DE10243234A1

DE10243234A1 - Tocopherylester

Info

Publication number: DE10243234A1
Application number: DE2002143234
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Gassenmeier; Rüdiger Dr. Graf; Michael Dr. Kock; August Dr. Bernd; Roland Prof. Dr. Kaufmann; Stefan Dr. Kippenberger; Manfred Prof. Dr. Schubert-Zsilavecz; Dieter Prof. Dr. Steinhilber; Oliver Dr. Werz
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA; Phenion GmbH and Co KG
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA; Phenion GmbH and Co KG
Priority date: 2002-09-17
Filing date: 2002-09-17
Publication date: 2004-03-25
Also published as: WO2004026856A1; AU2003258716A8; AU2003258716A1

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Tocopherylester einer Aminosäure oder deren Derivats.

Description

Die Erfindung betrifft einen Tocopherylester einer Aminosäure oder deren Derivat.
Die Haut ist die Oberfläche des menschlichen Körpers und ein Organ, das. in verschiedenen Schichten aufgebaut ist. Die äußerste dieser Schichten wird von der Epidermis gebildet. Die oberste Schicht der Epidermis wiederum ist das Stratum Corneum, das aus abgestorbenen Hornzellen besteht. Die Epidermis schützt das darunter liegende Gewebe vor äußeren physikalischen Einflüssen, wie beispielsweise Hitze oder UV-Strahlung, sowie vor chemischen und biologischen Einflüssen, wie beispielsweise Mikroorganismen.
Kleine polare oder geladene Moleküle, die auf die Zellen der Haut einen positiven Einfluss haben, können die intakte Hornschicht häufig nur in geringem Umfang passieren und daher ihre positive Wirkung nur in begrenztem Umfang entfalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, hautgängige Verbindungen bereitzustellen, die zum Schutz der Haut dienen.
Die Aufgabe wird gelöst durch einen Tocopherylester einer Aminosäure oder deren Derivate.
Tocopherole (2-(4,8,12-Trimethyl-tridecyl-3,4-Dihydro-2-N-1-benzopyran-6-olen, vgl. Formel 1) wirken als Vitamin E und als fettlösliche Antioxidantien.
Besonders das α-Tocopherol (mit R¹,R²,R³=CH₃) weist dabei eine starke Wirkung auf. Weitere Tocopherole, insbesondere β-Tocopherol (mit R¹,R³= CH₃,R² = H), γ-Tocopherol (mit R²,R³= CH₃,R³ = H) und δ-Tocopherol (mit R³= CH₃,R¹,R² = N), sind aber ebenfalls wirksam.
Die Tocopherole weisen mehrere Stereozentren auf, von denen alle Arten von Isomeren, wie beispielsweise Diastereomere, Enantiomere, cis – trans-Isomere, optische Isomere, Konformationsisomere und Racemate erfindungsgemäß verwendet werden können. Bevorzugt wird das all-rac-α-Tocopherol eingesetzt, da sich dieses preiswert synthetisch herstellen lässt. Natürlich gewonnenes (2R,4'R,8'R)-α-Tocopherol ist ebenfalls besonders geeignet, da seine Wirkung im Vergleich zum synthetisch hergestellten etwa 1,7fach größer ist.
Am aromatischen Ring tragen die Tocopherole eine freie Hydroxylfunktion, die durch Reaktion mit einer Säure zu einem Ester umgewandelt werden kann. Erfindungsgemäße Tocopherylester sind die Ester mit Aminosäuren und deren Derivaten.
Unter Aminosäuren sind im erfindungsgemäßen Zusammenhang solche Substanzen zu verstehen, die in einem Molekül neben mindestens einem Säurerest auch mindestens eine Aminofunktion aufweisen. Die Aminofunktion kann dabei primär, sekundär oder tertiär sein. Dazu zählen insbesondere Aminocarbonsäuren und Aminoalkansulfonsäuren.
Bevorzugt ist der erfindungsgemäße Tocopherylester gebildet aus einem Tocopherol, insbesondere α-Tocopherol, mit einer Aminosäure ausgewählt aus Glycin, Taurin, Prolin, Alanin, β-Alanin, Glutaminsäure, Betain, Sarkosin und ihren Derivaten.
Die Tocopherylester von Aminosäuren, insbesondere ihre Hydrochloride, sowie ihre geladenen Derivate (z.B. die Betaine) weisen vorteilhafterweise gegenüber den üblichen Vitamin-E-Derivaten, wie z.B. Tocophenlacetat, eine kristalline Struktur sowie eine höhere Wasserlöslichkeit auf, wodurch die Einarbeitung dieser Substanzen in entsprechend hydrophile Formulierungen wie Hydrogele, wässrige tensidhaltige Lösungen, Öl in Wasser -Emulsionen, trotz der verbesserten Hautgängigkeit deutlich verbessert wird. Beispielsweise ist Tocopherolmonoglycinat, obwohl es lipophile Eigenschaften besitzt, noch wasserlöslich genug, um in entsprechenden wäßrigen Formulierungen eingesetzt zu werden.
Vorteilhafterweise können die Tocopherylester durch Hydrolyse, insbesondere durch die katalytische Einwirkung von Enzymen auf und/oder in der Haut, gespalten werden. So können auch in tieferen Hautschichten Aminosäuren und ihre Derivate freigesetzt werden.
Als Enzyme eignen sich insbesondere die Hydrolasen. Das sind solche Enzyme, die Substrate durch den Einbau von Wasser zu spalten (zu hydrolysieren) vermögen.
Zu diesen Enzymen gehören Esterasen (EC 3.1 ), Glykosidasen (EC 3.2), Etherhydrolasen (EC 3.3), die Peptidasen bzw. die Proteasen (EG 3.4) sowie andere ähnlich wirkende Enzyme, die z. B. Bindungen zwischen Kohlenstoff und Stickstoff (EG 3.5), beispielsweise Amidasen bzw. Amidohydrolasen (EG 3.5.1-.2), durch Hydrolyse lösen.
Besonders bevorzugt sind unter den Hydrolasen die Esterasen, das sind Enzyme, die Esterbindungen spalten können.
Darunter sind insbesondere die lipidspaltenden Enzyme (Lipasen), die Aryl-Esterasen (Spaltung von aromatischen Estern und Amiden, die Ali-Esterasen (Spaltung von aliphatischen Estern und Amiden) bevorzugt.
Insbesondere ist es geeignet, die Aktivität der auf und/oder in der Haut vorkommenden hauteigenen Enzyme auszunutzen, so dass zwar der Formulierung weitere Enzyme zugesetzt werden können, aber dies nicht unbedingt notwendig ist.
Ebenso ist es vorteilhaft, dass die Stabilität von Vitamin E durch die Veresterung deutlich verbessert wird. Insbesondere die Lagerstabilität in Formulierungen kann dadurch erhöht werden.
Eingesetzt werden können, wie bereits erwähnt, alle Stereoisomeren der genannten Verbindung oder der Gemische.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die Aminosäuren ausgewählt aus den Aminocarbonsäuren.
Unter Aminocarbonsäuren sind solche Carbonsäuren zu verstehen, die eine oder mehrere Aminogruppen im Molekül tragen. Der Säurerest und die Aminofunktion sind dabei bevorzugt durch eine oder mehrere Methylengruppen voneinander getrennt. Die Wasserstoffatome der Methylengruppen können durch andere Substituenten ersetzt sein, insbesondere durch funktionelle Gruppen, wie bspw. Hydroxyl-, Carboxyl- oder Thiolreste, oder Alkyl- oder Arylreste, wobei diese Alkyl- oder Arylreste ebenfalls funktionelle Gruppen tragen können.
Zu den bevorzugten Aminocarbonsäuren zählen insbesondere Glycin, Alanin, (3-Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Cystein, Methionin, Lysin, Arginin, Histidin, Serin, Threonin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Homocystein (2-Amino-4-mercaptobuttersäure), Homoserin, 4-Hydroxyprolin, Sarkosin, 5-Hydroxylysin, Ornithin, Carnitin und Citrullin.
Die Aminosäuren können auch als Mischsalze, beispielsweise als Hydrochloride vorliegen. Dabei wird die Aminofunktion protoniert und bildet so das Ammoniumion der erfindungsgemäßen Verbindung.
Erfindungsgemäß sind als Derivate von Aminosäuren beispielsweise die Betaine, die gleichzeitig eine Säurefunktion und ein quartäres Stickstoffatom aufweisen. Solche Substanzen liegen bei erschöpfender Substitution der Aminofunktion von Aminosäuren mit Alkyl, Alkenyl oder Aryl-Resten vor. Insbesondere sind das Betain selbst (Trimethylammonioacetat) und das Carnitin (3-Hydroxy-4-(trimethylammonio)-Buttersäurebetain) bevorzugt.
Die daraus gebildeten Tocophenlester haben den Vorteil, dass sie unabhängig vom pH-Wert eine permanente positive Ladung an der Ammoniumgruppe tragen. Der Einbau insbesondere solcher Substanzen in die Lipidschicht von Liposomen ermöglicht einen Transport der Substanzen in die Nähe ihres Wirkortes, insbesondere in Haut und Haar.
Geladene Substanzen, wie z.B. die genannten Betaine, werden bevorzugt in Form ihrer Salze mit einem physiologisch verträglichen Gegenion eingesetzt.
Als Mischsalze von positiv geladenen Substraten eigenen sich beispielsweise anorganische Mischsalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate, Sulfite, Hydrogensulfate, Hydrogensulfite, Carbonate und Hydrogencarbonate, Mono-, Di-, Triphosphate oder Mischungen der Phosphate sowie weitere Gemische oder Mischsalze mit organischen Carbonsäuren wie beispielsweise Citronensäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Weinsäure.
Als Salze negativ geladener Substanzen sind erfindungsgemäß insbesondere die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalze, bei denen das Ammoniumion neben Wasserstoff eine bis drei C₁- bis C₄-Alkylgruppen trägt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden die Aminosäuren ausgewählt aus den natürlich vorkommenden Aminocarbonsäuren und insbesondere den α-Aminocarbonsäuren (bzw. 2-Amino-Carbonsäuren). Ganz besonders bevorzugt sind solche α-Aminocarbonsäuren, die Bausteine für Peptide und Proteine und damit proteinogen sind.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform zählen dazu Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Cystein, Methionin, Lysin, Arginin, Histidin, Serin, Threonin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin. Besonders bevorzugt sind von diesen Glycin, Alanin, Glutaminsäure und Prolin.
Bevorzugte Tocopherylester sind insbesondere der α-Tocopherylester von Glycin (dl-α-Tocopherylaminoessigsäure bzw. Aminoessigsäure-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester) und der α-Tocopherylester von Prolin (2-[2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl-oxy-carbonyl]pyrrolidin) bzw. deren Salze, z.B. die Hydrochloride.
Nach einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können auch kurze Peptide mit bis zu 4 Aminosäuren als Derivate von Aminosäuren eingesetzt werden. Die Aminosäuren können gleiche oder verschiedene Aminosäureseitenketten tragen. Bevorzugt sind glycinhaltige Peptide einzusetzen. Insbesondere geeignet sind Oligoglycinverbindungen wie Digylcin (Glycyl-glycin, CAS-Nummer 556-60-3), Triglycin und/oder deren Derivate. Entsprechende Tocopherylester sind daher bevorzugt ausgewählt aus Tocopherylglycin, Tocopherylglycylglycin und Tocopherylglycylglycylglycin.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Aminosäure oder deren Derivat an der Aminofunktion substituiert.
Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Tocopherylester können dadurch sehr stark variiert werden, insbesondere im Hinblick auf Parameter wie Wasserlöslichkeit. Hydrophobere Reste können die Wasserlöslichkeit reduzieren, während Substituenten, die eine positive Ladung ausbilden können die Wasserlöslichkeit erhöhen können.
Beispielsweise kann die Aminofunktion zu einer Guanidino[(Aminoiminomethyl)amino-]gruppe substituiert sein, z.B. bei dem Aminosäurederivat Kreatin (N-Amidinosarkosin bzw. N-Carbamimidoyl-N-methylglycin). Diese Gruppe kann ebenfalls eine positive Ladung tragen (Guanidiniumfunktion).
Nach einer weiteren Ausführungsform trägt der erfindungsgemäße Tocopherylester an der Aminofunktion mindestens einen Acylrest.
Als Acylreste sind insbesondere Acetyl-, Butyryl-, n-Octanoyl- oder n-Oleoylgruppen geeignet. Die Spaltung (insbesondere die Hydrolyse) der Amidbindung, beispielsweise durch enzymatische Katalyse, kann dann den Tocopherolester mit freier Aminofunktion freisetzen.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Tocopherylderivate an der Aminofunktion mit einem Acetylrest substituiert. N-Acetylderivate von Tocopherylglycin und Tocopherylprolin sowie ihren Derivaten, z.B.
N-Acetyl-Tocopherylprolin, N-Acetyl-Tocopherylglyclgylcin und N-Acetyl-Tocopherylglycin sind dabei besonders bevorzugt.
Die Derivate von Tocopherylestern haben den Vorteil, dass über die Wahl der Substituenten bestimmte Eigenschaften, wie z.B. die Wasserlöslichkeit, so gezielt beeinflusst werden können, dass sie auf die jeweilige Formulierung abgestimmt werden kann. Im Vergleich zu den Tocopherylestern der Aminosäuren weisen ungeladene Alkyl- oder Acylderivate besonders lipophile Eigenschaften auf, die es ermöglichen, diese auch in hydrophoberen Formulierungen, wie z.B. Ölen, einzusetzen.
Nach einer weiteren Ausführungsform trägt der erfindungsgemäße Tocopherylester an der Aminofunktion mindestens einen Acylrest.
Als Acylreste sind insbesondere Acetyl-, Butyryl-, n-Octanoyl- oder n-Oleoylgruppen geeignet. Die Spaltung (insbesondere die Hydrolyse) der Amidbindung, beispielsweise durch enzymatische Katalyse, kann dann den Tocopherolester mit freier Aminofunktion freisetzen.
Nach einer weiteren Ausführungsform ist die Aminofunktion der Aminosäure mit mindestens einem Alkylrest substituiert. Der erfindungsgemäße Tocopherylester trägt daher an der Aminofunktion mindestens einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest.
Insbesondere beträgt die Kettenlänge der N-Alkylreste ein bis 24 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind von den Alkylresten diejenigen mit einer Kettenlänge von 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und tert.-Butylreste.
Ein- oder zweifach N-substituierte Aminosäuren sind ebenfalls als Aminosäuren aufzufassen, da die Aminofunktion im Sinne der Erfindung sowohl primär, sekundär als auch tertiär sein kann, beispielsweise N-Methylglycin (Sarkosin) oder N,N-Dimethylglycin.
Bei einer erschöpfenden Substitution der Aminofunktion entsteht ein Derivat der entsprechenden Aminosäure, ein Betain, mit einer quartären Ammoniumfunktion. Beispiele für eine solche N-substituierte Verbindung ist das entsprechende Methylderivat von Glycin, das Betain (N-Trimethylammonioacetat), oder das Carnitin.
Die resultierenden Tocopherylester der Betaine können beispielsweise durch enzymatische Spaltung diese Betaine in den tiefergelegenen Hautschichten freisetzen und so deren positive Wirkung in der Nähe des Wirkortes verfügbar machen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Zubereitung, die einen wirksamen Anteil mindestens eines erfindungsgemäßen Tocopherylesters enthält.
Es ist erfindungsgemäß ebenfalls möglich, verschiedene Tocopherylester in einer Zubereitung einzusetzen.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist in den erfindungsgemäßen Zubereitungen zwischen 0,001 bis 50 Gew.-%, insbesondere 0,005 bis 15 Gew.-% mindestens eines Tocopherylesters, bezogen auf die gesamte Zubereitung, enthalten.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt der erfindungsgemäße Tocopherylester in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung vor.
Bevorzugt sind die kosmetischen Formulierungen ausgewählt aus Haar- und/oder Haut- bzw. Körperpflegeprodukten.
Insbesondere eignen sich Formulierungen, die Liposomen enthalten können, da Liposomen in der Lage sind, die erfindungsgemäßem Tocopherylester besonders gut in tiefere Hautschichten zu transportieren und sie so in die Nähe ihres Wirkortes zu bringen. Liposomen können sowohl in ihrem Inneren wässrige Lösungen und Dispersionen von Substanzen transportieren als auch entsprechende amphiphile Stoffe direkt in der Lipidschicht der Liposomen einlagern, dafür geeignet sind die erfindungsgemäßen Tocopherylester, insbesondere die Tocopherylester, die eine permanente positive Ladung an einer Ammoniumgruppe tragen.
Besonders bevorzugt erfolgt die Herstellung geeigneter Liposomen wie in der DE 197 40 092 beschrieben, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind insbesondere ausgewählt aus Hautpflegeprodukten, wie beispielsweise wässrige oder alkoholische Lösungen sowie deren Gemische, Gele, Lotionen, Öle oder Cremes. Geeignet ist der Einsatz auch in Sonnencremes, – ölen, -gelen oder -sprays, sowie insbesondere in After-sun-Produkten. Des weiteren sind die erfindungsgemäßen Tocopherylester bevorzugt für trockene, rissige, raue, empfindliche oder irritierte Haut einzusetzen.
Ebenfalls geeignet ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Tocopherylester in tensidischen Produkten wie Seifen, Duschbädern, Badezusätzen und/oder Shampoos.
Verwendet werden kann der erfindungsgemäße Tocopherylester weiterhin in Hautreinigungsprodukten insbesondere für die Gesichtshaut, wie z.B. Gesichtswasser oder Reinigungsmilch. Gesichtspackungen zur Erfrischung und Pflege der Gesichtshaut sind ebenfalls geeignet.
In Haarbehandlungsmitteln, wie z.B. Kuren oder Spülungen zur Haarnachbehandlung, als auch in Haarfärbe- und Dauerwellmitteln, können die erfindungsgemäßen Tocopherylester zum Schutz von Haut und Hautanhangsgebilden, wie den Haaren, ebenfalls erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Zubereitungen, Körper- und Haarpflegemittel sowie Haarfärbemittel, wie beispielsweise Haarshampoos, Haarlotionen, Schaumbäder, Duschbäder, Cremes, Gele, Lotionen, alkoholische und wässrig/alkoholische Lösungen, Emulsionen, Wachs/ Fett-Massen, Stiftpräparate, Puder oder Salben können – je nach Art der Formulierung – als Hilfs- und Zusatzstoffe milde Tenside, Ölkörper, Emulgatoren, Überfettungsmittel, Perlglanzwachse, Konsistenzgeber, Verdickungsmittel, Polymere, Siliconverbindungen, Fette, Wachse, Stabilisatoren, biogene Wirkstoffe, Deodorantien, Antitranspirantien, Antischuppenmittel, Filmbildner, Quellmittel, UV-Lichtschutzfaktoren, Antioxidantien, Hydrotrope, Konservierungsmittel, Insektenrepellentien, Selbstbräuner, Solubilisatoren, Parfümöle, Farbstoffe und dergleichen enthalten.
Typische Beispiele für geeignete milde, d.h. besonders hautverträgliche Tenside sind Fettalkoholpolyglycolethersulfate, Monoglyceridsulfate, Mono- und/oder Dialkylsulfosuccinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäuretauride, Fettsäureglutamate, a-Olefinsulfonate, Ethercarbonsäuren, Alkyloligoglucoside, Fettsäureglucamide, Alkylamidobetaine und/oder Proteinfettsäurekondensate, letztere vorzugsweise auf Basis von Weizenproteinen.
Als Ölkörper kommen beispielsweise Guerbetalkohole auf Basis von Fettalkoholen mit 6 bis 18, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von linearen C₆-C₂₂-Fettsäuren mit linearen C₆-C₂₂-Fettalkoholen, Ester von verzweigten C₆-C₁₃-Carbonsäuren mit linearen C₆-C₂₂-Fettalkoholen, wie z.B. Myristylmyristat, Myristylpalmitat, Myristylstearat, Myristylisostearat, Myristyloleat, Myristylbehenat, Myristylerucat, Cetylmyristat, Cetylpalmitat, Cetylstearat, Cetylisostearat, Cetyloleat, Cetylbehenat, Cetylerucat, Stearylmyristat, Stearylpalmitat, Stearylstearat, Stearylisostearat, Stearyloleat, Stearylbehenat, Stearylerucat, Isostearylmyristat, Isostearylpalmitat, Isostearylstearat, Isostearylisostearat, Isostearyloleat, Isostearylbehenat, Isostearyloleat, Oleylmyristat, Oleylpalmitat, Oleylstearat, Oleylisostearat, Oleyloleat, Oleylbehenat, Oleylerucat, Behenylmyristat, Behenylpalmitat, Behenylstearat, Behenylisostearat, Behenyloleat, Behenylbehenat, Behenylerucat, Erucylmyristat, Erucylpalmitat, Erucylstearat, Erucylisostearat, Erucyloleat, Erucylbehenat und Erucylerucat in Betracht.
Daneben eignen sich Ester von linearen C₆-C₂₂-Fettsäuren mit verzweigten Alkoholen, insbesondere 2-Ethylhexanol, Ester von Hydroxycarbonsäuren mit linearen oder verzweigten C₆-C₂₂-Fettalkoholen, insbesondere Dioctyl Malate, Ester von linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit mehrwertigen Alkoholen (wie z.B. Propylenglycol, Dimerdiol oder Trimertriol) und/oder Guerbetalkoholen, Triglyceride auf Basis C₆-C₁₀-Fettsäuren, flüssige Mono-/Di-/Triglyceridmischungen auf Basis von C₆-C₁₈-Fettsäuren, Ester von C₆-C₂₂-Fettalkoholen und/oder Guerbetalkoholen mit aromatischen Carbonsäuren, insbesondere Benzoesäure, Ester von C₂-C₁₂-Dicarbonsäuren mit linearen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder Polyolen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen, pflanzliche Öle, verzweigte primäre Alkohole, substituierte Cyclohexane, lineare und verzweigte C₆-C₂₂-Fettalkoholcarbonate, Guerbetcarbonate, Ester der Benzoesäure mit linearen und/oder verzweigten C₆-C₂₂-Alkoholen (z.B. Finsolv^® TN), lineare oder verzweigte, symmetrische oder unsymmetrische Dialkylether mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, Ringöffnungsprodukte von epoxidierten Fettsäureestern mit Polyolen, Siliconöle und/oder aliphatische bzw. naphthenische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Squalan, Squalen oder Dialkylcyclohexane.
Als Emulgatoren kommen beispielsweise nichtionogene Tenside aus mindestens einer der folgenden Gruppen in Frage:

(1) Anlagerungsprodukte von 2 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe sowie Alkylamine mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkylrest;
(2) C_12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an Glycerin;
(3) Glycerinmono- und -diester und Sorbitanmono- und -diester von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und deren Ethylenoxidanlagerungsprodukte;
(4) Alkyl- und/oder Alkenylmono- und -oligoglycoside mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alk(en)ylrest und deren ethoxylierte Analoga;
(5) Anlagerungsprodukte von 15 bis 60 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
(6) Polyol- und insbesondere Polyglycerinester;
(7) Anlagerungsprodukte von 2 bis 15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
(8) Partialester auf Basis linearer, verzweigter, ungesättigter bzw. gesättigter C_6/22- Fettsäuren, Ricinolsäure sowie 12-Hydroxystearinsäure und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Dipentaerythrit, Zuckeralkohole (z.B. Sorbit), Alkylglucoside (z.B. Methylglucosid, Butylglucosid, Laurylglucosid) sowie Polyglucoside (z.B. Cellulose);
(9) Mono-, Di- und Trialkylphosphate sowie Mono-, Di- und/oder Tri-PEGalkylphosphate und deren Salze;
(10) Wollwachsalkohole;
(11) Polysiloxan-Polyalkyl-Polyether-Copolymere bzw. entsprechende Derivate;
(12) Mischester aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol gemäß DE 1165574 PS und/oder Mischester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, Methylglucose und Polyolen, vorzugsweise Glycerin oder Polyglycerin,
(13) Polyalkylenglycole sowie
(14) Glycerincarbonat.

Die Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid und/oder von Propylenoxid an Fettalkohole, Fettsäuren, Alkylphenole, Glycerinmono- und -diester sowie Sorbitanmono- und -diester von Fettsäuren oder an Ricinusöl stellen bekannte, im Handel erhältliche Produkte dar.
Es handelt sich dabei um Homologengemische, deren mittlerer Alkoxylierungsgrad dem Verhältnis der Stoffmengen von Ethylenoxid und/oder Propylenoxid und Substrat, mit denen die Anlagerungsreaktion durchgeführt wird, entspricht. C_12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von Ethylenoxid an Glycerin sind aus DE 2024051 PS als Rückfettungsmittel für kosmetische Zubereitungen bekannt.
Alkyl- und/oder Alkenylmono- und -oligoglycoside, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Ihre Herstellung erfolgt insbesondere durch Umsetzung von Glucose oder Oligosacchariden mit primären Alkoholen mit 8 bis 18 C-Atomen. Bezüglich des Glycosidrestes gilt, daß sowohl Monoglycoside, bei denen ein cyclischer Zuckerrest glycosidisch an den Fettalkohol gebunden ist, als auch oligomere Glycoside mit einem Oligomerisationsgrad bis vorzugsweise etwa 8 geeignet sind. Der Oligomerisierungsgrad ist dabei ein statistischer Mittelwert, dem eine für solche technischen Produkte übliche Homologenverteilung zugrunde liegt.
Typische Beispiele für geeignete Polyglycerinester sind Polyglyceryl-2 Dipolyhydroxystearate (Dehymuls^® PGPH), Polyglycerin-3-Diisostearate (Lameform^® TGI), Polyglyceryl-4 Isostearate (Isolan^® GI 34), Polyglyceryl-3 Oleate, Düsostearoyl Polyglyceryl-3 Diisostearate (Isolan^® PDI), Polyglyceryl-3 Methylglucose Distearate (Tego Care^® 450), Polyglyceryl-3 Beeswax (Cera Bellina^®), Polyglyceryl-4 Caprate (Polyglyceryl Caprate T2010/90), Polyglyceryl-3 Cetyl Ether (Chimexane^® NL), Polyglyceryl-3 Distearate (Cremophor^® GS 32) und Polyglyceryl Polyricinoleate (Admul^® WOL 1403), Polyglyceryl Dimerate Isostearate sowie deren Gemische.
Weiterhin können als Emulgatoren zwitterionische Tenside verwendet werden. Als zwitterionische Tenside werden solche oberflächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im – Molekül – mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und -mindestens- eine Carboxylat- und eine Sulfonatgruppe tragen. Besonders geeignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,Ndimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosalkyldimethylammoniumglycinat, N-Acylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosacylaminopropyldimethylammoniumglycinat, und 2-Alkyl-3-carboxylmethyl-3-hydroxyethylimidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl-oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat. Besonders bevorzugt ist das unter der CTFA-Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fettsäureamid-Derivat. Ebenfalls geeignete Emulgatoren sind ampholytische Tenside. Unter ampholytischen Tensiden werden solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die außer einer C_8/1 ₈-Alkyl- oder – Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine – COOH- oder -SO₃H-Gruppe enthalten und zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind. Beispiele für geeignete ampholytische Tenside sind N-Alkylglycine, N-Alkylpropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopropylglycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylaminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe. Besonders bevorzugte ampholytische Tenside sind das N-Kokosalkylaminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopropionat und das C_12/18-Acylsarcosin. Neben den ampholytischen kommen auch quartäre Emulgatoren in Betracht, wobei solche vom Typ der Esterquats, vorzugsweise methylquaternierte Difettsäuretriethanolaminester-Salze, besonders bevorzugt sind.
Als Überfettungsmittel können Substanzen wie beispielsweise Lanolin und Lecithin sowie polyethoxylierte oder acylierte Lanolin- und Lecithinderivate, Polyolfettsäureester, Monoglyceride und Fettsäurealkanolamide verwendet werden, wobei die letzteren gleichzeitig als Schaumstabilisatoren dienen.
Als Perlglanzwachse kommen beispielsweise in Frage: Alkylenglycolester, speziell Ethylenglycoldistearat, Fettsäurealkanolamide, speziell Kokosfettsäurediethanolamid; Pärtiälglyceride, speziell Stearinsäuremonoglycerid; Ester von mehrwertigen, gegebenenfalls hydroxysubstituierte Carbonsäuren mit Fettalkoholen mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, speziell langkettige Ester der Weinsäure; Fettstoffe, wie beispielsweise Fettalkohole, Fettketone, Fettaldehyde, Fettether und Fettcarbonate, die in Summe mindestens 24 Kohlenstoffatome aufweisen, speziell Lauron und Distearylether; Fettsäuren wie Stearinsäure, Hydroxystearinsäure oder Behensäure, Ringöffnungsprodukte von Olefinepoxiden mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen mit Fettalkoholen mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und/oder Polyolen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 10 Hydroxylgruppen sowie deren Mischungen.
Als Konsistenzgeber kommen in erster Linie Fettalkohole oder Hydroxyfettalkohole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 18 Kohlenstoffatomen und daneben Partialglyceride, Fettsäuren oder Hydroxyfettsäuren in Betracht. Bevorzugt ist eine Kombination dieser Stoffe mit Alkyloligoglucosiden und/oder Fettsäure-Nmethylglucamiden gleicher Kettenlänge und/oder Polyglycerinpoly-l2-hydroxystearaten.
Geeignete Verdickungsmittel sind beispielsweise Aerosil-Typen (hydrophile Kieselsäuren), Polysaccharide, insbesondere Xanthan-Gum, Guar-Guar, Agar-Agar, Alginate und Tylosen, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, ferner höhermolekulare Polyethylenglycolmono- und -diester von Fettsäuren, Polyacrylate, (z.B. Carbopole^® von Goodrich oder Synthalene^® von Sigma), Polyacrylamide, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, Tenside wie beispielsweise ethoxylierte Fettsäureglyceride, Ester von Fettsäuren mit Polyolen wie beispielsweise Pentaerythrit oder Trimethylolpropan, Fettalkoholethoxylate mit eingeengter Homologenverteilung oder Alkyloligoglucoside sowie Elektrolyte wie Kochsalz und Ammoniumchlorid.
Geeignete kationische Polymere sind beispielsweise kationische Cellulosederivate, wie z.B. eine quaternierte Hydroxyethylcellulose, die unter der Bezeichnung Polymer JR 400^® von Amerchol erhältlich ist, kationische Stärke, Copolymere von Diallylammoniumsalzen und Acrylamiden, quaternierte Vinylpyrrolidon/Vinylimidazol-Polymere, wie z.B. Luviquat^® (BASF), Kondensationsprodukte von Polyglycolen und Aminen, quaternierte Kollagenpolypeptide, wie beispielsweise Lauryldimonium hydroxypropyl hydrolyzed collagen (Lamequat®UGrünau), quaternierte Weizenpolypeptide, Polyethylenimin, kationische Siliconpolymere, wie z.B. Amidomethicone, Copolymere der Adipinsäure und Dimethylaminohydroxypropyldiethylentriamin (Cartaretine^®/Sandoz), Copolymere der Acrylsäure mit Dimethyldiallylammoniumchlorid (Merquat^® 550/Chemviron), Polyaminopolyamide, wie z.B. beschrieben in der FR 2252840 A sowie deren vernetzte wasserlöslichen Polymere, kationische Chitinderivate wie beispielsweise quaterniertes Chitosan, gegebenenfalls mikrokristallin verteilt, Kondensationsprodukte aus Dihalogenalkylen, wie z.B. Dibrombutan mit Bisdialkylaminen, wie z.B. Bis-Dimethylamino-1,3-propan, kationischer Guar-Gum, wie z.B. Jaguar^® CBS, Jaguar^® C-17, Jaguar^® C-16 der Firma Celanese, quaternierte Ammoniumsalz-Polymere, wie z.B. Mirapol^® A-15, Mirapol^® AD-1, Mirapol^® AZ-1 der Firma Miranol.
Als anionische, zwitterionische, amphotere und nichtionische Polymere kommen beispielsweise Vinylacetat/Crotonsäure-Copolymere, Vinylpyrrolidon/Vinylacrylat-Copolymere, Vinylacetat/Butylmaleat/Isobornylacrylat-Copolymere, Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymere und deren Ester, unvernetzte und mit Polyolen vernetzte Polyacrylsäuren, Acrylamidopropyltrimethylammoniumchlorid/Acrylat-Copolymere, Octylacrylamid/Methylmethacrylat/tert.Butylaminoethylmethacrylat/2-Hydroxypropylmethacrylat-Copolymere, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Vinylpyrrolidon/Dimethylaminoethylmethacrylat/Vinylcaprolactam-Terpolymere sowie gegebenenfalls derivatisierte Celluloseether und Silicone in Frage.
Geeignete Siliconverbindungen sind beispielsweise Dimethylpolysiloxane, Methylphenylpolysiloxane, cyclische Silicone sowie amino-, fettsäure-, alkohol-, polyether-, epoxy-, fluor-, glykosid- und/oder alkylmodifizierte Siliconverbindungen, die bei Raumtemperatur sowohl flüssig als auch harzförmig vorliegen können. Weiterhin geeignet sind Simethicone, bei denen es sich um Mischungen aus Dimethiconen mit einer durchschnittlichen Kettenlänge von 200 bis 300 Dimethylsiloxan-Einheiten und hydrierten Silicaten handelt. Eine detaillierte Übersicht über geeignete flüchtige Silicone findet sich zudem von Todd et al. in Cosm.Toil. 91, 27 (1976).
Typische Beispiele für Fette sind Glyceride, als Wachse kommen u.a. natürliche Wachse, wie z.B. Candelillawachs, Carnaubawachs, Japanwachs, Espartograswachs, Korkwachs, Guarumawachs, Reiskeimölwachs, Zuckerrohnniachs, Ouricurywachs, Montanwachs, Bienenwachs, Schellackwachs, Walrat, Lanolin . (Wollwachs), Bürzelfett, Ceresin, Ozokerit (Erdwachs), Petrolatum, Paraffinwachse, Mikrowachse; chemisch modifizierte Wachse (Hartwachse), wie z.B. Montanesterwachse, Sasolwachse, hydrierte Jojobawachse sowie synthetische Wachse, wie z.B. Polyalkylenwachse und Polyethylenglycolwachse in Frage.
Als Stabilisatoren können Metallsalze von Fettsäuren, wie z.B. Magnesium-, Aluminium- und/oder Zinkstearat bzw. -ricinoleat eingesetzt werden.
Unter biogenen Wirkstoffen sind beispielsweise Tocopherol, Tocopherolacetat, Tocopherolpalmitat, Ascorbinsäure, Desoxyribonucleinsäure, Retinol, Bisabolol, Allantoin, Phytantriol, Panthenol, AHA-Säuren, Aminosäuren, Ceramide, Pseudoceramide, essentielle Öle, Pflanzenextrakte und Vitaminkomplexe zu verstehen.
Übliche wasserlösliche Zusätze sind z.B. Konservierungsmittel, wasserlösliche Duftstoffe, pH-Wert-Stellmittel, z.B. Puffergemische, wasserlösliche Verdickungsmittel, z.B. wasserlösliche natürliche oder synthetische Polymere wie z.B. Xanthan-Gum, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder hochmolekulare Polyethylenoxide.
Als Antischuppenmittel können Climbazol, Octopirox und Zinkpyrithion eingesetzt werden.
Gebräuchliche Filmbildner sind beispielsweise Chitosan, mikrokristallines Chitosan, quaterniertes Chitosan, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisate, Polymere der Acrylsäurereihe, quaternäre Cellulose-Derivate, Kollagen, Hyaluronsäure bzw. deren Salze und ähnliche Verbindungen.
Als Quellmittel für wäßrige Phasen können Montmorillonite, Clay Mineralstoffe, Pemulen sowie alkylmodifizierte Carbopoltypen (Goodrich) dienen. Weitere geeignete Polymere bzw. Quellmittel können der Übersicht von R.Lochhead in Cosm.Toil. 108, 95 (1993) entnommen werden.
Unter UV-Lichtschutzfaktoren sind beispielsweise bei Raumtemperatur flüssig oder kristallin vorliegende organische Substanzen (Lichtschutzfilter) zu verstehen, die in der Lage sind, ultraviolette Strahlen zu absorbieren und die aufgenommene Energie in Form längerwelliger Strahlung, z.B. Wärme wieder abzugeben. UVB-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Als öllösliche Substanzen sind z.B. zu nennen:

– 3-Benzylidencampher bzw. 3-Benzylidennorcampher und dessen Derivate, z.B. 3-(4-Methylbenzyliden)campher wie in der EP 0693471 B1 beschrieben;
– 4-Aminobenzoesäurederivate, vorzugsweise 4-Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester und 4-(Dimethylamino)benzoesäureamylester;
– Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäurepropylester, 4-Methoxyzimtsäureisoamylester 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester (Octocnlene);
– Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4-isopropylbenzylester, Salicylsäurehomomenthylester;
– Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon;
– Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2-ethylhexylester;
– Triazinderivate, wie z.B. 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5-triazin und Octyl Triazon, wie in der EP 0818450 A1 beschrieben oder Dioctyl Butamido Triazone (Uvasorb^® HEB);
– Propan-l,3-dione, wie z.B. 1-(4-tert.Butylphenyl)-3-4'methoxyphenyl)propan-1,3-dion;
– Ketotricyclo(5.2.1.0)decan-Derivate, wie in der EP 0694521 B1 beschrieben.

Als wasserlösliche Substanzen kommen in Frage:

– 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Glucammoniumsalze;
– Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihre Salze;
– Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, wie z.B. 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornyliden)sulfonsäure und deren Salze.

Als typische UV-A-Filter kommen insbesondere Derivate des Benzoylmethans in Frage, wie beispielsweise 1-(4'-tert.Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)propan-l,3-dion, 4-tert.-Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan (Parsol 1789), 1-Phenyl-3-(4'isopropylphenyl)-propan-1,3-dion sowie Enaminverbindungen, wie beschrieben in der DE 19712033 A1 (BASF). Die UV-A und UV-B-Filter können selbstverständlich auch in Mischungen eingesetzt werden. Neben den genannten löslichen Stoffen kommen für diesen Zweck auch unlösliche Lichtschutzpigmente, nämlich feindisperse Metalloxide bzw. Salze in Frage. Beispiele für geeignete Metalloxide sind insbesondere Zinkoxid und Titandioxid und daneben Oxide des Eisens, Zirkoniums, Siliciums, Mangans, Aluminiums und Cers sowie deren Gemische. Als Salze können Silicate (Talk), Bariumsulfat oder Zinkstearat eingesetzt werden. Die Oxide und Salze werden in Form der Pigmente für hautpflegende und hautschützende Emulsionen und dekorative Kosmetik verwendet. Die Partikel sollten dabei einen mittleren Durchmesser von weniger als 100 nm, vorzugsweise zwischen 5 und 50 nm und insbesondere zwischen 15 und 30 nm aufweisen. Sie können eine sphärische Form aufweisen, es können jedoch auch solche Partikel zum Einsatz kommen, die eine ellipsoide oder in sonstiger Weise von der sphärischen Gestalt abweichende Form besitzen. Die Pigmente können auch oberflächenbehandelt, d.h. hydrophilisiert oder hydrophobiert vorliegen. Typische Beispiele sind gecoatete Titandioxide, wie z.B. Titandioxid T 805 (Degussa) oder Eusolex^® T2000 (Merck). Als hydrophobe Coatingmittel kommen dabei vor allem Silicone und dabei speziell Trialkoxyoctylsilane oder Simethicone in Frage. In Sonnenschutzmitteln werden bevorzugt sogenannte Mikro- oder Nanopigmente eingesetzt. Vorzugsweise wird mikronisiertes Zinkoxid verwendet. Weitere geeignete UV-Lichtschutzfilter sind der Übersicht von P.Finkel in SÖFW-Journal 122, 543 (1996) zu entnehmen.
Neben den beiden vorgenannten Gruppen primärer Lichtschutzstoffe können auch sekundäre Lichtschutzmittel vom Typ der Antioxidantien eingesetzt werden, die die photochemische Reaktionskette unterbrechen, welche ausgelöst wird, wenn UV-Strahlung in die Haut eindringt. Typische Beispiele hierfür sind Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), a-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO₄) Selen und dessen Derivate (z.B. Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
Zur Verbesserung des Fließverhaltens können ferner Hydrotrope, wie beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, oder Polyole eingesetzt werden. Polyole, die hier in Betracht kommen, besitzen vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome und mindestens zwei Hydroxylgruppen. Die Polyole können noch weitere funktionelle Gruppen, insbesondere Aminogruppen, enthalten bzw. mit Stickstoff modifiziert sein. Typische Beispiele sind

– Glycerin;
– Alkylenglycole, wie beispielsweise Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol, Hexylenglycol sowie Polyethylenglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 bis 1.000 Dalton;
– technische Oligoglyceringemische mit einem Eigenkondensationsgrad von 1,5 bis 10 wie etwa technische Diglyceringemische mit einem Diglyceringehalt von 40 bis 50 Gew.%;
– Methyolverbindungen, wie insbesondere Trimethylolethan, Trimethylolpropan, Trimethylolbutan, Pentaerythrit und Dipentaerythrit;
– Niedrigalkylglucoside, insbesondere solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffen im Alkylrest, wie beispielsweise Methyl- und Butylglucosid;
– Zuckeralkohole mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit,
– Zucker mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Glucose oder Saccharose;
– Aminozucker, wie beispielsweise Glucamin;
– Dialkoholamine, wie Diethanolamin oder 2-Amino-1,3-propandiol.

Als Konservierungsmittel eignen sich beispielsweise Phenoxyethanol, Formaldehydlösung, Parabene, Pentandiol oder Sorbinsäure sowie die in Anlage 6, Teil A und B der Kosmetikverordnung aufgeführten weiteren Stoffklassen. Als Insekten-Repellentien kommen N,N-Diethyl-m-toluamid, 1,2-Pentandiol oder Ethyl Butylacetylaminopropionate in Frage, als Selbstbräuner eignet sich Dihydroxyaceton.
Als Parfümöle seien genannt Gemische aus natürlichen und synthetischen Riechstoffen. Natürliche Riechstoffe sind Extrakte von Blüten (Lilie, Lavendel, Rosen, Jasmin, Neroli, Ylang-Ylang), Stengeln und Blättern (Geranium, Patchouli, Petitgrain), Früchten (Anis, Koriander, Kümmel, Wacholder), Fruchtschalen (Bergamotte, Zitrone, Orangen), Wurzeln (Macis, Angelica, Sellerie, Kardamon, Costus, Iris, Calmus), Hölzern (Pinien-, Sandel-, Guajak-, Zedern-, Rosenholz), Kräutern und Gräsern (Estragon, Lemongras, Salbei, Thymian), Nadeln und Zweigen (Fichte, Tanne, Kiefer, Latschen), Harzen und Balsamen (Galbanum, Elemi, Benzoe, Myrrhe, Olibanum, Opoponax). Weiterhin kommen tierische Rohstoffe in Frage, wie beispielsweise Zibet und Castoreum. Typische synthetische Riechstoftverbindungen sind Produkte vom Typ der Ester, Ether, Aldehyde, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen vom Typ der Ester sind z.B. Benzylacetat, Phenoxyethylisobutyrat, p-tert.-Butylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Dimethylbenzylcarbinylacetat, Phenylethylacetat, Linalylbenzoat, Benzylformiat, Ethylmethylphenylglycinat, Allylcyclohexylpropionat, Styrallylpropionat und Benzylsalicylat. Zu den Ethern zählen beispielsweise Benzylethylether, zu den Aldehyden z.B. die linearen Alkanale mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Citral, Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd, Hydroxycitronellal, Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z.B. die Jonone, ∝-Isomethylionon und Methylcedrylketon, zu den Alkoholen Anethol, Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol, Linalool, Phenylethylalkohol und Terpineol, zu den Kohlenwasserstoffen gehören hauptsächlich die Terpene und Balsame. Bevorzugt werden jedoch Mischungen verschiedener Riechstoffe verwendet, die gemeinsam eine ansprechende Duftnote erzeugen. Auch ätherische Öle geringerer Flüchtigkeit, die meist als Aromakomponenten verwendet werden, eignen sich als Parfümöle, z.B. Salbeiöl, Kamillenöl, Nelkenöl, Melissenöl, Minzenöl, Zimtblätteröl, Lindenblütenöl, Wacholderbeerenöl, Vetiveröl, Olibanöl, Galbanumöl, Labolanumöl und Lavandinöl. Vorzugsweise werden Bergamotteöl, Dihydromyrcenol, Lilial, Lyral, Citronellol, Phenylethylalkohol, α-Hexylzimtaldehyd, Geraniol, Benzylaceton, Cyclamenaldehyd, Linalool, Boisambrene Forte, Ambroxan, Indol, Hedione, Sandelice, Citronenöl, Mandarinenöl, Orangenöl, Allylamylglycolat, Cyclovertal, Lavandinöl, Muskateller Salbeiöl, β-Damascone, Geraniumöl Bourbon, Cyclohexylsalicylat, Vertofix Coeur, Iso-E-Super, Fixolide NP, Evernyl, Iraldein gamma, Phenylessigsäure, Geranylacetat, Benzylacetat, Rosenoxid, Romilllat, Irotyl und Floramat allein oder in Mischungen, eingesetzt.
Als Farbstoffe können die für kosmetische Zwecke geeigneten und zugelassenen Substanzen verwendet werden, wie sie beispielsweise in der Publikation "Kosmetische Färbemittel" der Farbstoffkommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, S.81–106 zusammengestellt sind. Diese Farbstoffe werden üblicherweise in Konzentrationen von 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Mischung, eingesetzt.
Die Herstellung der Kosmetika und Körperpflegemittel kann durch übliche Kalt – oder Heißprozesse erfolgen; vorzugsweise arbeitet man nach der Phaseninversionstemperatur-Methode.
Gemäß eine weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform wird der erfindungsgemäße Tocopherylester in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt.
Je nach Art der Formulierung können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen mindestens einen weiteren Hilfs- oder Zusatzstoff, wie z. B. Öle, Schutzkolloide, Weichmacher, Antioxidantien und/oder Emulgatoren enthalten.
Im Falle einer Dispersion, insbesondere im Falle einer Suspension oder Emulsion, ist es vorteilhaft, zusätzlich ein physiologisch verträgliches Öl wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnussöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren oder Fischöle wie beispielsweise Makrelen-, Sprotten- oder Lachsöl zu verwenden.
Ebenfalls geeignete pharmazeutische Applikationsformen sind Puder oder Salben. Zur Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffes gegen oxidativen Abbau ist es vorteilhaft, Stabilisatoren wie t-Butylhydroxy-toluol, t-Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure oder Ethoxyquine zuzusetzen.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der erfindungsgemäße Tocopherylester insbesondere für die dermatologische Anwendung durch topische Applikation eingesetzt. Insbesondere Entzündungen, atopische Dermatitis, Psoriasis oder Windelekzem können durch den erfindungsgemäßen Tocopherylester vorteilhafterweise behandelt werden.
Der erfindungsgemäße Tocopherylester sowie die ihn enthaltenden Zubereitungen können zur Behandlung von verletzter, entzündeter, trockener und/oder gereizter Haut, licht- und insbesondere UV-bedingten Hautschäden, entzündlichen Hautzuständen sowie Ekzemen, bspw. atopischem Ekzem, oder Psoriasis eingesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der erfindungsgemäße Tocopherylester zur Behandlung von Wunden und zur Unterstützung und Beschleunigung der Wundheilung eingesetzt.
Durch die besondere Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Substanzen kann so die gereizte, angegriffene oder erkrankte Haut, geschützt werden. Geeignete dermatologische Zubereitungen sind unter anderem Puder, Salben, Öle, Cremes, Pasten, Suspensionen.
Gemäß einer bevorzugten Form der vorliegenden Erfindung wird der erfindungsgemäße Tocopherylester zum Schutz der Haut, Hautanhangsgebilden und/oder der Hautzellen eingesetzt.
Unter Haut und Hautanhangsgebilde im erfindungsgemäßen Zusammenhang sind die Haut, die Haare und ihre Haarfollikel, Drüsen und Nägel, insbesondere Haut, Haare und Haarfollikel, zu verstehen.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der erfindungsgemäße Tocopherylester zum Schutz der Haut vor osmotischem und/oder oxidativem Stress eingesetzt.
Der osmotische Stress kann je nach Osmolarität des extrazellulären Milieus bewirken, dass die Zellen Wasser nach außen abgeben (hyperosmolarer Stress) oder von außen aufnehmen (hypoosmolarer Stress). Eine zu starke Veränderung des Zellvolumens durch Wasseraus- bzw. Wassereinstrom ist im Hinblick auf die Aufrechterhaltung der Zellfunktion und der zelleigenen Prozesse aber unbedingt zu verhindern.
Trockene, spröde, schuppige, empfindliche oder irritierte Haut ist häufig rau oder rissig und kann der Schutzfunktion der intakten Haut nicht vollständig nachkommen. Ein erhöhter transepidermaler Wasserverlust der rissigen bzw. rauen Haut kann neben dem Verlust der Feuchtigkeit und einer damit verbundenen geringeren Elastizität auch zu einer Erhöhung der Osmolarität im extrazellulären Bereich der Oberhaut führen.
Es konnte beispielsweise gezeigt werden, dass hyperosmolarer Stress auf Keratinozyten und insbesondere auf ihre Proliferationsrate einen starken Einfluss ausübt. Eine mögliche Folge des osmolaren Stresses ist eine frühzeitige Alterung der Haut, die durch die Verwendung von Substanzen mit osmoprotektiver Wirkung vermieden oder zumindest verringert werden kann.
In der Haut vorkommende Keratinozyten reagieren auf hyperosmolare extrazelluläre Bedingungen mit einer Verringerung der Proliferationsrate (vgl. 1).
Vorteilhafterweise zeigt Tocopherylmonoglycinat (dl-α-Tocopherylmonoglycinat) auf die Proliferationsrate von Keratinozyten unter hyperosmolaren Bedingungen einen besonders hohen Schutzeffekt (2). Insbesondere tritt dieser protektive Effekt schon bei sehr niedrigen Konzentrationen insbesondere zwischen 0,001 und 100 μM auf. Darüber hinaus ist das weiterhin freigesetzte Tocopherol von zusätzlichem Nutzen für die Haut und die Hautzellen, in dem es als Vitamin und Antioxidans wirkt.
Überraschenderweise wurde darüber hinaus gefunden, dass die am häufigsten verwendeten organischen Osmolyte, die Polyole, wie z. B. Glycerin und Inositol, nicht in der Lage sind, die Auswirkungen des hyperosmolaren Stresses auf die Proliferation von Keratinozyten zu vermindern (3 und 4).
Insbesondere ist es von Vorteil, dass durch die Verwendung von Tocopherylestern von Aminosäuren und deren Derivaten auch solche Moleküle in die Nähe von tief in der Haut gelegenen Hautzellen kommen können, die geeignet sind, die Hautzellen vor Streß, insbesondere oxidativem und osmotischem Streß, zu schützen. Gleichzeitig wird die Feuchtigkeit der Haut aufrecht erhalten und verbessert. Der Tonus der Zellen bleibt dabei länger auf einem hohen Niveau, was zu einer deutlich sichtbaren und spürbaren Elastizität der Haut und der Hautanhangsgebilde beiträgt.
Überraschenderweise ist es ebenfalls möglich, den erfindungsgemäßen Tocopherylester zur Verminderung von Zeichen der Hautalterung, wie beispielsweise Falten, sowie zur Unterstützung des natürlichen Regenerationsprozesses der Haut einzusetzen.
Ebenso kann der erfindungsgemäße Tocopherylester zur Verhinderung von oxidativem Stress eingesetzt werden, wie er beispielsweise durch das Auftreten reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) auftritt, die eine Begleitreaktion von entzündlichen Prozessen darstellen. Der erfindungsgemäße Tocopherylester sowie die ihn enthaltenden Zubereitungen können die Bildung von ROS verhindern bzw. deren Anteil im entzündeten Gewebe herabsetzen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie darauf zu beschränken:
Beispiele
1. Synthese von dl-α-Tocopherylmonoglycinat
(N-(tert-Butyloxycarbonyl)-dl-α-tocopherylmonoglcyinat
20 g (46,4 mmol) dl-α-Tocopherol (Vitamin E; Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)), 8,9 g (50,9 mmol) BOC-Glycin (N-tert.-Butoxycarbonyl)-glycin; Acros Organics BVBA) und 10,5 g (50,9 mmol) N,N''-Dicyclohexylcarbodümid (Acros Organics BVBA) wurden in 160 ml trockenem Pyridin (puriss., Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)), über Molekularsieb absolutiert) suspendiert und 72 h unter Lichtausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Diisopropylether (Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) suspendiert und anschließend filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der erhaltene Rückstand mit Toluol und Diisopropylether koevaporiert und anschließend chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat). Ausbeute: 26 g (95 %). Das Produkt wurde NMR-spektroskopisch nachgewiesen.
dl-α-Tocopherylmonoglycinat-hydrochlorid
0,7 g (1,2 mmol) N-(tert-Butyloxycarbonyl)-dl-α-tocopherylmonoglycinat wurden in 21 ml Methanol gelöst und mit 1,5 ml konz. HCl versetzt. Nach 2 d Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert und aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 580 mg (93 %), Schmelzpunkt: 150–151 °C. Das Produkt wurde NMR-spektroskopisch nachgewiesen.
dl-α-Tocopheryl(-mono-)glycinat
3,83 g (6,51 mmol) N-(tert-Butyloxycarbonyl)-dl-α-tocopherylmonoglycinat wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Anschließend wurden 5,0 ml (7,43 g, 65,1 mmol) CF₃COOH (Solvay) zugetropft und 1 h bei 0 °C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Diethylether aufgenommen und mit 10 % NaHCO₃-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 3 g (94 %)
2. Synthese von N-Acetyl-dl-α-Tocopherylmonoglycinat
530 mg (1,09 mmol) DL-α-Tocopherylmonoglycinat wurden in 11 ml Essigsäure (Riedel-deHaen) gelöst und 0,51 ml (5,43 mmol) Essigsäureanhydrid (Acros Organics BVBA) zugegeben. Nach 5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Diethylether verteilt und die organische Phase mit gesättigter NaHCO₃-Lsg., 10 % NaHCO₃-Lsg., Wasser und gesättigter NaCl-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde anschließend chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat) und aus Wasser/Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 431 mg (75 %), Schmelzpunkt: 105–106 °C.
3. Synthese von N-Acetyl-dl-α-Tocopheryl-di-glycinat
307 mg (2,6 mmol) N-Acetyl-glycin (Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) und 468 mg (2,9 mmol) N,N''-Carbonyldiimidazol (Acros Organics BVBA) wurden in 8 ml Dimethylformamid (puriss., Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 1,28 g (2,6 mmol) DL-α-Tocopherylmonoglycinat, gelöst in 12 ml Dimethylformamid (puriss., Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)), zugegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 2 N HCl und Ethylacetat verteilt und die organische Phase mit 2 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lsg., 10 % NaHCO₃-Lsg., Wasser und gesättigter NaCl-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde anschließend chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat) und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,03 g (67 %), Schmelzpunkt: 173-174 °C.
4. Synthese von dl-α-Tocopheryl(-mono-)betainat-chlorid
10 g (23,2 mmol) dl-α-Tocopherol (Vitamin E, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)), 3,6 g (23,2 mmol) Betainhydrochlorid (Acros Organics BVBA) und 5,3 g (25,6 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (Acros Organics BVBA) wurden in 90 ml trockenem Pyridin (puriss., Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) suspendiert und 72 h unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Dichlormethan/Toluol koevaporiert. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan suspendiert und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Ethylacetat versetzt und erneut eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 6,6 g (50 %), Schmelzpunkt: 169 °C.
5. Synthese von dl-α-Tocopheryl-(mono-)sarcosinat-hydrochlorid
N-(tert-Butyloxycarbonyl)-dl-α-tocopheryl(-mono-)sarcosinat
10 g (23,2 mmol) dl-α-Tocopherol (Vitamin E, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)), 4,8 g (25,6 mmol) BOC-Sarcosin (Acros Organics BVBA) und 5,3 g (25,6 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (Acros Organics BVBA) wurden in 90 ml trockenem Pyridin (puriss., Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) suspendiert und 72 h unter Lichtausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Diisopropylether (Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) suspendiert und anschließend filtriert. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der erhaltene Rückstand mit Toluol und Diethylether koevaporiert und anschließend chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat). Ausbeute: 13,8 g (98 %). Das Produkt wurde NMRspektroskopisch nachgewiesen.
dl-α-Tocopheryl(-mono-)sarcosinat hydrochlorid
6,5 g (10,9 mmol) N-(tert-Butyloxycarbonyl)-dl-α-tocopheryl(-mono-)sarcosinat wurden in 65 ml Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Anschließend wurden 8,3 ml (12,4 g, 109 mmol) CF₃COOH (Solvay) zugetropft und 1 h bei 0°C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Diethylether aufgenommen und mit 10 % NaHCO₃-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde in 150 ml Methanol und 10 ml konz. HCl aufgenommen und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Aceton/Ethanol umkristallisiert.
6. Synthese von dl-α-Tocopheryl(-mono-)prolinat-hydrochlorid
N-(tert-Butyloxycarbonyl)-dl-α-tocopheryl(-mono-)-L-prolinat
10 g (23,2 mmol) dl-α-Tocopherol (Vitamin E, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)), 22 g (102,4 mmol) BOC-L-Prolin (Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) und 21,1 g (102,4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (Acros Organics BVBA) wurden in 90 ml trockenem Pyridin (puriss., Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) suspendiert und 72 h unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Diisopropylether (Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) suspendiert und anschließend filtriert. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der erhaltene Rückstand in Diethylether gelöst und mit 10 % NaHCO₃-Lsg, Wasser und gesättigter NaCl-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat). Ausbeute: 13,1 g (90 %). Das Produkt wurde NMRspektroskopisch nachgewiesen.
dl-α-Tocopheryl(-mono-)-L-prolinat hydrochlorid
11 g (17,5 mmol) N-(tert-Butyloxycarbonyl)-dl-α-tocopheryl(-mono-)-L-prolinat wurden in 110 ml Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Anschließend wurden 13,4 ml (20 g, 175 mmol) CF₃COOH (Solvay) zugetropft und 1 h bei 0 °C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Diethylether aufgenommen und mit 10 % NaHCO₃-Lösung und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde in 150 ml Methanol und 9,5 ml konz. HCl aufgenommen und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Aceton/Ethanol umkristallisiert.
7. Auswirkungen von osmotischem Stress auf humane Keratinocyten
Der Einfluss von hyperosmotischem Stress wird an der humanen Keratinocytenzelllinie HaCaT (vgl. Boukamp, P., Petrussevska, R. T., Breitkreutz, D., Hornung, J., Markham, A., and Fusenig, N.E. (1988) Normal keratinization in a spontaneously immortalized aneuploid human keratinocyte cell line, J. Cell Biol. 106 (3), 761–771) untersucht.
Die Kultivierung der Zellen erfolgt im Inkubator bei 37°C, 5% (v/v) CO₂ und wasserdampfgesättigter Atmosphäre.
Das entwickelte zelluläre Testsystem ist wie folgt aufgebaut:
40.000 Zellen/cm² werden in isoosmolarem Kulturmedium (Hanks' Basalmedium (vgl. Tabelle 1), 0,002 M L-Glutamin, 5% (v/v) Fötales Kälberserum; Osmolarität: 0,3 osM) ausgesät und für 24h inkubiert. Das Medium wird entfernt, der Zellrasen einmal mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen und für 1 bis 48 h mit hyperosmolarem Kulturmedium (Osmolarität: 0,5 osM; vgl. Tabelle 2) inkubiert.
Zur Bestimmung des Einflusses von dl-α-Tocopherylmonoglycinat wird dieses in Konzentrationen von 1 × 10^–3 bis 1 × 10^–9 M dem hyperosmolaren Kulturmedium zugesetzt, die Zellen für 8 h kultiviert und dann die Proliferationsrate ermittelt.
Für die Glycerin- und Inositolmessungen wurden Konzentrationen von 1,0 × 10^–2 bis 1,0 × 10^–5 M verwendet.
Tabelle 1: Zusammensetzung des HANKS' Basalmediums a) Standardformulierung (5 l)
pH-Wert auf 6,8 – 7,2 einstellen und Volumen mit Milli-Q-Wasser auf 5000 ml ergänzen.
Tabelle 2: Basalmedium für die Kultivierung unter osmolarem Stress (2 l)
Ansetzen isoosmolaren Kulturmediums: 8,0 g/l NaCl
Ansetzen hyperosmolaren Kulturmediums: 13,8 g/l NaCl
Der pH-Wert sollte nach Zugabe der Komponenten bei 7,0 liegen.
8. Proliferationsmessung:
Die Bestimmung der Zellteilungsrate erfolgt mit Hilfe des käuflichen "Cell Proliferation ELISA-BrdU" der Fa. Roche Diagnostics, Mannheim.
Sämtliche Arbeitsschritte werden, falls nicht gesondert darauf hingewiesen wird, bei Raumtemperatur unter leichtem Schütteln auf dem Kippschüttler (Heidolph, Kelheim, Stufe 4) durchgeführt. Die angegebenen Volumina beziehen sich auf eine Kavität einer 96-Lochplatte. Lösungen werden durch Umdrehen der ELISA-Platte mit anschließendem kräftigen Ausschlagen auf saugfähigem Papier entfernt.
10 μl der 1:100 BrdU-Lösung (Endkonzentration 10 μM BrdU) werden dem Kulturmedium zugegeben und die Zellen für 1 h unter Kulturbedingungen inkubiert. Das Kulturmedium wird entfernt, 200 μl der Fixierlösung aufgetragen und die Ansätze für 16 h bei 4°C inkubiert. Nach einmaligem Waschen mit 200 μl PBS folgt die Behandlung der Ansätze mit Anti-BrdU-POD¹-Lösung (1:100 in "Antibody Dilution Solution") für 90 min. Die Antikörperlösung wird entfernt, dreimal mit jeweils 200 μl "Washing Solution" gewaschen und 100 μl der Substratlösung aufgetragen. Der Verlauf der Farbreaktion wird beobachtet und gegebenenfalls durch Zugabe von 25 μl 1 M H₂SO₄ abgestoppt. Die Messung der Absorption erfolgt im ELISA-Reader "DynaTech MR5000" (Dynex Technologies, Großbritannien) bei einer Wellenlänge von 450 nm gegen eine Referenz von 690 nm^–1) Peroxidase.
9. Ergebnisse:
Hyperosmolare Bedingungen führen bei HaCaT-Zellen innerhalb von 8 h zu einer Abnahme der Proliferation um 40 – 50% gegenüber der isoosmolaren Kontrolle; nach 24 h beträgt der Anteil proliferierender Zellen noch 40 und nach 48 h 20% (vgl. 1).
Der Zusatz von Tocopherylmonoglycinat führt bei humanen Keratinocyten, die unter hyperosmolaren Bedingungen kultiviert werden, zu einer signifikanten Steigerung der Proliferation gegenüber dem osmolytfreien, hyperosmolaren Kontrollansatz (0). Ein bei der Auswertung mitgeführter Ansatz unter isoosmolaren Bedingungen diente als Referenz für 100% Proliferation.
Ein maximal steigernder Effekt ist in einem Konzentrationsbereich von etwa 1 × 10^–4 bis 1 × 10^–9 M zu beobachten: die Proliferationsrate steigt durch Zugabe der Osmolyte auf mehr als das Doppelte im Vergleich zur hypertonischen Kontrolllösung an (vgl. 2 bei 1 × 10^–4M) .
Unter hyperosmolaren Bedingungen ist bei keiner Konzentration ein signifikanter Effekt durch Glycerin oder Inositol zu beobachten – die Proliferationsrate verbleibt auf dem Niveau des hyperosmolaren Kontrollansatzes ohne Zusatzstoff. Glycerin und Inositol weisen keinen schützenden Effekt gegenüber hyperosmolarem Stress auf (3 und 4).
1
2
3
4 1 bis 4:

Claims

Tocopherylester einer Aminosäure oder deren Derivat.
Tocopherylester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure ausgewählt ist aus Aminocarbonsäuren und deren Derivaten.
Tocopherylester nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminocarbonsäure eine α-Aminocarbonsäure ist.
Tocopherylester nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminocarbonsäure ausgewählt ist aus Glycin, Alanin, Prolin, Glutaminsäure, β-Alanin und deren Derivaten.
Tocopherylester nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Aminosäure ein Oligopeptid mit bis zu vier Aminosäuren ist.
Tocopherylester nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure oder deren Derivat an der Aminofunktion substituiert ist.
Tocopherylester nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminofunktion mit einem Acylrest substituiert ist.
Tocopherylester nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminofunktion mit einem Acetylrest substituiert ist.
Tocopherylester nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass er ausgewählt ist aus N-Acetyl-Tocopherylglycin, N-Acetyl-Tocopherylglycylglycin, N-Acetyl- Tocopherylglycylglycylglycin, N-Acetyl-Tocopherylprolin, N-Acetyl-Tocopheryl-α-Alanin, N-Acetyl-Tocopheryl-β-Alanin und N-Acetyl-Tocopherylglutaminsäure.
Tocopherylester nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminofunktion mit mindestens einem Alkylrest substituiert ist.
Tocopherylester nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminofunktion mit einem, zwei oder drei Alkylresten mit einer Kettenlänge von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Zubereitung, enthaltend mindestens einen Tocopherylester nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Tocopherylester in Mengen zwischen 0,001 bis 50 Gew.-%, insbesondere 0,005 bis 15 Gew.% enthalten ist.
Verwendung eines Tocopherylesters nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen.
Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den pharmazeutischen Zubereitungen um dermatologische Zubereitungen handelt.
Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Tocopherylester zur Wundheilung und/oder zur Behandlung von entzündlichen Prozessen eingesetzt werden.
Verwendung eines Tocopherylesters nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zum Schutz der Haut.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Tocopherylester zum Schutz der Haut vor osmotischem Stress eingesetzt wird.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Tocopherylester zum Schutz der Haut vor oxidativem Stress eingesetzt wird.