DE1670595B2

DE1670595B2 - Verfahren zur Herstellung von chlorierten Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1670595B2
Application number: DE1670595A
Authority: DE
Inventors: Josef Dr. L'hay-Les- Roses Val-De-Marne Schmitt (Frankreich)
Original assignee: Cm Industries Sa Paris
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1965-01-09
Filing date: 1966-01-05
Publication date: 1978-04-06
Also published as: NO126735B; FI47987B; SE343583B; IL24875A; CH471137A; DE1670620A1; DE1670620B2; AT280291B; NL6600095A; BE674833A; DE1670595C3; FI47987C; JPS4913798B1; US3426014A; GB1135781A; GB1135782A; FR4429M; BR6676281D0; DE1670595A1; NL7310780A

Description

C-Cl

worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenaiom, insbesondere ein Chlorafom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrorest, insbesondere in der 7-Stellung, versinnbildlicht und R₅ und R₆ Wasserstoff oder Chlor oder einen niederen aliphatischen Rest oder Aralkyl oder R₅ und R₆ zusammen einen Cycloalkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Benzodiazepinderivat der Formel
H O

CH-R₃ (II)

N-C

Y=ν' !
R₂

worin R₂ für einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, einen Aralkyl- oder Cycloalkylrest mit einem Wasserstoffatom in I'-Stellung steht und R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Alkalihypochlorit oder einem organischen Hypochlorit behandelt wird, und

b) zur Umlagerung wenigstens eines Chloratoms, das zunächst an dem Stickstoffatom in der 1 -Stellung sitzt, in die 1 '-Stellung des Substituenten in der 5-Stellung das bei der Umsetzung des Benzodiazepinderivats mit dem Hypochlorit erhaltene Produkt am Rückfluß in Isopropyläther, Äthylacetat oder tert.-Butylalkohol gekocht wird.

2. Verfahren zur Herstellung von chlorierten Benzodiazepinen der Formel (I) des Anspruchs 1, in der R₁, R₃, R₄, R₅ und R₆ die angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Benzodiazepinderivat der Formel (II) des Anspruchs 1, in der R,, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit tert.-Butylhypochlorit in Methytenchlorid umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung chlorierter Benzodiazepine der Formel (I), in der R₁ ein Chloratom bedeutet und R₃, R₄, R₅ und R₆ die angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 durchführt und das Reaktionsprodukt durch erneute Umsetzung mit Hypochlorit in 1-Stellung chloriert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chlorierten Benzodiazepinen der Formel

R₁ O

N-C

C-Cl

υ worin R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrorest, insbesondere in der

:i> 7-Ste)lung, versinnbildlich! und R₅ und R₆ Wasserstoff oder Chlor oder einen niederen aliphatischen Rest oder Aralkyl oder R₅ und R₆ zusammen einen Cycloalkylrest darstellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung

j") der Verbindungen der Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Benzodiazepinderivat der Formel

H O

I I!

N-C

ill)

C= N

worin R₂ für einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, einen Aralkyl- oder Cycloalkylrest mit einem Wasserstoffatom in l'-Stellung steht und R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Alkalihypochlorit oder einem organischen Hypochlorit behandelt wird, und

b) zur Umlagerung wenigstens eines Chloratoms, das zunächst an dem Stickstoffatom in der 1-Stellung sitzt, in die 1'-Stellung des Substituenten in der 5-Stellung das bei der Umsetzung des Benzodiazepinderivats mit dem Hypochlorit erhaltene Produkt am Rückfluß in Isopropyläther, Äthylacetat oder tert.-Butylalkohol gekocht wird.

Gemäß einer Verfahrensvariante werden die Verbindungen der Formel I, in denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch hergestellt, daß man das Ben-

5:i zodiazepinderivat der Formel (II), in der R₂, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutungen besitzen, mit tert.-Butylhypochlorit in Methylenchlorid umsetzt.

Verbindungen der Formel (I), in der R₁ ein Chloratom bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß

bo man die Umsetzung nach einem der vorgenannten Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, durchführt und das Reaktionsprodukt durch erneute Umsetzung mit Hypochlorit in 1-Stellung chloriert.

b> Intermediärerhält man in jedem Fall Verbindungen, in denen R₁ durch ein bewegliches Chloratom ersetzt ist. Durch eine interamolekulare Reaktion kann man das Chlor an das Kohlenstoffatom, das in 1'-Stellung

in R₂ dem heterocyclischen Ring benachbart ist, umlagern, sofern dieses Kohlenstoffatom mindestens ein Wassserstoffatom trägt.

Wenn zwei Wasserstoffatome an das direkt mit dem Kohlenstoffatom 5 verbundene Kohlenstoffatom des s Restes R₁ gebunden sind, wie das der Fall ist, wenn R₁ ein linearer Rest ist, kann man das oben beschriebene Verfahren wiederholen und so zu Derivaten mit zwei Chlor in Zwillingsstellung gelangen. Wenn R₁ der Methyl-Rest ist, so gestattet diese Reaktion iu durch Wiederholung die Herstellung des 5-Trichlormethyl-Derivats.

Die Chlorierungsreaktion kann entweder mit anorganischem Hypochlorit, wie z. B. Natriumhypochlorit, in einem zweiphasigen System: Wasser— \; organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, durchgeführt werden, oder mit Hilfe eines organischen Hypochlorits, wie z. B. tertiär-Butylhypochlorit, in einem homogenen System, das mit einem geeigneten Löschungsmittel wie Methylenchlorid erzielbar ist.

Will man das als Zwischenverbindung anfallende, am Stickstoff chlorierte Derivat isolieren, wird vorzugsweise das erstgenannte Verfahren benutzt und bei Raumtemperatur gearbeitet; nach Beendigung des Verfahrens wird die organische Schicht abgetrennt und des wird das Lösungsmittel, ohne 30—35° zu überschreiten, verdampft und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Kohlenwasserstoff oder einem Äther kristallisiert, wobei die Erwärmungszeit so weit wie möglich beschränkt wird.

Die Umlagerung des Chloratoms geht leicht beim Rückflußsieden während einer Zeitdauer, die von einigen Minuten bis zu einigen Stunden variiert, in Lösungen der am Stickstoff chlorierten Zwischenverbindung in einem Lösungsmittel, das kein primärer j-, oder sekundärer Alkohol ist, insbesondere in lsopropyläther, Äthylacetat oder tertiär-Butylalkohol vor sich. Der Verlauf der Reaktion kann durch Prüfung mit einer Natriumjodid-Lösung in Aceton überwacht werden; unter diesen Bedingungen setzen die am -to Stickstoff chlorierten Derivate Jod aus dem Jodid frei, wodurch in der Acelonlösung eine Braunfärbung erscheint; während die Derivate mit verlagertem Chlor ohne Wirkung sind.

Tabelle 1

R₁ O

N-C

/ N

Q N

Wird das Reagens tertiär-Butylhypochlorit in einer Melhylenchlorid-Lösung verwendet, ist es oft schwierig, die am Stickstoff chlorierte Zwischenverbindung zu isolieren. Je nach der Dauer der Reaktion wird häufig eine mehr oder weniger fortgeschrittene Umlagerung festgestellt; von dieser leichten Umlagerbarkeit kann man Nutzen ziehen, wenn man erfindungsgemäß direkt die Derivate mit einem, zwei oder drei umgelagerten Chloratomen ohne Isolierung der am Stickstoff chlorierten Zwischenprodukte gewinnen will. Es reicht dafür hin, wachsende geeignete Mengen des Chlorierungsmittels zu verwenden und die Kontaktzeit zu verlängern. In der Mehrzahl der Fälle fällt das gewünschte Produkt aus der Methylenchloridlösung aus, da die Derivate mit umgelagertem Chlor im allgemeinen eine geringere Löslichkeit als die Ausgangs-Verbinduiigen mit Chlor am Stickstoff aufweisen. Im Falle der Derivate mit Trichlormethyl in 5-Stellung ist es, da die Verlagerung des dritten Chloratoms verhältnismäßig schwierig ist, von Vorteil, die Reaktion durch ein kurzes Erhitzen in Äthylacetat zu vollenden.

Die Infrarotsprektren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem umgelagerten Choratom zeigen eine Bande C = O bei 1680—1690 cm"¹ und eine Bande N — H bei 3400 cm"¹. Die Verbindungen mit zwei Chloratomen in Zwillingsstellung und die dreifach chlorierten Verbindungen weisen unter anderen eine Bande C=O bei 1700cm"¹ und eine Bande N —H bei 3400 cm"¹ auf.

Das Chloratom der am Stickstoff chlorierten Zwischenverbindungen kann leicht durch Erhitzen dieser Verbindungen bis zum Siedepunkt in einem alkoholischen Lösungsmittel, z. B. Äthylalkohol, freigesetzt werden, wobei das gebildete Chlor einen Teil des Lösungsmittels zu Acetaldehyd oxidiert. Im Gegensatz dazu zeigt das Chloratom der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Umlagerung eine größere Stabilität und besitzt im übrigdn eine Reaktivität, die etwa der des Chlor in einem Produkt wie Benzylchlorid entspricht.

Die folgende Tabelle 1 erläutert die Erfindung an Hand einiger nach dem Verfahren herstellbarer Verbindungen.

CH-R₃

Verbindung Nr.

4253

4427

Cl

H H Cl

H H NO₂

5	16	70	595
Fortsetzung
Verbin- R, du nt Nr.			K,

4418

4421

4265

H,C—CH,-C—CI

CH₃

Cl

	Cl	H	H	Cl
4419	H₃C-CHCI-	H	H	Cl
4420	H₃C-CH₂-CH,-


-CHCl

Cl

	Cl	H	H	Cl
4425	Cl₂CH-	H	H	Cl
4393	H₃C-CCI₂-	H	H	Cl
4391	H₃C-CH₂-CH₂-CCl₂-	H	H	Cl
4426	CI₃C-

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren der Erfindung. Mit F_k ist der auf der Kofler-Bank gemessene Schmelzpunkt bezeichnet.

Beispiel 1

7-Chlor-5-(l-chlor-cyclohexyl)-2-oxo-2,3-dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin Verbindung Nr. 4253)

Unter Rückflußerhitzen wird eine Lösung aus 117 g lJ-Dichlor-S-cyclohexyl^-oxo^-dihydroj_H-benzo[0-l,4-diazepin hergestellt durch Behandlung von 7-Chlor-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-J_H-benzo[f]-l,4-diazepin mit Natriumhypochlorit in Methylenchlorid) in 450 ml Äthylacetat bis zum Auftreten der Ausfällung in der Hitze erwärmt. Es wird dann die Rückflußerhitzung fortgeführt, bis zur Erhaltung einer negativen Reaktion mit Natriumjodid-Lösung in Aceton. Man läßt abkühlen und sammelt den abgetrennten Feststoff. Ungefärbte Kristalle (76 g). F_k = 194—195° (Zers.). Durch Konzentrierung der Mutterlösung wird eine zweite Portion erhatten (14 g). F_k = 194—195° (Zers.). Die Gesamtausbeute beträgt 77%. Durch Umkristallisieren in Äthylacetat wird der Schmelzpunkt auf 196—197° angehoben.

Beispiel 2

5-Chlor-5-( 1 -chlor-cyclopentyl)-2-oxo-2,3-dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4418)

Zu einer Suspension von 31,5 g 7-Chlor-5-cyclopentvl-2-oxo-2.3-dihvdro-lH-benzorn-1.4-diazepin in 480 ml Methylenchlorid werden 240 ml einer Natriumhypochlorit-Lösung von 45° (chlorometrisch bestimmt) zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur während 15 Min. gerührt; der Feststoff löst sich rasch. Die organische Schicht wird abgegossen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet: Das Lösungsmittel wird in Vakuum, ohne die Temperatur von 30° zu überschreiten, abgedampft.

Das so erhaltene ölige Produkt wird in 250 ml Isopropyläther aufgenommen und unter Rückflußsieden bis zu negativen Reaktion mit acetonischer Lösung von Natriumjodid erhitzt. Man läßt abkühlen und sammelt die farblosen, sich abtrennenden Kristalle (25 g; Ausbeute 70%). F_k = 191° (Zers.).

Beispiel 3

7-Nitro-5-( 1 -chlor-1 -cyclohexyl)-2-oxo-2,3-dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4427)

Es wird wie im Beispiel 2 unter Ersetzen von 7-Chlor-5 - cyclopentyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydro - 1_H - benzo[fj-1,4-diazepin durch 7-Nitro-5-cyc!ohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-rH-benzo[f]-1.4-diazepin in stöchiometrischer Menge gearbeitet. Gelbliche Kristalle. F_k = 247 (ZersT). Ausbeute 87%.

Beispiel 4

7-Chlor-5-(l-chlor-äthyl)-2-oxo-2,3-dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4419)

A) Mit Natriumhypochlorit

Es wird wie im Beispiel 2 gearbeitet, unter Ersetzen des 7 - Chlor - 5 - cyclopentyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydro- !_H-benzo[n-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-äthyl-2-oxo-2,3-dihydro-l_H-benzo[f]-l,4-diazepin in äquivalenter Menge. Gelbliche Kristalle. F_k = 197° (Zers.). (Äthylacetat). Ausbeute 20%.

B) Mit tertiär-Butyl-hypochloril

Beispiel 8

Bei Raumtemperatur wird eine Suspension von 2,35 g 7 - Chlor - 5 - äthyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydro - ΓΗ-benzo[f]-l,4-diazcpin in 20ml Mcthylenchlorid mit 1,2 g tert.-Butyl-hypochlorit während 1 Stunde gerührt. Der Feststoff löst sich rasch, und es beginnt dann nach einigen Minuten ein farbloser Feststoff auszufallen. Es wird im Vakuum bei einer Temperatur, die 30" nicht überschreitet, zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Gelbliche Kristalle(l,5g;Ausbeute61%); F_k = 197" (Zcrs.).

Beispiel 5

7-Chlor-5-( 1 -chlor-butyO^-oxo^^-dihydrorH-benzo[f]-l,4-diazcpin (Verbindung Nr.4420)

A) Mit Natriumhypochlorit

Es wird wie im Beispiel 2 unter Ersetzen des 7 - Chlor - 5 - cyclopentyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydro - I_H-benzo[f]-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-l_H-benzo[f]-l,4-diazepin in äquimolekularer Menge gearbeitet. Für die Verschiebung wird Isopropyläther ersetzt durch Äthylacetat (gleiches Volumen). Ungefärbte Kristalle. F_k = 128—129^C (Zers.). (Isopropyläther). Ausbeute 67%.

B) Mit terliär-Butylhypochlorit

Es wird wie im Beispiel 4 B gearbeitet, unter Ersetzen des 7-Chlor-5-äthyl-2-oxo-2,3-dihydro-l H-benzo[f]-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-i_H-benzo[f]-l,4-diazepin in äquimolckularcr Menge. Farblose Kristalle. F_k = 128—129° (Zcrs.). (Isopropyläther). Ausbeute 81 %.

Beispiel 6

7-Chlor-5-(l-chlor-l-methyl-propyl)-2-oxo-

2,3-dihydro-rH-bcnzo[f]-l,4-diazepin

(Verbindung Nr. 4421)

Zu einer Suspension von 7-C'hlor-5-(l -methylpropyl) - 2 - oxo - 2,3 - dihydro - 1_H - bcnzo[f] -1,4 - diazepin in Methylenchlorid wird tert.-Butylhypoehlorid zugefügt. Unter Abkühlen im Wasserbad wird während 30 Min. gerührt. Der Feststoff lost sich in etwa 15 Min. Es wird im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 40" C bis zur Trockne abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Isopropyläther aufgenommen (8 Volumen). Es wird 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft; der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Farblose Kristalle. F_k = 14Γ. Ausbeute 50%.

Beispiel 7

1,7-Dichlor-5-( 1 -chlorcyclohcxyl)-2-oxo-2,3-dihydro-]_H-benzo[f]-l,4-diazcpin (Verbindung Nr. 4265)

F.s wird wie in Beispiel 2 gearbeitet unter Ersetzen des 7 - Chlor - 5 - phenyl - 2 - oxo - 2.3 - dihydro -1 H - bcnzo[f]-l,4-diazepins durch die gemäß Beispiel 1 erhaltene Verbindung Nr. 4253,7-chlor-5-(l-chlor-cyclohexyl)-2-oxo-2,.VdihydiO-U_-i-benzo[f]-l,4-diazcpin in äquimolarcr Menge. Gelbliche Kristalle. F_k = 102' (Isopropyläther). F_h = 102 (isopropyläther).Ausbcule 62%.

7-Chlor-5-dichlormcthyl-2-oxo-2,3-dihydroj_H-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4425)

Eine Suspension von 8,3 g 7-Chlor-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-J_H-benzo[f]-l,4-diazepin in 80 ml Methylcnchlorid wird mit 9,6 g tertiär-Butylhypochlorit bei Raumtemperatur gerührt.

in Das Produkt löst sich beim Erhitzen, und es ergibt sich dann nach ungefähr einer Stunde im allgemeinen eine neue Erwärmung mit Ausfällen von Kristallen. Es wird noch eine Stunde gerührt und dann im Vakuum bei einer Temperatur von 30" bis zur Trockne

ι-, abgedampft. Zu dem Rückstand wird Isnpropyläther zugefügt, und es wird einige Minuten zum Sieden erhitzt. Es wird abgekühlt. Der Feststoff wird gesammelt und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Gelbe Kristalle (6,2 g; Ausbeute 56%). F_k = 210" (Zers.).

Beispiel 9

7-Chlor-5-(l,l-dichloräthyl)-2-oxo-2,3-dihydron4-benzo[rj-l,4-diazcpin (Verbindung Nr. 4393)

i-, Es wird wie im Beispiel 8 gearbeitet, unter Ersetzen des 7-Chlor-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-iü-benzo[fj-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-äthyl-2-oxo-2,3-dihydro-]_H-benzo[f]-l,4-diazepin 'ⁿ äquimolekularer Menge. Gelbliche Kristalle (Methylalkohol). Doppel-

JIi ter Schmelzpunkt F_k 160". darauf Wiederverfestigung und F_k = 190" (Zcrs.). Ausbeute 73%.

Beispiel 10

7-Chlor-5-( 1,1 -dichlorbutyl)-2-oxo-2,3-dihydro-^J> m-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4391)

A) Ausgehend von 7-Chlor-5-(l-chlor-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-J_H-benzo[f]-l,4-diazepin, Verbindung Nr. 4420, dem Produkt des Beispiels 5

Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet, unter Ersetzen des 7 - Chlor - 5 - cyclopentyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydro-J_H-benzo[f]-diazepins durch das Produkt des Beispiels 5 in stöchiometrischer Menge. Gelbliche Kristalle. F_k = 208" (Äthylacetat). Ausbeute 50%,.

B) Ausgehend von 7-Chlor-5-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-

l_H-benzo[f]-l,4-diazepin

Es wird wie im Beispiel 8 gearbeitet, unter Ersetzen ■50 des 7 - Chlor-5-methyl-2-oxo - 2,3 - dihydro -1 H - benzo[f]-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-m-benzo[fj-l,4-diazcpin in äquimolekularer Menge. Gelbliche Kristalle. F_k = 208° (Äthylacetat). Ausbeute 78%,.
■>■)

Beispiel 11

7-Chlor-5-trichlormethyl-2-oxo-2,3-dihydlΌ-J_H-bcnzo[f]-l,4-diazcpin (Verbindung Nr. 4426)

Wi Eine Suspension von 8,3 g 7-Chlor-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-j_H-benzo[f]-l,4-diazepin in 80 ml Mcthylenchlorid wird während drei Stunden bei Raumtemperatur mit 19,2 g tertiär-Butylhypochlorit gerührt. Beim Erhitzen löst sich der Feststoff; nach

h^r> Beendigung der Reaktion wird im Vakuum bis zur Trockne bei 30" abgedampft. Der Rückstand wird in Älhylacetat aufgenommen; es wird 10 Minuten zum Rückflußsiedcn erhitzt. Man läßt abkühlen;es trennen

ίο

sich Kristalle ab. die gesammelt und in Methylalkohol umkristallisiert werden. Weiße filzige Kristalle (3,5 g), F_k = 185" (Zcrs.). Beim Konzentrieren der Mutterlauge wird ein zweiter Anteil (1,5 g) erhalten. Der Schmelzpunkt ist identisch, die Ausbeute betragt 40%. Die verschiedenen Verbindungen wurden zur Ermittlung ihrer physiologischen Wirkungen untersucht.

A) Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Die Verbindungen wurden mit verschiedenen Dosen Gruppen von je zehn Tieren (Ratten bzw. Mäusen) verabreicht, die ihre Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem zeigenden Prüfungen unterworfen wurden. Die Reaktionen der behandelten Tiergruppen wurden verglichen mit denen unbehandeltcr Gruppen.

Die angewendeten Prüfungen waren folgende:

Ziehmethode (Mäuse), die die Entspannungswirkung auf die quergestreiften (willkürlichen) Muskeln aufzeigt.

·— Methode der rotierenden Stange (Mäuse), die die Wirkung auf das Gleichgewicht aufzeigt.

— Erforschungsprobe (Mäuse), die sich an die natürliche Neugier der Maus wendet.

— Spontane Aktographie (Mäuse) und spontane Beweglichkeit (Ratte), die die Wirkung der Verbindungen auf die psychomotorischc Sphäre aufzeigt; Mäuse haben normalerweise eine sehr große Beweglichkeit, die Ratte dagegen bewegt sich wenig von ihrem Platz.

— Streitbarkeit (Ratte):

Diese Probe besteht darin, Gruppen von zwei männlichen Ratten gegeneinander agressiv zu machen durch Einwirkung des Durchschickens eines elektrischen Stromes regelbarer Spannung durch den Käfigboden.

- Elektroschock (Mäuse):

Durch Regelung der Spannung und Stärke des angewendeten Stromes läßt sich der Prozentsatz der behandelten und geschützten Tiere im Vergleich zu unbchandelten Tieren feststellen.
Durch Pcnctrazol induzierte Konvulsionen (Mäuse):

Das in der Dosierung von 100—125 mg/kg der Maus intraperitoneal injizierte Penetrazol ruft heftige und tödliche konvulsivische Krisen hervor, denen durch Verbindungen mit antikonvulsivischer Wirksamkeit begegnet werden kann.

Die erhaltenen Resultate sind in einer Tabelle (Tabelle 3) niedergelegt, in der die von dem Minuszeichen (-) begleiteten Zahlen die Inhibitions-Prozentsätze im Vergleich mit nichtbehandelten Tieren bedeuten; P bedeutet den Schutz in Prozenten. Die verabreichten Dosen sind in Milligramm pro Kilogramm Tier ausgedrückt; die Art der Verabreichung war in jedem Falle die orale Verabreichung.

Die Gesamtprüfung der Resultate zeigt, daß alle Verbindungen eine mehr oder weniger erhebliche Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem ausüben, jedoch bei mehr oder weniger hohen Dosen.

Tabelle 2

Pharmakodynamische Wirkung auf das Zentralnervensystem die Mengen sind in mg/kg (oral verabreicht) angegeben

Ver- Ziehmethode Drehende Spontane

hin- Stange Actographie

dung IW] ;W|

Nr. Dosen Wir- D W D W

kung
mg.'kg

Spontane RaIIe Streitbarkeit Elcklro-Bewcglichkeit Ratte schock

D W D Λ' D W

Pcntretrazol Crforschtiim

D W

4253	100	0	100	0	100	0 100	0	50	0	25	0	10	0	50	0
								H)O	0	50	0	20	0	100	0
					20	0				75	P 40	50	0
										100	P 60	100	0
4265	50	0	50	0	IO	0				50	P 20	50	P 20	50	0
	100	0	100	0	20	-43				100	P 20	100	P 20	100	0
4393	5	-40	5	0						5	0	5	0	5	0
	10	-50	10	-30						10	0	10	0	IO	-18
4391	5	-40	5	-20					10	0			5	-19
	10	-50	K)	-20									K)	-29
	20	-50	20	-20
	30	-60	50	-20

B) Anticntzündungswirkung Die entzündungshemmende Wirkung der beiden

Verbindungen wurde bei Ratten mittels mehrerer Unter den Verbindungen gemäß der Erfindung _hs Teste untersucht: zeigen einige eine entzündungshemmende Wirkung,

die bei den Verbindungen Nr. 4425 und 4426 besonders Watte-Granulom-Test,

ausgesprochen ist. Veränderungen des Gewichts der Thymusdrüse

der Tiere,

Veränderungen des Gewichts der Nebennieren, Carragheenin-Ödem der Pfote.

Diese vier Untersuchungen wurden bei den gleichen Ratten angestellt im Vergleich mit einer Gruppe von unbehandcltcn Ratten und mit einer Gruppe von mit einem Vergleichsstoff, nämlich Hydrocortison-Acetat, behandelten Ratten.

Die beiden Verbindungen Nr. 4425 und 4426 wurden oral während fünf aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 250 mg/kg/Tag verabreicht. Die erste Behandlung wurde durchgeführt an dem Tage der Einpflanzung der Kügelchcn von Watte unter die Haut der Ratten.

Das Hydrocortison wurde gleichfalls per os verabreicht, jedoch in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag. Die Verglcichsratten erhielten das für die Produkte verwendete Lösungsmittel, nämlich Gum-Wasser von 5%.

Am Tag der letzten Behandlung erhielten die Ratten eine Injektion von Carragheenin unter die Sehnenhaut der Sohle der rechten Hinterpfote. Die Pfoten wurden vor der Injektion des Carragheenins gemessen, dann drei und vierunzwanzig Stunden nachher.

Am auf die letzte Behandlung folgenden Tag wurden die Ratten getötet; die Nebennieren, die Thymusdrüsen und die um die Wattekügelchen gebildeten Granulomc (nach Trocknung) wurden gewogen.

Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt; ausgedrückt sind sie in Prozent bezüglich der Vergleichstiere. Die Betrachtung des Koeffizienten »t« genügt, um festzustellen, ob die Zahlen signifikant sind.

Tabelle	3	Gninulomgewichl p. Hill der »l« Ver- glcichs- liere	1.44	Thymiisgcuichl p. IDO der »1« Ver- glcichs- liere	0.15	Gewicht der Nebennieren p. 100 der >»t« Ver gleichs- tiere	Carraghecnin - ödem 3 Sld. ι p. IOD	2,87	24 Sld. p. 100	I
Verbin- lIuiiü Nr/	Krhallcnc Gesamt menge lg/M	- 6.S	5.(W	- 1,5	Λ12	+ 3.4 0,8!	-52,2	3,13	-19,4	0,9
4425	1,25	- 20.X	5.72	-31	8.64	+ 8,2 1,92	-44,6	3,46	+ 25,8
4426	1,25	- 23,4		- 62,2		-15,4 13,8	- 56,6		-40.4	2,5
Hydro cortison	0,25

Claims

Palentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von chlorierten Benzodiazepinen der Formel

R. 9

// V N- -C ^A~ X / I 2 ν^λ R4

'CH-R,

C==-N