ko) 1996-03-08

Family

ID=11200417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870014612A KR960003321B1 (ko) 1986-12-19 1987-12-19 치료학적 활성도를 가지는 신규의 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들을 포함하는 제약학적 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5104893A (ko)
EP (1) EP0277333B1 (ko)
JP (1) JP2561684B2 (ko)
KR (1) KR960003321B1 (ko)
DE (1) DE3772965D1 (ko)
IT (1) IT1213568B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5110826A (en) * 1989-11-09 1992-05-05 Kao Corporation Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK8503352A (ko) * 1985-09-05 1987-01-24

Also Published As

Publication number Publication date
EP0277333A1 (en) 1988-08-10
JPS63215670A (ja) 1988-09-08
IT8622783A0 (it) 1986-12-19
EP0277333B1 (en) 1991-09-11
US5104893A (en) 1992-04-14
DE3772965D1 (de) 1991-10-17
JP2561684B2 (ja) 1996-12-11
KR880007482A (ko) 1988-08-27
IT1213568B (it) 1989-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2581707B2 (ja) 抗真菌剤組成物
JP2011500779A (ja) 新規製剤
WO2006092374A1 (en) Antifungal compositions comprising sertaconazol and hydrocortisone and/or an antibacterial quinolone compound
KR960003321B1 (ko) 치료학적 활성도를 가지는 신규의 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들을 포함하는 제약학적 조성물
CA3111976A1 (en) Deuterated secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis and methods and uses thereof
Haller et al. Experimental in vitro and in vivo comparison of modern antimycotics
JPS6119620B2 (ko)
KR970004051B1 (ko) 항-진균활성도를 가지는 β-시클로 덱스트린 착염
JP7187310B2 (ja) Ｖｅｇｆ阻害剤の局所投与による皮膚障害の処置
US20180116939A1 (en) Phytospingosine derivative and composition containing same
US7704976B2 (en) Use of N-acetyl-D-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection's treatment and prevention
JPH09176014A (ja) 抗真菌性外用組成物
CA1174169A (en) Orally active tolciclate and tolnaftate
JP4077052B2 (ja) 抗菌、抗真菌および抗原虫活性を有するカルニチンのビスアルカノイルエステル
US3790679A (en) Urinary antiseptic method with thioacetamidines
JP2000501398A (ja) 治療の難しい粘膜疾患治療のための１―ヒドロキシ―２―ピリドンの使用
Del Palacio et al. A randomized comparative study: Amorolfine (cream 0.125%, 0.25% and 0.5%) in dermatomy coses
EP0395899A2 (en) Triazole compound, antimycotic preparation containing same, and method for the prevention and/or treatment of deep-seated mycosis by using same
CA1308726C (en) Imidazole derivatives having therapeutical activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20220348605A1 (en) Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
JP2000072677A (ja) 抗真菌性組成物
US6143726A (en) Complexes of N'-dimethylaminoacetylpartricin A dimethylaminoethylamide, or the salts thereof, and cholesterol 3-sulphate
JP2007091643A (ja) 医療用抗白癬菌剤
JP3702320B2 (ja) ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体
CN100363333C (zh) 一种化合物在制备抗真菌药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090304

Year of fee payment: 14

LAPS Lapse due to unpaid annual fee