DE1939639A1 - Neue Thiazolylcarbamylaethylamino-aethylthiosulfat-Verbindungen - Google Patents

Description

UK. ING. F. AVUKSTIIOKF DIPL. ING. <;. PULS D K.E.T. PEClIM ANN DR. ING. D. HKHUKNS PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN UO

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1A-36 5W

Beschreibung zu der Patentanmeldung

PARKE, DAVIS & COMPANY, Joseph Campan Avenue at the River, Detroit, Michigan 4-8.232, USA

betreffend:

"Neue Thiazolylcarbamyläthylamino-äthy1-thi ο sulfat·*· Verbindung en"

Die vorliegende Erfindung bezieht -sich auf neue organische Thiosulfat-Verbindungen, die als Chemotherapeutica nützlich sind sowie auf deren Herstellung und betrifft S-2- jf/~2-(2-Thiazolylcarbamyl)äthyl_7amino} -äthyl-thiosulfat der Formel

' O

(D

NH-C-Ch₂CH₂-NH-CH₂GH₂-S-SQ₅H

und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

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Gemäß der Erfindung könn?das S-2-{/ 2-(Thiazolylcarbanyl)äthyl /adinoj-äthyl-thiosulfat und dessen Salze hergestellt werden durch Reaktion einer 3-IIalo-N-2-thiazolylpropionamid-VerbindunG; der Formel

!-C-CH₂CH₂-X ^¹¹^

mit einem Alkelisalz des S-2-Aminoäthylthiosulfats der Formel

H₂N-CH₂CH₂-S-SO" M⁺ (III),

worin H ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium* und X Chlor oder Brom bedeuten.

Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck

z.B.Wasser,

sind gliedere Alkohole wie Methanol, Äthanol und Isopropylalkohol, Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan und tertiäre Amide wie Ii, N- Dimethyl ac et amid sowie Mischungen dieser Lösungsmittel* Besonders geeignete Lösungsmittel sind Äthanol lind H, H-Dime thy lac et amid. · Weder die Temperatur noch di'fe Dauer der Reaktion sind entscheidend und beide können über einen großen Bereich variiert werden, die Temperatur- von Zimmertemperatur bis

.,. ■ . - 3 909887/1713

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ungefähr 15O⁰C und die Reaktionszeit von einigen Stunden bis zu einigen Tagen. Hit Äthanol als Lösungsmittel ist es am besten, die Reaktion bei einer solchen Temperatur durchzuführen, daß das Reaktionsgemisch am Rückfluß kocht. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion normalerweise nach 5 - 50 Stunden beendet. Wahrend äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe eingesetzt werden können, ist es vorzuziehen, einen geringen Überschuß des Alkalisalzes des S-2-Aminoäthylthiosulfats einzusetzen, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen. Das Reaktionsprodukt "wird zunächst in Form des Salzes erhalten und kann als solches direkt isoliert werden oder es kann durch entsprechende Einstellung des pH-Werts im Reaktionsgemisch in die freie Säure übergeführt werden.

Gemäß der Erfindung kann das S~2~ {"/~2-(2-Thiazolylcarbamyl)äthyl 7amino f -äthyl-thiosulfat auch durch Reaktion eines Hydrohalogenid-Salzes eines 3T-/~(2-IIalogenäthyl)amino_7-N-2-thiazolyl-propionamids dtsr Formel

Ul

IiH-C-GH₂CH₂-HH-CH₂CH₂-X · HX

mit einem Thiosulfat in wäßriger Lösung hergestellt werden,, wobei X die oben definierte Bedeutung hat"." Thiosulfate, die für diese Reaktion verwendet werden können, sind u.a.

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Alkalithiosulfate, Ammoniumthiosulfat, Thiosulfate der Erdalkalien und Thalliumthiosulfat. Das bevorzugte Thiosulfat ist Natriumthiosulfat aufgrund seiner leichten Verfügbarkeit und seiner bequemen Anwendung. Das für diese Reaktion verwendete Lösungsmittel kann Wasser allein, eine wäßrige Lösung eines niederen Alkohols' wie Methanol, Äthanol und Isopropanol oder eine wäßrige Lösung eines mit Wasser mischbaren Äthers wie Dioxan und Tetrahydrofuran oder eine wäßrige Lösung von N,H-Dimethylformamid sein. Die Temperatur und Dauer der Reaktion ist nicht entscheidend. Es ist am günstigsten, die Reaktion bei einer Temperatur auszuführen, bei der das Reaktionsgemisch am Rückfluß kocht, oder die jnahe dabei liegt und bei dieser Temperatur ist die Reaktion normalerweise nach einer Zeitdauer, die zwischen 30 Minuten und einigen Stunden liegt, beendet. Es ist vorzuziehen, äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe einzusetzen, obwohl ein geringer Überschuß eines Reaktionspartners nicht schädlich ist. Außer

wenn ein Überschuß an Thiosulfat verwendet wurde, kann die Beendigung der Reaktion dadurch festgestellt werden, daß ein Anteil des Reaktionsgemisches mit Mineralsäure angesäuert wird. Das Ausfallen eines Schwefelniederschlags zeigt an, daß die Reaktion im wesentlichen beendet ist.

Das in dem vorausgehenden Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-/~(2-Halogenäthyl)amin^H-2-thiazolylpropionamid-hydrohalogenid wird z.B. folgendermaßen hergestellt: Zunächst \ri.rd 3-Chlor-H-2-thiazorylpropio'namid (zur Herstellung dieser Verbindung siehe J.Am.Chem.Soc., Bd. 78, S. 6123, 1956) mit 2-Aminoäthanol zur Reaktion

it'

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gebracht, wobei 3-^~(2-Hydroxyäthyl)amino_7-N-2-thiazolylpropionamid entsteht. Dieses Zwischenprodukt liefert bei der Reaktion mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid das gewünschte 3-/~(2-Halogenäthyl)amino_7-N-2-thiazolyl-propionamid-hydrohalogenid.

• *

Gemäß der Erfindung kann das S-2- f_</"2-(2-Thiazolylcarbamyi)äthyl_7aminoj -äthyl-thlosulfat ferner durch Reaktion von N-2-thiazolyl-i-äthyleniminopropionamid der Formel

ⁿ ο

NH

-C-

CH₂

mit Thioschwefelsäure oder einem ihrer Salze-Hergestellt werden. Geeignete Salze der Thioschwefelsäüre für diese Reaktion sind Alkalithiosulfate wie Natriuiathiosulfat, Thiosulfate der Erdalkalien, Ammoniumthiοsulfat und Thalliumthiosulfat. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt, das in Abhängigkeit von dem eingesetzten Thiosulfat verschieden ist. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit Thioschwefelsäure sind: Wasser, niedere Alkohole wie Methanol und Äthanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan und niedere aliphatisch^ Ketone wie Aceton und ilethyläthylketon sowie Mischungen dieser Lösungsmittel, soweit sie miteinander mischbar sind. Das bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion Jait Thioschwefelsäure ist Methanol. Lösungsmittel,

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die für die Reaktion mit Alkalithiosulfaten, Sulfaten der Erdalkali"en oder Thalliumthiosulfat verv/endet werden können, sind Wasser oder eine Mischung von Wasser mit irgendeinen der folgenden Lösungsmittel: niedere Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dinetlioxyäthan, Dinethylsulfoxid, Aceton und riethyl-äthyl-keton-Das geeignetste Lösungsmittel ist'Wasser. Für die Heaktion mit Ammoniumthiοsulfat können folgende Lösungsmittel verwendet werden: Wasser, niedere Alkohole wie Methanol und Äthanol, Äther wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol sowie Kombinationen dieser Lösungsmittel, sov/eit sie miteinander mischbar sind. Das. bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion nit Amnoniiai— Thiosulfat ist ein niederer Alkohol.

Wenn bei der obigen Reaktion ein Alkalithiosulfat, ein Thiosulfat der Erdalkalien oder Thalliumthiosulfat verwendet wird, nuß ausreichend Säure zugegeben werden, an das Reaktionsgemisch neutral zu halten, d.h. bei pH-Wert von ungefähr 7 - 9. Normalerweise ist ein KoIäquivalent einer der folgenden Säuron für diesen Zweck ausreichend: Salzsäure, Schv/efeisäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisensäure und Essigsäure. Ohne die Zugabe von Säure wird die Reaktion durch die als Sekunde r ρ rodukt bei der Reaktion entstehende Base stark gehenmt. Wenn Arjaoniunthiosulfat verwendet wird, ist die Zugabe von Säure nicht erforderlich, da der als liebenprodukt gebildete Ammoniak. nicht. ausreichend basisch ist", un die Reaktion zu hemmen und durch Erhitzen leicht aus dem Reaktionsgeaisch entfernt vrerden kann. ■

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BAD ORIGINAL

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Venn freie Thioschwefelsäure für die Reaktion verwendet wird, muß man wegen der extremen Instabilität der Substanz bei ihrer Herstellung und Handhabung sehr vorsichtig sein. Freie Thioschwefelsäure kann durch doppelte. Umsetzung von Natriumthiosulfat und Salzsäure"bei -78°C in Diäthyläther oder vorzugsweise durch doppelte Umsetzung von Ammoniumthiosulfat und Schwefelsäure in Methanol bei -40 C oder darunter hergestellt werden. Für die Reaktion mit H-2-Thiazolyl-i-äthylenirainopropionamid soll die Thioschwefelsäure-Lösung unmittelbar vor der Verwendung hergestellt werden, da sich die Säure, wenn sie länger als 4-6 Stunden aufbewahrt wird, selbst bei einer Temperatur von -30⁰C merklich zercetzt. Die v/eitere Reaktion wird dann am besten so durchgefülirt, daß die kalte Lösung des N-2-Thiazolyl-1-äthyleniminopropionamid von -20⁰C oder darunter langsam zu der frisch hergestellten Thioschwefelsäure-Lösung zugegeben wird, die auf ungefähr *40°C gehalten wird. Dann läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und isoliert das Produkt nach ungefähr 10-20 Minuten durch Zugabe eines geeigneten ausfällenden Lösungsmittels, wie Diäthyläther, kühlt und filtriert ab. Längere Reaktionszeiten und höhere Temperaturen sind weder notwendig noch wünschenswert. Bei dieser Reaktion ist es am besten, -äquivalente-Mengen der Ausgangsstoffe zu verwenden, obwohl ein geringer Überschuß der Thioschwefelsäure verwendet werden'kann, um einen vollständigen Ablauf der Reaktion sicher zu stellen.

Die Bedingungen für die Reaktion mit einem Thiosulfat sind folgende:

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Mit einem Alkalithiosulfat, einem Thiosulfat der Erdalkalien oder Thalliumthiosulfat wird die Reaktion am besten bei Zimmertemperatur innerhalb von 1 -. 4 Stunden durchgeführt. Die Temperatur und Reaktionsdauer sind in diesen Fällen nicht so entscheidend und können über einen weiten Bereich variiert v/erden. Wejin Ammoniumthiosulfat verwendet wird, wird die Reaktion am besten innerhalb von 3-4 Stunden bei einer Temperatur ausgeführt, bei der das ^ Reaktionsgemisch am Rückfluß kocht. Die Anwendung anderer Temperaturen innerhalb eines Bereiches von 20° bis 120⁰C und anderer Reaktionszeiten von 1-12 Stunden und langer ist ebenfalls möglich und hängt etwas von der Art des gewählten Lösungsmittels ab. Gbxvohl bei der Reaktion mit oecLem dieser Thiosulfate äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe eingesetzt werden können, ist es vorzuziehen, um einen vollständigen Reaktionsablauf sicher zu stellen, einen Überschuß von Thiosulfat einzusetzen.

Das in der obigen Reaktion als Ausgangsmaterial verwendete N-2-Thiazolyl-i-äthyleniminopropionamid wird * durch Reaktion von 3-Chlor-N-2-thiazolyl-propionamid mit Äthylenimin in Gegenwart einer Base hergestellt.

S-2-'¹//~2-(2-Thiazdlylcarbamyl)äthyl _7aminoy-äthylthiosulfat bidet mit Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten, Alkalialkoholaten, quartären Ammoniumhydroxiden oder Alkalihydriden pharmazeutisch geeignete Salze. Als freie Säure liegt das S-2- ^/~2-Thiazolylcarbamyl)äthyl 7aminoJ -äthyl-thiosulfat in Form eines inneren Salzes vor, das auch durch folgende Formel dargestellt werden kann:

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-C-CH₂CH₂-AiI₂-CH₂CH₂-S-SO" (VI) .

Pharmazeutisch geeignete Salze werden wie oben beschrieben hergestellt^ oder durch Reaktion der freien Säure mit einer verdünnten Lösung einer äquivalenten Menge der gewählten Base in einem nichtreagierenden Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen Alkohol, erhalten. Die bevorzugten Salze sind die Alkalisalze, die vorzugsweise durch Reaktion von S-2- ^/~2-(2-Thiazolylcarbamyl)äthyl_7-aminoJ äthylthiosulfat in Form der freien Säure mit einer äquivalenten Menge des Alkalihydroxids in Wasser hergestellt werden.

S-2- £/~2-(2-Thiazolylcarbarayl)äthyl_7aminoj äthylthiosulfat ist in Form der freien Säure oder als pharmazeutisch geeignetes Salz als Chemotherapeutikum, besonders als ein antiparasitäres Mittel, das ein aktives Schistosomacid darstellt, geeignet.

_v ι. *

Seifte^ diesbezügliche Aktivität kann in einem Standardtest gegen Schistosoma mansoni bei Mäusen" demonstriert und quantitativ gemessen werden. Dieser Test wird wie in "American Journal of Tropical Medicine and Hygiene", Bd. 11, No. 1, Seiten 31-45, Januar 1962, beschrieben, durchgeführt. Die für S-2- ^/~2-(2-Thiazolylcarbamyl)äthyl_7amino|

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äthyl-thiosulfat - als "freie Säure" bezeichnet - imd für das entsprechende Kaliumsalz in diesem Test erhaltenen Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt.

	Schistosomacidische	Aktivitat	Abnahme des Befalls von lebenden Miirjaerna So
Verbindung	+ Dosis		99,7 ■
freie Säure	338/14	6	82
Kaliumsalz	363/14	6

Verabreicht mit der nahrung in einer Konzentration von 0,25 ⁰A

⁺⁺Die Käuse wurden nach einer Behandlungsdäuer irom 14 Tagen der Autopsie unterworfen.

• *

Die Erfindung wird noch durch folgende Beispiele mälaer erläutert:

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 53,7 g Natriua-S-2-aEiinoäthylthiosulfat und 1,0 g Kaliumjodid in 300 ccn absolutes Äthanol, die unter Rückfluß kocht, werden im laufe von 2 bis 5 Stunden 30 g 3-Chlor-N-2-thiazolylpropi<MaMid

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in einzelnen Anteilen zugegeben, und das entstehende Gemisch wird-weitere 50 Stunden am Rückfluß. gekocht. Nach dem A&Miiileii wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert und das neutralisierte Gemisch auf ein kleines Volumen eingeengt. Das konzentrierte^ Gemisch wird mit Wasser vexäünnt und das ausfallende feste S-2- (£~2-(2-thiazolylcarbaii^fl)-ätiiyl_7aniinoj «äthyl-thiosulfat durch Filtrieren abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Pp. 232°C (mit Zersetzung). Es wird anschließend mehrfach aus Wasser xjiakristallisiert.

Zu einer Lösraig von 15,6 g S-2- jf^~2-(2-iPhiazolylcarbaiayl)äthyl _7aminqJ äthyl-thiosulfat in 200 ecm Wasser werden unter Rühren 50,5 ecm einer 0,99 η Kaliumhydroxid-Xösümg zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden weitergerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand, der aus/S-2- ^/~2-C2-?Hiiazolylcarbamyl)äthyl_7amiho/ äthylthiosulfat bestellt, wird isoliert, mit Aceton gewaschen -and. getrocknet.

Pp. 166-169°C. 'Anschließend wird aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert.

Be'i spiel 2

Ein Gemisch, besteilend aus 5»0 g 5-/~(2-Chloräthyl)-amino^7-N-2—thiazolylpropionamid-hydrochlorid, 5 g Na-thiosulfat-pentahydrat und 100 ecm Wasser, wird eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Beim anschließenden Abkühlen entsteht ein fester Niederschlag von S-2- //~2-(2-\

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Thiazolylcarbamyl)äthyl_7aminoJ äthyl-thiοsulfat, der· isoliert, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert wird.

Pp. 232°C (mit Zersetzung).

Zu einer Lösung von 3,1 g S-2- {^""-2-(2-Thiazolylcarbamyl)-äthyl_7aminoj äthyl-thi ο sulfat in· 50 ecm Wasser werden unter Rühren 10,0 ecm einer 1,0 η Natrium-hydroxid-Lösung zugegeben und das entstehende Gemisch/zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 15 ecm heißem Ibqpropanol zerstoßen, in einer Reibschale unter frischem Isopropanol fein verrieben, dann durch Filtrieren isoliert und im Vakuum bei 40⁰C über Nacht getrocknet. Es ist Na-S-2-f/~2-(2-Thiazolylcarbamyl)äthyl _7aminoJ äthyl-thiosulfat." . -

Fp. 110 - 125⁰O. ·

Das als Ausgangsmatorial verwendete 3-/~2-Chlorathyl)-amino_7-N-2-thiazolylpropionamid-hydrochlor.rd vard vae folgt hergestellt: * .

Ein Gemisch von 38,0 g 3-Chlor-N-2-thiazolylpropionamid und 160 ecm 2-Aminoäthanol wird 4 Stunden bei 50 - 6O⁰C gerührt, abgekühlt,und filtriert. Es entsteht 3-/~(2-Hydroxyäthyl)amino_7-H-2-thiazolylpropionamid. Fp. 139 - 14-2°C; anschließend wird aus Isopropanol umkristallisiert. Dieses Zv;ischenprodukt (25 g) wird bei 0-·- 10⁰C vorsichtig zu 25Ö ecm Thionylchlorid zugegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann -1 Stunde .auf 50 - 60⁰C

-■■ t- _(i - 13 -

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- 13 -

erhitzt und abgedampft. Es entsteht 3-/ (2-Chloräthyl)'-araino J-N^-thiazolyl-propionamid-hydrochlorid.

Pp. 222 - 224°C; anschließend wird aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 3

Ein Gemisch, bestehend aus 5,0 g' N-2-Thiazolyl-1-äthyleniminopropionamid, 4,0 g Ammoniumthiosulfat und 80 ecm Äthanol, wird drei Stunden am Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Es entsteht: S-2- f/~2-(2-Thiazolyl-carbamyl)äthyl_7aminoJ äthyl-thiosulfat.

Fp. 232⁰C (mit Zersetzung); anschließend wird aus Wasser umkristallisiert.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-2-Thiazolyl-1-äthyleniminopropionamid wird wie folgt erhalten: Zu einem Gemisch von 7,2 g pulverisiertem, wasserfreien Kaliumcarbonat und 100 ecm Äthylenimin, das in einem Eisbad gekühlt wird, werden 10 g 3-Chlor-N-2-thiazolylpropionamid zugegeben. Das Eisbad wird dann entfernt, wobei die Beaktionstemperatur spontan auf ungefähr 40⁰C ste.igt. Nach erneutem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird, das "Gemisch, eingeengt und der erhaltene feste Rückstand viermal mit siedendem Benzol extrahiert.· Die vereinigten Auszüge werden durch Kie'selgel filtriert und das Piltrat auf ein Volumen von ungefähr 100 ecm eingeengt. Der ausfallende Pestkörper wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat nochmals eingeengt,wobei sich wei-

14 -

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terer Peststoff abscheidet. Die vereinigten festen Bestandteile werden dann aus Benzol uiakristallisiert und ergeben das gewünschte N-2-Thiazolyl-i-äthyleniminopropionanid.

Fp.. 14-5 - ⁰

PATENTANSPRÜCHE

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Claims (3)

DIP&» £«<%,€£. F0LS JDR. MT®. SL SAH« JENS JUXK β ΜύΚΟΗΚΝ BO •cKwsiacRSTR O-J QQQCOQ nc4 O Ό Ό, O Ό »even« 1A-56 PAiEBTASSPRl)CHE :♦

1) S-2- {^"2-(2-üühiazolylcarbamyl)äth3rl_-7aminoiäthyl-

thiosulfat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze*

2) S-2-{^~ 2-(2-Thiazolylcarbamyl)äthyl_>_7aminoJäthyl-

thiosulfat.

3 ) S-2- i/~ 2-(2-Thiazolylcarbamyl) äthyl__7aminc^ athyl-

KallUBsalz.

-i/[ 2-(2-Thia2olylcarbamyl)äthyl^7amino^äthylthiosulfat-Hatriumsalz.

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