DE1693036A1 - Neue Biguanide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Biguanide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1693036A1 DE1967L0057830 DEL0057830A DE1693036A1 DE 1693036 A1 DE1693036 A1 DE 1693036A1 DE 1967L0057830 DE1967L0057830 DE 1967L0057830 DE L0057830 A DEL0057830 A DE L0057830A DE 1693036 A1 DE1693036 A1 DE 1693036A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD 1693036 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES
KÖLN 1, DEFCHMANNHAUS
" Köln, den 4.11.1967 Kb/Ax/Hz
Laboratoires Laroche Navarron,
63 3 Rue Chaptal, 92 Levallois (Frankreich).
Neue Biguanide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Biguanide, die blutzuckersenkende und appetitzügelnde Eigenschaften haben, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Biguanide.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel
1 ■ 3 '■ 5^E1
Ar - NH - Q -HH-C - N^ (J)
NH
in der Ar ein !Erifluormethylphenylrest ist, der gegebenen» falls durch ein oder mehrere andere galogenatome substituiert 1 2 '
ist, R und R £&* gleiche oder verschiedene Reste aus der aus Wasserstoff und linearen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 12 G«Atomen bestehenden Gruppe sind oder R für Vaseerstoff und R für einen Gyclahexylrest, einen heterocyclischen Rest, wie Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, !Thiazolyl, oder für einen Phenyl- oder üaphthylrest steht, der gegebenenfalls duröh einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyrestes Alkylthloreste, Trihalogenalkyl- oder Fitroreste substituiert 1st,
12
oder R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylrest, Piperidylrest, Morpholinylrest oder O -2-Pyrrolinylrest bilden·
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Base oder in Form ihrer Salze,, insbesondere ihrer Hydrochloride, Citrate und Lactate vorliegen.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Verbindungen der Formel I nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der Formel Ar-NH0 oder
mi* einem Dicyandiamid oder dessen Arylderivat
kondensiert·
12
Wenn H=R=H, d.h. wenn das gewünschte Biguanid nur am Stickstoffatom F substituiert ist, kann beispielsweise das '. Hydrochlorid eines Amins der Formel Ar-NHp direkt mit dem Dicyandiamid gemäß der folgenden Reaktion kondensiert Werdens
·■.'-- 13 5
Ar-NH0, GlH + NS C-NH-C-NHp -SfAr-NH-C-NH-G-NHp, HGl
d t d 1I! I d
NH NH NH
Anschließend erhält man die freie Base des gebildeten Biguanidhydrochlorids durch Hydrolyse beispielsweise mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung·
Wenn das gewünschte Biguanid nicht nur am Stickstoffatom N , sondern auch am Stickstoffatom N substituiert ist, arbeitet man wie folgtt Man diazotiert ein Amin der Formel ArNH2, wobei ein Diasonlumsalz der Formel Ar-N=N-X (wobei X ein anionischer Rest ist) erhalten wird, das man mit Dicyandiamid kondensiert, wobei ein Triazin erhalten wird, das durch Stickstoffverlust eine Verbindung der Formel 13 4
Ar-NH-C-NH-C=N ergibt. Anschließend wird das Stickstoff-NH ■ . ■ = atom N^ durch Umsetzung mit einem Amin 2 unter den jeweils geeigneten Bedingungen, auf die nachstehend näher eingegangen wird, in diese Verbindung eingeführt»
209 808/2012
Wenn E1 und R2 beide für Alkylreste stehen, oder wenn R Wasserstoff und R ein aliphatisoher, alicyeliseher oder
1 2 heterocyclischer Rest ist, oder wenn R und R mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, setzt man mit einem Amin der Formel 1
HN Cl η in Gegenwart von Kupfer(II)-Sulfat in einem alkoholischen Medium um.
ρ 1
Wenn R Wasserstoff und R ein aromatischer Rest, z.B. ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist, wird mit einem aromatischen Amin, das dem am Stickstoffatom Φ gewünschten Substituenten entspricht, in wässrigem Dioxan umgesetzt.
Die Herstellung der 1,5-N-disubstituierten Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsgleichungen dargestellt werdens
Ar-NH2 + NO2Na + ClH- -^Ar-N=N-Cl+Na0H+H20 , .
»Ar-N=N-NH-C-NH-©2U + HCl
»ι n
NH NH
Ar-H=N-NH-C-NH-CSN ^N9 + Ar-NH-C-IiH-C=Ir
NE Λ NE
Ar-NH-C-NH-ON + ^NH Ar-NH-C-NH-C-N R1 R3 it .2/ η it
KH Ά NH NH
Die Herstellung der Verbindungen (I) wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-1 -N-biguanid und sein HydroChlorid
Zunächst wird das Hydrochlorid hergestellt. Zu diesem Zweck löst man in der Mindestmenge sehr heißen Wassers 15g des Hydrochlorids von S-Trifluormethyl-^fluoranilin. Man gibt 8,2 g Dicyandiamid zu und erhitzt 45 Minuten am Rückfluß.
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Man läßt abkühlen und gibt das Reaktionsgemisch in einen Kühlschrank, Man erhält eine Fällung in Form von feinen gelblichen Nadeln, die auf dem Büchner-Trichter abgenutscht und zweimal aus siedend em Wasser, dem Tierkohle zugesetzt ist, umkristallisiert werden.Hierbei werden kleine farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 2180O in einer Ausbeute von 70$ erhalten.
Das erhaltene Produkt ist in kaltem Wasser leicht löslich, in heißem Wasser stark löslich und in einem 1:1-Gemisch' von Wasser und Glycerin in der Kälte löslich.
α Die freie Base wird durch Dissoziation des Hydrochloride mit einer 1Obigen wässrigen Efatriumhydroxydlösung leicht erhalten. Man kristallisiert aus siedendem Wasser um (zweimal) und erhält farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 1380C. Die Ausbeute ist quantitativ· Die freie Base ist in kaltem Wasser sehr schwer löslich .und in heißem Wasser leichtlöslich.
Beispiel 2 ".....
(3-Trif luormeth.Yl-4-chlorphenyfl-i -IF-biguanifl und sein Hydrochloride
Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch wird von 3~Trifluormethyl-4-chloranilin ausgegangen. Das Produkt hat die Form von glänzenden, farblosen, W am Licht grün werdenden Plättchen vom Schmelzpunkt 2260C, die in kaltem Wasser leicht löslich, in heißem Wasser stark löslich und in einem 1i1-Gemisch von Wasser und Glycerin in der Kälte löslich sind·
Beispiel 3
(2-Ohlor-5-trifluormethylphenyl)-1-N-biguanid
und sein Hydrochloride
Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel 1 und 2 beschriebene Weise, jedoch wird von 2-Chlor^5-trifluormethy!anilin ausgegangen. Das Produkt wird in Form von feinen farblosen !Tadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 2250G erhalten, die unter lichteinwirkung grün werden und die gleichen löslichkeits-
/■ 209808/201 2 .
eigenschaften haben wie die gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen*
Beispiel 4 (J5-Trifluormethyl-2-bromphenyl)-1-N-biguanid
a) Kydrochlorid
Man löst 15g 5-Trifluormethyl-2-bromanilin in der Mindestmenge sehr heißen Wassers· Man gibt 8 g Dicyandiamid zu und erhitzt 45 Minuten am Rückfluß. Man läßt abkühlen und stellt dann in einen Kühlschrank. Hierbei bildet sich eine Fällung in Form von feinen gelben Nadeln, die auf dem Büclier-Trichter abgenutscht und zweimal aus siedendem Wasser, dem Tierkohle zugesetzt worden ist, umkristallisiert werden. Hierbei erhält man feine farblose Fädeln vom Schmelzpunkt 233°C·
b) Base
Die Base wird durch Dissoziation des Hydrochloride mit Hilfe einer !Obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung erhalten. Nach Umkristallisation aus Wasser werden feine farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 202 bis 2030O erhalten.
Beispiel 5
(3-Trifluormethyl phenyl) -1-N-( <4-niorpholinyl) -5-N-biguanid und sein Hydrochloride
Die Herstellung erfolgt in zwei Stufen, Die erste Stufe besteht aus der Herstellung von m-Trifluormethyldicyanamid. Man diazotiert 66 g 3-Trifluormethylanilin mit 90 ml konzentrierter HCl und 40 g Natriumnitrat in 225 ml Wasser zwischen 0 und 50C. Man läßt das Diazoniumsalz eine Stunde im Kühlschrank stehen.
Das Salz wird anschließend langsam unter Bewegung in eine wässrige Lösung (900 ml) von 34 g frisch gereinigtem Dicyandiamid gegossen. Diese Maßnahme erfolgt bei gewöhnlicher Temperatur. Man läßt eine Stunde stehen und bringt" die Temperatur durch Zusatz von Eis auf O0C. Man macht mit tropfenweise zugesetztem Natriumhydroxyd alkalisch, wobei man mit
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einer verdünnten Lösung beginnt und anschließend mit steigendem ρ«-Wert eine alkalische Lösung von höherer Konzentration verwendet und darauf achtet, daß sich immer Eis am Berührungspunkt der beiden Lösungen, befindet· Man erhöht den bis die gebildete Fällung sich erneut unter Botfärbung löst, wobei bei Bedarf auf 400C erwärmt wird. Man filtriert durch Glaswolle und säuert anschließend mit Essigsäure an, wobei die !temperatur +100C nicht übersteiget* soll.
Die blaßgelbe Fällung wird filtriert, abgepreßt und in kleinen Portionen innerhalb von 30 Minuten unter Bewegung in 300 ml ß-JLthoxyäthanol und 50 ml konzentrierte Salzsäure gegeben.
Während weiterhin Stickstoff frei wird, erwärmt man auf 35 bis 4-00C. Wenn die Stickstoff bildung aufgehört hat, wird die Lösung in 1 1 Wasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert· Die vollständige -Reaktion-für die Bildung des Dicyanamids muß an einem Tage erfolgen, da die Zwischenstufen sehr instabil sind.
Das auf diese V/eise gebildete m-Trifluormethyldicyanamid kann durch Auflösen in heißem 1Obigem Hatriumhydroxyd gerei-~ nigt, mit Tierkohle behandelt und anschließend kalt mit verdünnter HCl angesäuert werden. Ausbeute
In einer zweiten Stufe werden TO g m-Trifluormethyldicyanamid, 9 g Kupfersulfatpentahydrat und 13 g Morpholin in wässrigem Ithanol (15bzw. 20 ml) 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gebildete braune Fällung wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 15 g Natriumsulfid in 30 ml H2O behandelt. Das Kupfersulfid wird heiß abfiltriert. Das mit Natriumhydroxyd alkalisch gemachte Filtrat führt zumBiguanid.
Das Hydrochlorid des Biguanide wird durch Auflösen der Base in heißer verdünnter Salzsäure erhalten. Nach Abkühlung werden farblose Hiadeln vom Schmelzpunkt 270 bis 2720C erhalten. Nach Umkristallisation aus siedendem Wasser, dem Tierkohle
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zugesetzt worden ist, beträgt der Schmelzpunkt 273 C» Die Verbindung ist in heißem Wasser löslich und in kaltem Wasser wenig löslich.
Die freie Base wird durch Behandlung des Hydrochloride mit einer 20$igen Natriumhydroxydlösung erhalten* Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und aus siedendem Wasser umkristallisiert, wobei feine farblose'Nadeln vom Schmelzpunkt 78 bis 790G erhalten werden, Ausbeute* 60$ (bezogen, auf das eingesetzte Amin). Das erhaltene Produkt ist in kaltem Wasser leicht löslich.
Beispiel 6
(3-Trifluormethy!phenyl)-1-M-(3f~trifluormethyl)-5-N-biguanid und sein Hydrochlorid.
Das m-Trifluormethyldicyanamid wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise hergestellt. Anschließend wird das Hydrochlorid des Biguanide wie folgt hergestelltχ
Bine Lösung von 10 g m-Trifluormethyldicyanamid und 14 g des Hydrochloride von m-Trifluormethylanilin in 50 ml Dioxan und 10 ml Wasser wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung in 400 ml Wasser gegossen und in den Kühlschrank gegeben. Die geüilw^/Pällung des Biguanidhydrochlorids wird abgenutscht und aus Wasser nach Behandlung mit Tierkohle umkristallisiert. In einer Ausbeute von 45$ werden sehr feine farblose Nadeln erhalten, die in wässriger Lösung leicht ein Gel bilden. Schmelzpunkt 218 bis 2200C (beginnende Zersetzung 1980C). Die Verbindung ist in heißem Wasser löslich.
Beispiel 7
(3-Trifluormethylphenyl)-1-N-(p-methoxyphenyl)-5-N-biguanid und sein Hydrochlorid.
Das m-Trifluormethyldicyanamid wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise und anschließend das Hydrochlorid des Biguanide wie folgt hergestellt:
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Eine Lösung von 10 g m-Trifluormethyldicjanamid und 14 g des p-Ani8idinhydrochloride in 60 ml Dioxan und 10 ml Wasser wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung in 400 ml Wasser gegossen und in den Kühlschrank gegeben. Die gebildete Fällung aus feinen Nadeln von Biguanid? hydrochlorid wird abgenutscht.
Nach drei Umkrietalliaationen aus Wasser mit zugesetzter Tierkohle erhält man in einer Ausbeute von 40$ feine farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 2210C, die in heißem Wasser leicht löslich sind* Die freie Base ist in wässrigem Äthanol löslich und schmilzt bei 111°G.
Beispiel 8
(3-Trlfluormethylphenyl)-t-N-Cp-methylthiophenyl)-5-N-biguanid und sein Hydrochlorid.
Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel 7 beschrieben© Weise, jedoch wird von p-Thioanisidin ausgegangen, um den Thioanisidylrest am Stickstoffatom 5 zu binden·
Beispiel 9
(3 -Trif luormethyl phenyl) -1 -N-* 15-chinolyl) -5-H-biguanid und sein Hydrochlorid«"
Man arbeitet auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise, jedoch wird' das Dicyanamid mit 5-Aminochinolin kondensiert. Das Hydrochlorid wird in ätherischer Salzsäure erhalten. Es hat die Form von blaßgelben, sehr leicht wasserlöslichen Mikrokristallen vom Schmelzpunkt 2550C. Die Base hat die form von farblosen, in Äthanol löslichen Mikrokristallen vom Schmelzpunkt 2480C.
Nachstehend werden als Beispiele einige Ergebnisse von pharmakologisGhan und toxikologischen Versuchen angegeben, die mit den Verbindungen (I) durchgeführt wurden.
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I. Akute Toxizität
Die LD™ der vorstehend genannten Verbindungen beträgt bei der Maus etwa 500 ml bis 1 g/kg bei oraler Verabfolgung. Die Toxizität hängt von der blutzuckersenkenden Wirkung.ab, da die eingegangenen Tiere sämtlich eine Glykämie von praktisch ITuIl aufweisen.
II. Blutzuekersenkende Wirkung
Die blutzuekersenkende Wirkung der neuen Biguanide wird im Vergleich mit N,N-Dimethy !biguanid oder Glucophage bei Meerschweinchen ermittelt, denen die zu untersuchenden Produkte in Suspension in Wasser mit Pflanzenharzzusatz einzeln als Trinkwasser oral verabfolgt wird. Di© Glykämie wird nach der enzymatischem Methode (Glucose-Qxydase) bestimmt«
Die neuen Biguanide haben eine blutzuckersenkende Wirkung, die zwischen der dritten und fünften Stunde nach der Verabfolgung maximal ist. Nach 24 Stunden ist die Glykämie auf den normalen Stand zurückgeführt.
Die Dosis des Produkts, die die Glykämie um 50$ senkt, oder die effektive Dosis KD50 liegt zwischen 80 und 400 mg/kg* Sie beträgt 160 ml/kg bei (3-2riflUQrmethylphenyl)-1-iibiguanid und nur 88 mg/kg bei (3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)i i-BT-biguanid. Dies sind die wirksamsten Verbindungen· Diese Ergebnisse sind mit den Ergebnissen mit Gluoophage zu vergleichen, dessen EDc0 bei 820 ml/kg liegt. Es ist ersichtlich, daß (3-Trifluormethyl-4-fluorph®nyl)-1-IF-biguanid eiae blutzuckersenkend© Wirkung hat, die bis zu zehnmal stärker ist als bei Glucophage, der in der Medizin verwendeten klassischen Verbindung.
III. Appetitzügelnde Wirkung
Die appetitzügelnde Wirkung der neuen Biguanide wurde an Hatten untersucht. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Suspension in Wasser mit Pflanzensehleimzusatz einzeln als Trinkwasser verabfolgt* Nach erfolgter Verabfolgung wurde
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in regelmäßigen Abständen (2 Stunden, 5 Stunden, 7 Stunden) die Nahrungsaufnahme der Tiere ermittelte Der Versuch wurde gleichzeitig mit Vergleichetieren durchgeführt, denen als Vergleichsprodukt zur Herabsetzung des Triebes zur Nahrungsaufnahme Amphetamiiit ar tr at verabfolgt wurde.
Alle untersuchten Verbindungen haben appetitzügeInde Wirkung. Sie verhindern die Nahrungsaufnahme vollständig nur bei starken Dosen. Bei mittlerer Dosis bewirken sie sanft, allmählich und anhaltend eine Verminderung der Nahrungsaufnahme. Die effektiven Dosen (EDc0), d.h. die Dosen, die die Nahrungsaufnahme der Versuchstiere im Vergleich zu den Vergleichstieren um 50$ verringern, liegen in der Größenordnung von 25 bis 200 mg/kg* Bemerkenswert ist die EDcq von (3-Trifluormethylphenyl)-1-Ii-biguanid,. die etwa 42 mg/kg beträgt.
Nachstehend werden Beispiele für die Zusammensetzung von Zubereitungen genanntj die die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) enthalten« -
• Wirkstoffgehalt
gering mittel starie
Tabletten? Q,10 g 0,25 g 0,50 g
Suppositories» 0,20 g 0,50 g
. -:' -Dies© Zubereitungen können in beliebiger geeigneter Weise, insbesondere oral und rektal verabfolgt werden.* Der Wirkstoff ist hierbei mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff kombiniert, der dieser Verabfolgungsweise angepaßt ist. Die Tagesdoals der Verbindung (I) beträgt etwa 0,10 bis 2 g·
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Claims (1)

  1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e
    L.) Biguanide der allgemeinen Formel
    1 3 5' H1
    Ar= -NH-C-NH-C - NC
    i 11 XR2
    NH NH
    2 .4 ■·.'.
    in der Ar ein gegebenenfalls durch ein oder mehrere andere Halogenatome substituierter Trifluormethylphenylrest ist, 12
    R und R j, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome bzw. lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen sind, oder R1 für Wasserstoff und R2 für einen Cyclohexylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Alkylthioreste, Trihalogenalkyl- und/oder Nitroreste substituierten Phenyl- oder Naphthylrest steht, oder R* und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidyl-^ Morpholinyl- oder θ-2-Pyrrolinylrest bilden, sowie ihre Säureadditionssalze.
    2.) Biguanide nach Anspruch 1 in Form ihrer Chlorhydrate, Lactate oder Citrate*
    5.) (>-Trifluormethylphenyl)-i-N-biguanid und seine Salze, insbesondere mit HCl»
    ^*) (3-Trifluormethyl-4"fluorphenyl)-l-N~biguani& und: seine Salze, insbesondere mit HCl.
    5.) (J-^rifluormethyl-^-chlorphenylJ-l-N-biguanid und seine Salze, insbesondere mit HCl.
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    6.) (2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-l-N-biguanid und seine Salze, insbesondere mit HCl.
    7.) (5-Trifluormethyl-2-bromphenyl)-l-N-biguanid und seine
    mit
    Salze, insbesonder e/HCl.
    8.) (3-Trifluormethylphenyl)-1-N-(4-morpholinyl)-5-N-biguanid und seine Salze, insbesondere mit HCl.
    9.) (3-Trifluormethylphenyl)-l-N-(3l-trifluormethyl)-5-N-biguanld und seine Salze, insbesondere mit HCl.
    10.) (3-Trifluormethylphenyl)-1-N-(p-methoxyphenyl)-5-N-biguanid und seine Salze, insbesondere mit HCl.
    11.) (3-Trifluormethylphenyl}-l-N-(p-methylthiophenyl)-5-N-biguanid und seine Salze, insbesondere mit HCl.
    12.) (3-Trifluormethylphenyl)-1-N-(p-methoxythiophenyl)-5-N-biguanld und seine Salze, insbesondere mit HCl.
    13.) (3-Trifluormethylphenyl)-1-N-(5-chinolyl)-5-N-biguanid und seine Salze, insbesondere mit HCl.
    14.) Verfahren zur Herstellung von Biguaniden nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln
    NSC-NH-C-NH0 oder NsC-NH-C-NHAr Il 2 Il
    NH NH
    mit Aminen der allgemeinen Formeln ArNH2 oder NH
    in denen Ar, R und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, reagieren läßt.
    209808/20 12
    15·) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amine in Form ihrer Chlorhydrate verwendet.
    l6.) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NSC-NH-C-NHAr
    Il
    NH R1
    mit einem Amin der allgemeinen Formel HN^ in Gegen-
    R-
    wart von Kupfer sulfat in alkoholischem Medium reagieren läßt.
    17·) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NSC-NH-C-NHAr
    NH
    mit einem Amin der allgemeinen Formel ArNHp in wäßrigem Dioxan reagieren läßt.
    l8.) Verfahren nach Anspruch 14 bis 17« dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel
    NSC-NH-C-NHAr
    NH
    aus einem Amin der allgemeinen Formel ArNH2 durch Diazotieren und Kondensieren des erhaltenen Diazoniumsalzes mit Dicyandiamid und anschließender Abspaltung von Np gewinnt.
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