JPH0819154B2 - ジペプチジルカルボキシペプチダーゼを阻害するペプチド - Google Patents
ジペプチジルカルボキシペプチダーゼを阻害するペプチドInfo
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- JPH0819154B2 JPH0819154B2 JP3074581A JP7458191A JPH0819154B2 JP H0819154 B2 JPH0819154 B2 JP H0819154B2 JP 3074581 A JP3074581 A JP 3074581A JP 7458191 A JP7458191 A JP 7458191A JP H0819154 B2 JPH0819154 B2 JP H0819154B2
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- phe
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血圧上昇効果を有する
ジペプチジルカルボキシペプチダーゼ（以下、ＤＣＰａ
ｓｅという）を阻害するペプチドに関するものである。
ジペプチジルカルボキシペプチダーゼ（以下、ＤＣＰａ
ｓｅという）を阻害するペプチドに関するものである。
【０００２】
【従来技術および課題】ＤＣＰａｓｅは、タンパク質や
ペプチド鎖のカルボキシ末端よりジペプチド単位でペプ
チド結合を加水分解する酵素である。この酵素の代表的
なものとしては生体内のアンジオテンシン変換酵素（以
下、ＡＣＥという）があげられる。
ペプチド鎖のカルボキシ末端よりジペプチド単位でペプ
チド結合を加水分解する酵素である。この酵素の代表的
なものとしては生体内のアンジオテンシン変換酵素（以
下、ＡＣＥという）があげられる。
【０００３】ＡＣＥは体内においてデカペプチドである
アンジオテンシンＩに作用して血圧の昇圧物質であるア
ンジオテンシンIIをつくり、また降圧物質ブラジキニン
に作用してこれを不活性化させるため強い昇圧効果を発
揮する。このため、ＡＣＥを不活性化することは、血圧
上昇抑制に大きな効果があると期待される。
アンジオテンシンＩに作用して血圧の昇圧物質であるア
ンジオテンシンIIをつくり、また降圧物質ブラジキニン
に作用してこれを不活性化させるため強い昇圧効果を発
揮する。このため、ＡＣＥを不活性化することは、血圧
上昇抑制に大きな効果があると期待される。
【０００４】一般にＤＣＰａｓｅを阻害する物質を取得
する研究は昨今、さかんに行われている。
する研究は昨今、さかんに行われている。
【０００５】かような阻害物質を発見するには実験上、
ＤＣＰａｓｅを適当な基質に反応させ、その際各種の物
質を添加してその阻害活性の有無を測定するという簡単
な手順でよいので、微生物培養物のほか自然界に存在す
る各種の物質、合成ペプチドおよびその誘導体などいろ
いろなものについて研究されている。日常食品の中では
茶の抽出物などが有効であるが、経口投与によっては、
意外にも著しい血圧の低下は報告されていない。その理
由は、おそらく体内への吸収が困難なためであろうと考
えられる。体内に吸収され血管中を循環してはじめて降
圧効果が発揮されるからである。
ＤＣＰａｓｅを適当な基質に反応させ、その際各種の物
質を添加してその阻害活性の有無を測定するという簡単
な手順でよいので、微生物培養物のほか自然界に存在す
る各種の物質、合成ペプチドおよびその誘導体などいろ
いろなものについて研究されている。日常食品の中では
茶の抽出物などが有効であるが、経口投与によっては、
意外にも著しい血圧の低下は報告されていない。その理
由は、おそらく体内への吸収が困難なためであろうと考
えられる。体内に吸収され血管中を循環してはじめて降
圧効果が発揮されるからである。
【０００６】さて、タンパク質やその分解物であるペプ
チドを経口投与すると完全にアミノ酸に分解されていな
い高分子の状態でもよく吸収されることは広く知られて
いる。そこでＤＣＰａｓｅに対して阻害活性を有するペ
プチドを経口投与すれば、これがそのまま体内に吸収さ
れ、血液中に混入することになり、ＤＣＰａｓｅ阻害活
性を示すことが期待される。
チドを経口投与すると完全にアミノ酸に分解されていな
い高分子の状態でもよく吸収されることは広く知られて
いる。そこでＤＣＰａｓｅに対して阻害活性を有するペ
プチドを経口投与すれば、これがそのまま体内に吸収さ
れ、血液中に混入することになり、ＤＣＰａｓｅ阻害活
性を示すことが期待される。
【０００７】ＤＣＰａｓｅ阻害剤の検索に使用するＤＣ
Ｐａｓｅは普通、動物起源のものが使用されている。た
とえば丸山らの文献ではウサギ肺起源のＤＣＰａｓｅが
使用されている（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖ
ｏｌ５３，１０７７−８１，１９８９他）。本発明者ら
は微生物にもＤＣＰａｓｅ生産菌が存在することを発見
し、その酵素が作用の上でＤＣＰａｓｅに属するが、作
用様式上は動物起源のものとかなりことなったものであ
ることを報告した（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
ｖｏｌ５４，９９９−１００５，１９９０）。
Ｐａｓｅは普通、動物起源のものが使用されている。た
とえば丸山らの文献ではウサギ肺起源のＤＣＰａｓｅが
使用されている（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖ
ｏｌ５３，１０７７−８１，１９８９他）。本発明者ら
は微生物にもＤＣＰａｓｅ生産菌が存在することを発見
し、その酵素が作用の上でＤＣＰａｓｅに属するが、作
用様式上は動物起源のものとかなりことなったものであ
ることを報告した（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
ｖｏｌ５４，９９９−１００５，１９９０）。
【０００８】そこで微生物ＤＣＰａｓｅの反応を阻害す
る物質を発見すれば、これまで報告されたものとはこと
なる全く新規の経口投与可能な阻害物質を発見できるか
も知れないと考えた。
る物質を発見すれば、これまで報告されたものとはこと
なる全く新規の経口投与可能な阻害物質を発見できるか
も知れないと考えた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】各種の放線菌を中心とす
る培養液について微生物ＤＣＰａｓｅ阻害活性を検索し
たところ数種の菌株の培養濾液が阻害活性を示した。そ
のうち、もっとも強力な活性を示すものを分離精製し
た。分離精製法は常法であり、たとえば後記する実施例
１の如くである。これをアミノ酸シーケンサで分析した
ところＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅであっ
た。またペプタイド合成装置によりＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅを合成したところ、あきらかに微
生物ＤＣＰａｓｅ阻害活性を示した。また、非常に興味
深いことにはウサギ肺由来のＤＣＰａｓｅに対しても、
阻害活性を示すことを見いだした。微生物ＤＣＰａｓｅ
に対するＩＣ50は４０μＭ、ウサギ肺由来ＤＣＰａｓｅ
に対するＩＣ50は２００μＭであった。
る培養液について微生物ＤＣＰａｓｅ阻害活性を検索し
たところ数種の菌株の培養濾液が阻害活性を示した。そ
のうち、もっとも強力な活性を示すものを分離精製し
た。分離精製法は常法であり、たとえば後記する実施例
１の如くである。これをアミノ酸シーケンサで分析した
ところＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅであっ
た。またペプタイド合成装置によりＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅを合成したところ、あきらかに微
生物ＤＣＰａｓｅ阻害活性を示した。また、非常に興味
深いことにはウサギ肺由来のＤＣＰａｓｅに対しても、
阻害活性を示すことを見いだした。微生物ＤＣＰａｓｅ
に対するＩＣ50は４０μＭ、ウサギ肺由来ＤＣＰａｓｅ
に対するＩＣ50は２００μＭであった。
【００１０】Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
を合成するとき、同時にＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏを合成したがこれ
らのものは表１に示すように、いずれも阻害活性を示し
た。また作用はやや低下したがウサギＤＣＰａｓｅも阻
害した。ちなみにＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏのウ
サギＤＣＰａｓｅに対するＩＣ５０は１３５μＭであっ
た。
を合成するとき、同時にＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏを合成したがこれ
らのものは表１に示すように、いずれも阻害活性を示し
た。また作用はやや低下したがウサギＤＣＰａｓｅも阻
害した。ちなみにＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏのウ
サギＤＣＰａｓｅに対するＩＣ５０は１３５μＭであっ
た。
【００１１】
【表１】 ウサギ 微生物 ＤＣＰａｓｅ ＤＣＰａｓｅ ─────────────────────────────────── Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ ＋ ＋＋＋ Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ ＋ ＋＋ Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ ＋ ＋＋
【００１２】
【００１３】
【００１４】更に興味あることは、微生物ＤＣＰａｓｅ
研究中、本酵素は他のタンパク質に比較的よく反応する
にもかかわらず、牛乳カゼインにはほとんど反応しない
ことが認められた。この原因を追究中、以外にもカゼイ
ンのＣ末端付近にＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉ
ｌｅなる構造が存在することを発見した。すなわち、末
端に本構造が存在するために反応しないものと考えられ
る。これから考えると、カゼインからこの部分のみを特
異的に濃縮する手段を開発すれば、その物質はタンパク
質の分解物であり食品衛生上安全性は高く、血圧低下能
力をもつ興味ある食品素材になるものと信じられる。
研究中、本酵素は他のタンパク質に比較的よく反応する
にもかかわらず、牛乳カゼインにはほとんど反応しない
ことが認められた。この原因を追究中、以外にもカゼイ
ンのＣ末端付近にＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉ
ｌｅなる構造が存在することを発見した。すなわち、末
端に本構造が存在するために反応しないものと考えられ
る。これから考えると、カゼインからこの部分のみを特
異的に濃縮する手段を開発すれば、その物質はタンパク
質の分解物であり食品衛生上安全性は高く、血圧低下能
力をもつ興味ある食品素材になるものと信じられる。
【００１５】
【実施例】〔例１〕ワックスマンの培地で土壌中より分
離したＢａｃｉｌｌｕｓ属の一菌株を培養し、培養液を
遠心分離することにより上清液を得た。この上清液のｐ
Ｈを中性に調整したのち、Ｑ−セファロース、Ｓ−セフ
ァロース、セップパックミニカラム（ウオーターズ
製），ＯＤＳカラムにより精製ペプチドを得た。
離したＢａｃｉｌｌｕｓ属の一菌株を培養し、培養液を
遠心分離することにより上清液を得た。この上清液のｐ
Ｈを中性に調整したのち、Ｑ−セファロース、Ｓ−セフ
ァロース、セップパックミニカラム（ウオーターズ
製），ＯＤＳカラムにより精製ペプチドを得た。
【００１６】この精製ペプチドを島津製ＰＱＳ−１ペプ
チドシークエンサーにより構造分析し、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅであると決定した。
チドシークエンサーにより構造分析し、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅであると決定した。
【００１７】〔例２〕０．５％肉エキス、０．５％ポリ
ペプトン、１％グルコース、０．５％食塩を含む培地を
ｐＨ７．０に調整し、殺菌後、バチルス３−１６−２０
株を接種し、４日間培養した。培養後、遠心分離によっ
て菌体を分離し、５Ｎアンモニア水でｐＨを７．０に調
整した。
ペプトン、１％グルコース、０．５％食塩を含む培地を
ｐＨ７．０に調整し、殺菌後、バチルス３−１６−２０
株を接種し、４日間培養した。培養後、遠心分離によっ
て菌体を分離し、５Ｎアンモニア水でｐＨを７．０に調
整した。
【００１８】この上清液をＱ−セファロース、およびＳ
−セファロースのカラムに通して通過する画分を収集す
る。さらにセップパックミニカラム（ウオーターズ）お
よびＴＳＫ−ＯＤＳ８０ＴM カラム（東ソー）によって
分取して精製ペプチドを得た。このペプチドは逆相クロ
マトグラフィーであるＴＳＫ−ＯＤＳ８０ＴM カラムで
単一ピークを与えたので純品であると結論した。
−セファロースのカラムに通して通過する画分を収集す
る。さらにセップパックミニカラム（ウオーターズ）お
よびＴＳＫ−ＯＤＳ８０ＴM カラム（東ソー）によって
分取して精製ペプチドを得た。このペプチドは逆相クロ
マトグラフィーであるＴＳＫ−ＯＤＳ８０ＴM カラムで
単一ピークを与えたので純品であると結論した。
【００１９】〔微生物ＤＣＰａｓｅに対する阻害活性の
測定法〕阻害活性は以下の方法により、測定した。サン
プル液５０μｌにＤＣＰａｓｅ溶液５０μｌを加えて４
０℃で１５分間保つ。その後１０ｍＭベンゾイル−グリ
シル−アラニル−プロリン１００μｌを加えて４０℃で
６０分間保ったあと１Ｎ塩酸で反応を停止する。この反
応液中に生じたアラニル−プロリンをＨＰＬＣで測定す
る。この値をＡとする。反応停止後にサンプル液を加え
た溶液のアラニル−プロリン量をＢとすると阻害率は、
次式で表される。
測定法〕阻害活性は以下の方法により、測定した。サン
プル液５０μｌにＤＣＰａｓｅ溶液５０μｌを加えて４
０℃で１５分間保つ。その後１０ｍＭベンゾイル−グリ
シル−アラニル−プロリン１００μｌを加えて４０℃で
６０分間保ったあと１Ｎ塩酸で反応を停止する。この反
応液中に生じたアラニル−プロリンをＨＰＬＣで測定す
る。この値をＡとする。反応停止後にサンプル液を加え
た溶液のアラニル−プロリン量をＢとすると阻害率は、
次式で表される。
【００２０】阻害率＝（Ｂ−Ａ）／Ｂ×１００（％）
【００２１】〔ウサギ肺由来ＤＣＰａｓｅ阻害活性測定
法〕阻害活性は以下の方法により測定した。サンプル液
５０μｌにウサギ肺由来ＤＣＰａｓｅ溶液５０μｌを加
えて３７℃で１５分間保つ。その後１０ｍＭベンゾイル
−グリシル−ヒスチジル−ロイシン１００μｌを加えて
３７℃で６０分間保ったあと１Ｎ塩酸で反応を停止す
る。この反応液中に生じたベンゾイル−グリシンをＨＰ
ＬＣで測定する。この値をＡとする。反応停止後にサン
プル液を加えた溶液のベンゾイル−グリシン量をＢとす
ると阻害率は、 阻害率＝（Ｂ−Ａ）／Ｂ×１００（％） の式で表される。
法〕阻害活性は以下の方法により測定した。サンプル液
５０μｌにウサギ肺由来ＤＣＰａｓｅ溶液５０μｌを加
えて３７℃で１５分間保つ。その後１０ｍＭベンゾイル
−グリシル−ヒスチジル−ロイシン１００μｌを加えて
３７℃で６０分間保ったあと１Ｎ塩酸で反応を停止す
る。この反応液中に生じたベンゾイル−グリシンをＨＰ
ＬＣで測定する。この値をＡとする。反応停止後にサン
プル液を加えた溶液のベンゾイル−グリシン量をＢとす
ると阻害率は、 阻害率＝（Ｂ−Ａ）／Ｂ×１００（％） の式で表される。
【００２２】
【発明の効果】上述のように本願物質はＤＣＰａｓｅを
阻害するので血圧上昇を阻止し、体内血圧を正常に保つ
効果を有している。しかも、経口投与が可能であり、通
常摂食される食品中にこれを混入しておけば、知らず知
らずのうちに血圧が正常化でき、さらに医薬品と異な
り、連続摂取にも副作用がでない点、すぐれた効果をも
つものといえる。
阻害するので血圧上昇を阻止し、体内血圧を正常に保つ
効果を有している。しかも、経口投与が可能であり、通
常摂食される食品中にこれを混入しておけば、知らず知
らずのうちに血圧が正常化でき、さらに医薬品と異な
り、連続摂取にも副作用がでない点、すぐれた効果をも
つものといえる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ａ 9282−4Ｂ (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:07）
Claims (1)
- 【請求項１】 Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ又はＧｌｙ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏのいずれかの構造を有することを特
徴とするジペプチジルカルボキシペプチダーゼを阻害す
るペプチド。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3074581A JPH0819154B2 (ja) | 1991-03-14 | 1991-03-14 | ジペプチジルカルボキシペプチダーゼを阻害するペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3074581A JPH0819154B2 (ja) | 1991-03-14 | 1991-03-14 | ジペプチジルカルボキシペプチダーゼを阻害するペプチド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04288098A JPH04288098A (ja) | 1992-10-13 |
| JPH0819154B2 true JPH0819154B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=13551278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3074581A Expired - Fee Related JPH0819154B2 (ja) | 1991-03-14 | 1991-03-14 | ジペプチジルカルボキシペプチダーゼを阻害するペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0819154B2 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
| DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| US7132104B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
| US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
| ES2278944T3 (es) | 2002-02-28 | 2007-08-16 | Prosidion Ltd. | Inhibidores de dpiv basados en glutaminilo. |
| DE202004021723U1 (de) | 2003-05-05 | 2010-07-15 | Probiodrug Ag | Medizinische Verwendung von Hemmern von Glutaminyl- und Glutamatcyclasen |
| ZA200508439B (en) | 2003-05-05 | 2007-03-28 | Probiodrug Ag | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| US9167837B2 (en) * | 2007-12-03 | 2015-10-27 | International Flavors & Fragrances Inc. | Peptides imparting umami, salt, dairy and bitter flavor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6483096A (en) * | 1987-09-25 | 1989-03-28 | Ajinomoto Kk | Novel peptide and hypotensor containing same |
-
1991
- 1991-03-14 JP JP3074581A patent/JPH0819154B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＡＧＲＩＣ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．，ＶＯＬ．５３，ＮＯ．８，Ｐ．２１０７−２１１４（１９８９） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04288098A (ja) | 1992-10-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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