EP1023282A1 - Neue pharmazeutische wirksame verbindungen, ihre herstellung und verwendung als ece-inhibitoren - Google Patents

Neue pharmazeutische wirksame verbindungen, ihre herstellung und verwendung als ece-inhibitoren

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EP1023282A1
EP1023282A1 EP98952597A EP98952597A EP1023282A1 EP 1023282 A1 EP1023282 A1 EP 1023282A1 EP 98952597 A EP98952597 A EP 98952597A EP 98952597 A EP98952597 A EP 98952597A EP 1023282 A1 EP1023282 A1 EP 1023282A1
Authority
EP
European Patent Office
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compounds
general formula
combination
pharmaceutical preparations
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98952597A
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Inventor
Michael Puhl
Johann-Christian Zechel
Klaus Ditrich
Heinz Hillen
Tanja Kohl
Melanie Erhardt
Stefan Hergenröder
Claus Otto Markert
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the invention relates to new pharmaceutically active compounds, their production and use for the production of pharmaceutical preparations for the treatment of diseases.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. In the following, "endothelin” or “ET” denotes one or all iso-
  • Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res.
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostate hypertrophy, atherosclerosis, asthma and prostate cancer (J. Vascular ed. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. As- 0 sociation _______ 2868 (1990), Nature 3_M, 114 (1990), N. Engl. J.
  • ET A and ET B receptor At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Accordingly, substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.
  • R 1 and R 2 independently substituted or unsubstituted, branched or unbranched Ci-C ⁇ -alkyl-, Ci-Ca-alkylaryl- or -CC 8 -alkylhetaryl-, substituted or unsubstituted aryl- or hetaryl-
  • R 3 is a group of formula a, b or c
  • R 4 substituted or unsubstituted C 4 -C 4 aryl, C 4 -C 4 heteroaryl, with one or more rings containing one or more heteroatoms selected from the group 0, S and N,
  • R 5 Ci-C ⁇ -alkyl, -CC 8 alkylaryl, aryl or hetaryl, dissolved.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the above-mentioned compounds of general formula I, characterized in that compounds of general formula II
  • ECE endothelin conversion enzyme
  • R 1 and R 2 are independently substituted or unsubstituted, branched or unbranched Ci-Cs-alkyl,
  • Ci-C ⁇ -alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl-, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2 -Dirnethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1 -Dimethylpropyl, 1, 2 -Dirne hylpropyl, 1-Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbutyl, 2, 3 -di
  • Alkylaryl branched or unbranched chain -C 8 alkyl aryl such as C 8 alkyl phenyl or C 8 alkyl naphthyl, such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylphenyl, butylphenyl , 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1, 1-dimethylethylphenyl, pentylphenyl, 1-methylbutylphenyl, 2-methylbutylphenyl, 3-methylbutylphenyl, 2,2-dimethylpropylphenyl, 1-ethylpropylphenyl, hexylphenyl, heptylphenyl , Octylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaph
  • C 1 -C 8 -alkylhetaryl radicals the simple or fused aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or O;
  • Aryl such as phenyl, naphthyl, anthranyl or phenanthryl
  • R 1 and R 2 are substituted or unsubstituted, branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl-, C ⁇ -C -alkylaryl- or C 1 -C 4 -alkylhetaryl-, substituted or unsubstituted aryl- or hetaryl- , -C-C -alkylaryl- is particularly preferred.
  • radicals R 1 or R 2 can also mean hydrogen in a less preferred form.
  • compounds with these residues show no or only very little biological activity.
  • R 3 is a group of formula a, b or c
  • R 4 substituted or unsubstituted C -C ⁇ -aryl-, C -C ⁇ -heetaryl-, with one or more rings containing one or more heteroatoms selected from the group 0, S and N, where
  • C 4 -C 4 aryl such as phenyl, naphthyl, anthranyl or phenanthryl
  • R 5 Ci-C ⁇ -alkyl, -C-C 8 alkylaryl, aryl or hetaryl,
  • alkyl branched or unbranched C 8 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1 - Methyl butyl, 2-methyl butyl, 3-methyl butyl, 2, 2-dimethyl propyl, 1-ethyl propyl, n-hexyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1, 2-dimethyl propyl, 1-methyl pentyl, 2-methyl pentyl, 3-methyl pentyl, 4 -methylpentyl, 1, 1 -dimethylbutyl, 1,2 -dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbutyl, 2, 3 -dimethylbutyl, 3, 3 -dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethy
  • Alkylaryl branched or unbranched chain C ⁇ -C kylaryl- 8 -Al-, as Ci-C8 alkyl, phenyl - C 8 alkyl or C ⁇ --naphthylre- ste such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methyl ethyl thylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1, 1-dimethylethylphenyl, pentylphenyl, 1-methylbutylphenyl, 2-methylbutylphenyl, 3-methylbutylphenyl, 2,2-dimethylpropylphenyl, 1-ethylpropylphenyl, hexylphenyl, heptylphenyl, Octylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaph
  • Aryl such as phenyl, naphthyl, anthranyl or phenanthryl
  • the radical R5 can optionally carry further substituents.
  • the compounds according to the invention can be present as free compounds, or in the form of their physiologically active salts, their tautomeric and isomeric forms or in the form of the combination of the free compounds and the various salts.
  • the compounds according to the invention also include the enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds, their salts or their mixtures.
  • the enantiomeric or diastereomeric forms of the compounds according to the invention can be purified or prepared in a known manner, for example via the formation of diastereomeric salts, via chiral chromatography processes or via stereoselective syntheses.
  • the compounds according to the invention are prepared by a process known to the person skilled in the art, for example from Hruby et al. (J. Med. Chem 1995, 38, 3462), Coy et al. (J. Med. Chem. 1987, 30, 1162) or Coy et al. (Tetrahedrcn, 44, 1988, 835) is known and therefore requires no further explanation.
  • An amino acid derivative of the formula II which is suitably protected on the carboxylic acid function is advantageously condensed with an aminoaldehyde of the formula III to give the imine and this is then reduced in situ with, for example, NaBH 3 CN with the addition of acid to the amine of the formula IV (see reaction scheme I).
  • the protective group SGi includes all protective groups known to those skilled in protein synthesis, such as t-butyl, benzyl, trityl, methyl or polymer-bonded protective groups in the form of the commercially available polystyrene resins, such as 2-chlorotrityl chloride resin or Wang resin (Bachern, Nobvabiochem) are suitable.
  • Preferred protective groups are t-butyl and 2-chlorotrityl resins.
  • the conversion of IV to I is preferably carried out in a mixture of pyridine and methylene chloride (of about 1: 1) at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at 20 to 60 ° C. with a 2 to 10-fold excess of the acid chloride.
  • the compounds of the formula I are purified after completion of the synthesis by customary chromatographic methods, for example by means of preparative FPLC or HPLC chromatography which is customary in protein / peptide purification.
  • the compounds according to the invention are very similar to real peptides. They are therefore to be regarded as synthetic stable analogs of natural substrates, since this small change in the molecules does not change the conformation of the substances, or only to an insignificant extent.
  • the compounds according to the invention very selectively inhibit the endothelin conversion enzyme with activities in the im range and can be used for this.
  • MMP matrix metalloproteases
  • the compounds according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical preparations for the treatment of diseases, preferably for the production of medicaments for the treatment of diseases with a vasoconstriction or other biological effects of endothelin.
  • the enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds are preferably used as the active ingredient.
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, chronic heart failure, angina pectoris, acute / chronic kidney failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, sub-arachnoid hemorrhage, migraine, asthma, Atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty, benign prostatic hyperplasia, ischemic and intoxication-related kidney failure or hypertension, cyclosporin-induced kidney failure, metastasis and tumor growth, mesenchymal
  • the compounds according to the invention are preferably administered in the form of pharmaceutical preparations in which the release takes place under conditions such as those in certain body compartments, e.g. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, predominate.
  • the invention furthermore relates to combination preparations of inhibitors of the formula I according to the invention and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and, above all, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the combinations can be applied in a common galenical form or separately in time and space.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperotonically). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the new compounds of the invention can be used in the usual galenical application forms in solid or liquid form, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (cf. H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the application forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • a calcium antagonist with the inhibitors according to the invention can be used as an agent for the treatment of diseases which are based on a vasoconstriction or are associated with a pathological vasoconstriction.
  • diseases which are based on a vasoconstriction or are associated with a pathological vasoconstriction. Examples are: All forms of high blood pressure (including pulmonary hypertension), coronary heart disease, heart failure, renal and myocardial ischemia, acute and chronic renal insufficiency.
  • the combinations according to the invention are generally administered orally, for example in the form of tablets, coated tablets, dragées, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions.
  • administration can also take place rectally, for example in the form of suppositories, or parenterally, for example in the form of injection solutions.
  • the active ingredient can be administered in the form of preparations that contain both active ingredients together, such as tablets or capsules, or separately as an ad hoc combination of individual substances that can be applied simultaneously or at different times.
  • a combination according to the invention with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients can be processed to produce tablets, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules.
  • Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts can be used as such excipients for tablets, coated tablets and hard gelatin capsules.
  • Vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols are suitable excipients for soft gelatin capsules.
  • Suitable excipients for the production of solutions and syrups are e.g. Water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like. Water, alcohols, polyols, glycerin and vegetable oils are suitable excipients for injection solutions. Natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like are suitable as excipients for suppositories.
  • the pharmaceutical preparations can also contain preservatives, lot mediators, stabilizers. Wetting agents, emulsifying agents, sweetening agents, coloring agents, flavoring agents. Contain salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents and / or antioxidants.
  • Example 2 ECE inhibitor tests, IC 50 determinations
  • ECE endothelin conversion enzyme
  • the enzyme preparations used were further purified by mono-Q chromatography and WGA lectin chromatography.
  • the preparations thus obtained contained no interfering foreign protease activities and had specific activities in the range of 1-20 mU / mg.
  • 5 ⁇ l of this enzyme solution were mixed with 495 ⁇ l test buffer (100 mM Pi, 500 mM NaCl, 0.1 mg / ml BSA pH 7.2) and each with 5 ⁇ l correspondingly concentrated solutions (10 " 3 M, 10" 4 M , 10 " 5 Musw.) Of the inhibitors in the test buffer for 10 minutes.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen der Formel (I), ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten. (Inhibitoren des Endothelin-Konversionsenzym (=ECE)).

Description

NEUE PHARMAZEUTISCHE WIRKSAME VERBINDUNGEN, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUG ALS ECE-INHIBITOREN
5 Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten.
10
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso-
15 formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik- tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332. 411-415, 1988; FEBS Letters, 231. 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res.
20 Commun., 15_4, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur 5 berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostata-hypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular ed. Biology 2 , 207 (1990), J. Am. Med. As- 0 sociation _______ 2868 (1990), Nature 3_M, 114 (1990), N. Engl . J.
Med. 322. 205 (1989), N. Engl. J. Med. ____&, 1732 (1993), Nephron
££., 373 (1994), Stroke 25., 904 (1994), Nature _____., 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 21, A234 (1995); Cancer Research __&, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944,(1995)). 5
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348. 730 (1990) , Nature 348. 732 (1990) ) . Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren in- 0 hibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Nachteil bei diesen Rezeptorantagonisten ist jedoch, daß sich Endothelin schon gebildet hat und die Wirkung des Endothelins nach 5 Entstehung antagonisiert werden muß. Substanzen, die eine Bildung des Endothelins aus seinem Vorläufer, dem sogenannten "Big-Endo- thelin" verhindern, greifen auf einer früheren Stufe der Endothe- linwirkung an und stellen damit eine gesuchte Alternative zu den Endothelinrezeptorantagonisten dar, da sie eine direktere bessere Wirkung haben müßten, wie Inhibitoren des ACE (ACE = "angiotensin converting enzyme" , Szelke et al. Nature, 299, 555) oder des ANP (ANP = ,Sybertz et al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 1989, 250, 624) beispielsweise zeigen.
Es bestand deshalb die Aufgabe, Inhibitoren des Endothelin-KOn- versionsenzym (= ECE) bereitzustellen.
Diese Aufgabe wurde durch Verbindungen der allgemeinen Formel I;
ihre physiologisch wirksamen Salzen oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 und R2 unabhängig voneinander substituiertes oder unsubsti- tuiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cβ-Alkyl-, Ci-Ca-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-
R3 eine Gruppe der Formel a, b oder c
R4 substituiertes oder unsubstituiertes C4-Cι4-Aryl-, C4-Cι4-He- taryl-, mit einem oder mehreren Ringen enthaltend ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, S und N,
R5 Ci-Cβ-Alkyl-, Cι-C8-Alkylaryl-, Aryl- oder Hetaryl-, gelöst.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
kondensiert und mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
reduziert und mit einem Acylierungsmittel RC0C1 (V) und Abspal - tung der Schutzgruppe SGI zu den oben genannten Verbindungen der Formel I umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3 und R4 , die oben genannte Bedeutung haben und SGi eine Schutzgruppe bedeutet.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Hemmung des Endothelin-Konversions- enzyms (= ECE) , zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten sowie die Verwendung dieser pharmazeutischen Zubereitungen in Kombination mit mindestens einem weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoff bzw. Arzneimittel.
Die Substituenten R1 und R2 in den oben genannten Formeln I, II, III und IV haben folgende Bedeutung:
R1 und R2 unabhängig voneinander substituiertes oder unsubsti- tuiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cs-Alkyl-,
Ci-Ca-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Ci-Cβ-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl- , 2 -Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2 , 2 -Dirnethylpropyl , 1 -Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1 -Dimethyl- propyl, 1, 2 -Dirne hylpropyl, 1-Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, -Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl,
2-Ethylbutyl, 1 , 1 , 2 -Trimethylpropyl , 1, 2 , 2 -Tri ethylpropyl, 1-Ethyl-l -methylpropyl, 1 -Ethyl- 2 -methylpropyl , n-Heptyl oder n-Octyl;
• Alkylaryl verzweigtkettiges oder unverzweigtkettiges Cι-C8-Al- kylaryl-, wie Cι-C8-Alkyl-phenyl- oder Cι-C8-Alkyl-naphthylre- ste wie Methylphenyl , Ethylphenyl, Propylphenyl , 1-Methyle- thylphenyl, Butylphenyl , 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpro- pylphenyl, 1, 1-Dimethylethylphenyl, Pentylphenyl , 1-Methylbu- tylphenyl, 2 -Methylbutylphenyl, 3 -Methylbutylphenyl, 2,2-Di- methylpropylphenyl , 1 -Ethylpropylphenyl, Hexylphenyl, Heptyl- phenyl , Octylphenyl, Methylnaphthyl , Ethylnaphthyl , Propy- naphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1 -Methyl - propylnaphthyl, 2 -Methylpropylnaphthyl, 1 , 1-Dimethylethyl- naphthyl, Pentylnaphthyl , 1 -Methylbutylnaphthyl, 2-Methylbu- tylnaphthyl, 3 -Methylbutylnaphthyl, 2 , 2 -Dimethylpropylnaph- thyl, 1 -Ethylpropylnaphthyl Hexylnaphthyl , Heptylnaphthyl oder Octylnaphthyl;
• Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige
Cι-C8-Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroa- tome wie S, N oder O enthalten können;
Aryl wie Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Phenanthryl;
Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 5- bis 8-gliedri- gen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder 0 enthalten können, wie Thienyl-, Pyridyl- oder Indoyl-.
Alle genannten Reste R1 oder R2 können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste -NHp(Cι-C8-Alkyl) 2_p, -QHn(Cι-C8-Alkyl)ι-n, -SS-t-Butyl, -CN, -N02 oder Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein, wobei p = 0, 1 oder 2, Q = Schwefel oder Sauerstoff, n = 0 oder 1 bedeutet und C_-C8-Alkyl die obenen genannte Bedeutung hat .
Bevorzugt werden für R1 und R2 Reste, die sich von natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren ableiten, wobei funktionelle Gruppen dieser Reste geschützt oder ungeschützt sein können. Da sich die Reste R1 und R2 vorteilhafterweise von natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren ableiten, können die den Resten benachbarten Stereozentren sowohl in der D- als auch in der L-Konfigura- tion (= R- oder S-Form) vorliegen. Weitere bevorzugte Reste für R1 und R2 sind substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C4-Alkyl-, Cχ-C -Alkylaryl- oder Cι-C4-Alkylheta- ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, besonders bevorzugt ist Cι-C -Alkylaryl- .
Prinzipiell können die Reste R1 oder R2 in einer wenig bevorzugten Form auch Wasserstoff bedeuten. Verbindungen mit diesen Resten zeigen jedoch keine oder nur eine sehr geringe biologische Wirkung.
Der Substituent R3 hat in den oben genannten Formeln I, III und IV folgende Bedeutung:
R3 eine Gruppe der Formel a, b oder c
Die Formeln a, b und c können gegebenenfalls weitere Substituenten tragen. R5 in der Formel b hat die unten genannte Bedeutung.
Der Substituent R4 hat in den oben genannten Formeln I und V folgende Bedeutung:
R4 substituiertes oder unsubstituiertes C -Cχ -Aryl-, C -Cχ -He- taryl-, mit einem oder mehreren Ringen enthaltend ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, S und N, wobei
C4-Cι4-Aryl wie Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Phenanthryl;
C -Cι -Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 5- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder O enthalten können, wie beispielsweise Thienyl-, Pyridyl- oder Indoyl-. Alle genannten Reste R4 können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der folgenden Reste: verzweigtkettiges oder unverzweigtket - tiges Cι-C4-Alkyl-, C6-Cι4-Aryl- , -COOR6 , -NHp (Cι-C8-Alkyl) 2_p, -QH- n(Cι-C8-Alkyl)ι-n, -SS-t-Butyl, -CN, ~N0 oder Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein, wobei R6 = H oder
Cι-C8_Alkyl, p = 0, 1 oder 2, Q = Schwefel oder Sauerstoff, n = 0 oder 1 bedeutet und Cχ-C8-Alkyl-, Cι-C -Alkyl- oder C6-Cι -Aryl- die obenen genannte Bedeutung haben.
Der Substituent R5 in der oben genannten Formeln b hat folgende Bedeutung :
R5 Ci-Cβ-Alkyl-, Cι-C8-Alkylaryl-, Aryl- oder Hetaryl-,
- Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-C8-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2 -Methylpropyl , 1, 1 -Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2 , 2 -Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl , n-Hexyl, 1, 1-Dimethyl- propyl, 1, 2 -Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 1,2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl , 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2 -Trimethylpropyl, 1, 2, 2 -Trimethylpropyl, 1- Ethyl -1 -methylpropyl, 1 -Ethyl -2 -methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl ;
Alkylaryl verzweigtkettiges oder unverzweigtkettiges Cι-C8-Al- kylaryl-, wie Ci -C8 -Alkyl -phenyl - oder Cι-C8 -Alkyl -naphthylre- ste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl , 1-Methyle- thylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpro- pylphenyl, 1, 1-Dimethylethylphenyl, Pentylphenyl , 1-Methylbu- tylphenyl, 2 -Methylbutylphenyl, 3 -Methylbutylphenyl, 2,2-Di- methylpropylphenyl, 1-Ethylpropylphenyl, Hexylphenyl, Heptyl- phenyl, Octylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propy- naphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1 -Methyl - propylnaphthyl , 2 -Methylpropylnaphthyl, 1, 1 -Dimethylethyl - naphthyl, Pentylnaphthyl , 1 -Methylbutylnaphthyl, 2 -Methylbutylnaphthyl, 3 -Methylbutylnaphthyl, 2 , 2 -Dimethylpropylnaph- thyl, 1-Ethylpropylnaphthyl Hexylnaphthyl , Heptylnaphthyl oder Octylnaphthyl;
Aryl wie Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Phenanthryl;
- Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 5- bis 8-gliedri- gen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder 0 enthalten können, wie Thienyl-, Pyridyl- oder Indoyl-;
Der Rest R5 kann gegebenenfalls weitere Substituenten tragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Verbindungen vorliegen, oder in Form ihrer physiologisch wirksamen Salze, deren tautomeren und isomeren Formen oder in Form der Kombination aus den freien Verbindungen und den verschiedenen Salzen. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch die enantiomerenrei - nen oder diastereomerenreinen Verbindungen, deren Salze oder deren Mischungen zu verstehen.
Die enantiomeren bzw. diastereomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise beispielsweise über die Bildung diastereomerer Salze, über chirale Chromatographie - verfahren oder über stereoselektive Synthesen reinigen bzw. herstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach einem dem Fachmann bekannten Verfahren wie es beispielsweise aus Hruby et al. (J. Med. Chem 1995, 38, 3462), Coy et al. (J. Med. Chem. 1987, 30, 1162) oder Coy et al . (Tetrahedrcn, 44 ,1988, 835) bekannt ist und bedarf deshalb keiner näheren Erläuterung. Dabei wird vorteilhafterweise ein an der Carbonsaurefunktion geeignet geschütztes Aminosäurederivat der Formel II mit einem Ami- noaldehyd der Formel III zum Imin kondensiert und dieses dann in situ mit beispielsweise NaBH3CN unter Säurezusatz zum Amin der Formel IV reduziert (siehe Reaktionsschema I) .
Reaktionsschema I: Synthese der Verbindungen der Formel I
(II) (IV)
R4COCI (V) Entfernen von SGi
I)
Als Schutzgruppe SGi sind alle dem Fachmann in der Proteinsynthese bekannten Schutzgruppen wie t-Butyl, Benzyl, Trityl, Methyl oder auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poylstyrol-Harze wie z.B. 2-Chlortritylchloridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachern, Fa. Nobvabiochem) geeignet. Bevorzugt werden als Schutzgruppen t-butyl und 2-Chlortritylharze.
Die Umsetzung zum Imin und die in situ Reduktion erfolgen wie in der Literatur (V.J. Hruby et al . J. Med. Chem. 1995, 38, 3462, D. H. Coy et al. J. Med. Chem., 1987, 30, 1162 und D. H. Coy et al .Tetrahedron 44 1988 835) beschrieben, wobei zur Iminbildung - wie von Gallop et al. (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7029) beschrieben vorteilhafterweise Trimethylorthoformiat zugesetzt wer- den kann.
Die weitere Derivatisierung von den Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel I erfolgt vorzugsweise mit einem Säure- Chlorid unter Basenzusatz; auch dieser Reaktionsschritt bedarf keiner näherer Erläuterung und ist dem Fachmann bekannt.
(IV)
Die Umsetzung von IV zu I wird bevorzugt in einem Gemisch von Pyridin und Methylenchlorid (von ca 1:1) bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C bevorzugt bei 20 bis 60 °C mit einem 2 bis 10 fachen Überschuß des Säurechlorids durchgeführt.
Falls erforderlich werden die Verbindungen der Formel I nach Abschluß der Synthese nach üblichen chromatographischen Methoden gereinigt, beispielsweise über eine präparative in der Pro- tein-/Peptidreinigung übliche FPLC- oder HPLC-Chromatographie.
Der Ersatz einer Peptidbindung durch eine CH2NH-Gruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen führt dazu, daß diese Verbindungen eine erhöhte Stabilität gegenüber peptidspaltenden Enzymen aufweisen und damit eine längere biologische Wirksamkeit zeigen.
Da die Seitenketten von dieser Modifikation nicht betroffen sind, ähneln die erfindungsgemäßen Verbindungen echten Peptiden sehr. Sie sind damit als synthetische stabile Analoge der natürlichen Substrate anzusehen, da durch diese geringe Änderung in den Molekülen sich die Konformation der Substanzen nicht oder nur unwe- sentlich ändert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen sehr selektiv das Endothelin-Konversionsenzym mit Aktivitäten im ιm-Bereich und können dafür verwandt werden. Bei anderen Metalloproteasen wie ACE (= "angiotensin converting enzyme" ) , NEP 24.11 (= neutrale Endopeptidase 24.11) oder die Matrixmetalloproteasen (= MMP) MMP-1, MMP-3 oder MMP-9 konnte eine Hemmung in diesem Bereich nicht beobachtet werden; auch Thermolysin, Papain und Thrombin akzeptieren diese Verbindungen nicht als Substrate bzw, werden durch sie auch nicht inhibiert. Der Vorteil einer solchen selektiven Klasse von Inhibitoren liegt auf der Hand: zum einen wird nicht in andere enzymatische Prozesse eingegriffen, so daß auch nicht mit unerwünschten Nebeneffekten zu rechnen ist, zum anderen sind diese Verbindungen dann auch gegenüber einem enzymatischen Abbau sehr stabil, da sie nicht durch andere Proteasen in einer unspezifischen Reaktion abgebaut werden können. Sie können deshalb mit hoher Wahrscheinlichkeit in sehr niedrige Dosen verab- reicht werden, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen durch beispielsweise Abbauprodukte der Verbindungen weiter reduziert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre stereoisomeren Formen und/oder physiologisch wirksamen Salze, sowie deren tautomeren oder isomeren Formen eignen sich für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten bevorzugt zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von Krank- heiten, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin assoziiert sind. Bevorzugt werden die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen Verbindungen als Wirkstoff benutzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Sub- arachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin- induziertem Organversagen, intravas- kul rer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prosta- ta-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nieren- versagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren,
Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis oder gastrointestinale Ulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt in Form sol- eher pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkomparti enten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus erfindungsgemäßen Inhibitoren der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer .
Die Kombinationen können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.
Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Fakto- ren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzel - Substanzen. Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab.
Die neuen Verbindungen der Erfindung können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet wer- den, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tabletten- Sprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungs- mitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver- lag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen ent- halten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew. -% .
Die Kombination eines Calciumantagonisten mit den erfindungsgemäßen Hemmstoffen können als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die auf einer Vasokonstriktion beruhen oder mit einer pathologischen Vasokonstriktion einhergehen. Beispiele sind: Sämtliche Formen des Bluthochdrucks (einschließlich pulmo- nale Hypertonie), Koronare Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, renale und myokardiale Ischämie, akute und chronische Nieren- Insuffizienz.
Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist die Kombination beider Wirkstoffklassen eine ideale Ergänzung. Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die Dosisreduktion uner- wünschte Nebenwirkungen seltener auftreten.
Die erfindungsgemässen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ver- abreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektions- lösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoff kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombina- tion von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abgestuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tablet- ten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Losungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslosungen eignen sich als Excipientien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehär- tete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservierungsmittel, Losevermittler, Stabilisierungsmittel. Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugs - mittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Beispiele:
Beispiel 1: Synthese der Verbindungen la bis lk
a. 0.4 mMol Phenylalanin, das C-terminal mit dem 2C1-Tritylharz geschützt wurde (2a), wurden in 9 ml DMF /HOAc 99:1 mit 0.75 mMol N-Fmoc-phenylalaninal (3a) (R = CH2PH, R3 = Fmoc) versetzt und 0,5 h geschüttelt. Dann wurde solange portionsweise NaBH3CN zugesetzt, bis der Ninhydrintest keine freie, primäre Aminogruppe mehr anzeigte. Anschließend wurde abgesaugt, der Feststoff (4a) mit DMF, Isopropanol und Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet.
0.4 mMol (4a) wurden in ca 10 ml Pyridin / Methylenchlorid 1/1 mit einer katalytischen Menge DMAP (= 4-Dimethylaminopyridin) und 2 mMol 2-Thiophencarbonsäurechlorid versetzt und geschüttelt, bis der Ninhydrintest keine sekundäre Aminogruppe mehr anzeigte. Die Reaktion wurde abgesaugt, mit DMF und Methylenchlorid nachgewaschen und die polymere Schutzgruppe wie folgt entfernt:
(4a) wurden in ca 10 ml eines Gemischs aus Essigsäure, Trifluor- ethanol und Methylenchlorid 1/1/8 für 1 h geschüttelt, die Lösung, die la enthielt, abfiltriert und eingeengt (Reaktionsschema II) .
Reaktionsschema II: Synthese der Verbindung da]
Die folgenden Verbindungen lb bis le und lg bis lk wurden in analoger Weise hergestellt. Die angegebenen Molmassen wurden über molekülspektroskopische Methoden ermittelt.
Beispiel 2: ECE-Inhibitor-Tests, IC50- Bestimmungen
Für die Testung von Inhibitoren des Endothelin-Konversionsenzyms (ECE) wurde rekombinantes human-ECE aus CHO-Zellen, wie in Schmidt et al. (FEBS Letters 356, 1994: 238-243) beschrieben, eingesetzt.
Die eingesetzten Enzympräparationen wurden nach Membranisolierung, -solubilisierung durch Mono-Q-Chromatographie und WGA-Lec- tinchromatographie weiter gereinigt. Die so erhaltenen Präparationen enthielten keine störenden Fremdproteaseaktivitäten und wiesen spezifische Aktivitäten im Bereich von 1-20 mU/mg auf. 5 μl dieser Enzymlösung wurden mit 495 μl Testpuffer (100 mM Pi, 500 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA pH 7,2) und jeweils mit 5 μl entsprechend kon- zentrierten Lösungen (10"3 M, 10"4 M, 10"5 Musw.) der Inhibitoren im Testpuffer 10 Minuten vorinkubiert . 50 μl Aliquots wurden mit 5 μl 2.10'3 M Big-ETl Lösung (= "Big-Endothelinl) in 0,02 % Essigsäure vermischt. Die Ansätze wurden nach 1 Stunde bei 37°C durch Zugabe von 150 μl 0,5 % TFA (= Trifluoressigsäure) in Wasser ge- stoppt, 5 Minuten bei 10000 x g zentrifugiert und die Enzymreaktion durch Messung des gebildeten Endothelins mittels Rever- sed-Phase-HPLC, wie in Takada et al . (Biochem. Biophys. Res. Comm. 176. 860, 1991), K. Ohnaka et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 1128, 1990) beschrieben, bestimmt. Aus den Hemmwerten bei den verschiedenen Inhibitorkonzentrationen wurde eine Hemmkurve gebildet und die halbmaximale Hemmung (ICso-Wert) als Maß für die Wirkstärke des Inhibitors abgelesen. Tabelle I gibt die ICsQ-Werte der verschiedenen Substanzen gegenüber ECE, ACE und NEP 24.11 wieder.
Tabelle I: ICso-Werte der verschiedenen Inhibitoren

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 und R2 unabhängig voneinander substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, Cι-C8-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-
R3 eine Gruppe der Formel a, b oder c
R4 substituiertes oder unsubstituiertes C -Cι -Aryl-, C -Cι - Hetaryl-, mit einem oder mehreren Ringen enthaltend ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, S und N,
R5 Cι-C8-Alkyl-, Cι-C8-Alkylaryl-, Aryl- oder Hetaryl-.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R1 und R2 unabhängig voneinander substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι~C -Alkyl-, Cχ-C -Alkylaryl- oder Cι-C-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl- bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
kondensiert und mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
reduziert und mit einem Acylierungsmittel RC0C1 (V) und Abspaltung der Schutzgruppe SGI zu Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3 und R4, die unter Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und SGi eine Schutzgruppe bedeutet.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß
Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß
Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin assoziiert sind.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe Hy- 5 pertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer
Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin- induziertem
10 Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach
Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nierenversagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Krebs, Prostatakrebs,
15 Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis und gastrointestinale Ulcera.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Hemmung des Endothelin-Konversionsenzym.
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8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 7 zur selektiven Hemmung des Endothelin-Konversionsenzym, wobei andere Proteasen ausgewählt aus der Gruppe ACE, NEP, MMP-1, MMP-3, MMP-9, Thermolysin, Papain und Thrombin nicht gehemmt werden.
25
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in Kombination mit weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoffen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten.
30
10. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1.
35 11. Kombination aus einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 10 und mindestens einem weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoffe.
12. Kombination nach Anspruch 11 enthaltend als blutdrucksenken- 0 den Wirkstoff ACE-Inhibitoren.
5 Neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
Zusammenfassung
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten.
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