DE1670595A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten,

An anderer dtelle (Deutsches Patente.....(Patentanmeldung E 29 512 IVb/12 o) vom 15.6.1965)) sind unter anderen zwei Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten mit einer Alkylgruppe, Cyeloalky!gruppe oder Aralkylgruppe in 5-Stellung vorgeschlagen.

Die vorliegende Erfindung hat sich die Aufgabe der Herstellung neuer therapeutisch wertvoller und als Zwischenprodukte brauchbarer Benzodiazepin-Derivate mit beweglichem Chloratom und unter ihnen Benzodiazepin-Derivate mit umlagerbarem Chloratom und von neuen Diazepin-Derivaten aus ihnen gestellt.

Gefunden wurde,dass man beim Behandeln eines Benzodiasepins der allgemeinen formelί

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j CH^-«■"—·>■■· R_ \*#

in der

R, ein Phenyl-Rest, ein Alkyl-Rest mit gerader oder verzweigter Kette, ein Aralkyl-Rest oder ein Cycloalkyl-Rest, R, V/asser stoff oder ein niederes Alkyl, R. Wasserstoff, ein Halogenatom, insbesondere Chlor, ein Alkyl-Rest, Alkoxy-Rest,!Prifluormethyl oder Nitro ist, in einer der freien Stellungen des Benzol-Ringes, insbesondere el» 7-Stellung, mit einem anorganischen oder organischen Hypochlorit unter weiter unten definierten Bedingungen einen Stoff erhält, bei dem das Wasserstoffatom am Stickstoff in 1-Stellung durch ein bewegliches Chloratom ersetzt ist»

Durch eine intramolekulare Reaktion kann man das Chlor leicht an das Kohlenstoffatom verlagern,das, in dem Rest R₁, dem heterocyclischen Ring benachbart ist,sofern dieses Kohlenstoffatom mindestens ein V/agserstoffatom trägt*

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«■ 3 —

Diese Umlagerung kann also»wenn R₁ Phenyl ist, nicht durchgeführt werdeni *-ⁿ diesem Falle ist im Übrigen die Stabilität i H.Chlor-Derivats viel grosser«

Venn zwei Waaserstoffatome an das direkt mit dem Kohlenstoffatom 5 verbundene Kohlenstoffatom des Restes R^ gebunden Bind,wie das der Fall ist,wenn R, ein linearer Rest ist, kann man das oben beschriebene Verfahren wiederholen und so su Derivaten mit zwei Chlor in Zwillingsstellung gelangen* Wenn R^ der Methyl-Rest ist,so gestattet diese Reaktion durch Wiederholung die Herstellung des 5-Trichlorat thyl-Dtrivats*

Die Chlorierungsreaktion kann entweder mit anorganischen Hypoohlorit, wie sum Beispiel Natriumhypochlorit, in einem «weiphasigen System:Wasser-organisches Lösungsmittel, wie B.B.Methylenchlorid, durchgeführt werden,oder mit Hilfe eines organischen Hypochlorits, wie zum Beispiel tertiör-Butylhypochlorit, in einem homogenen System,das mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid erzielbar ist*

Will man das am Stickstoff chlorierte Derivat isolieren,wird vorzugsweise das erstgenannte Verfahren benutzt und bei Raumtemperatur gearbeitet}nach Beendigung des Verfahrens wird die organische Schicht abgetrennt und es wird

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das Lösungsmittel ohne 30 - 35° zu überschreiten verdampft und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff oder einem Äther kristallisiert, wobei die Erwärmungszeit so weit wie möglich beschränkt wird.

Die Verlagerung des Chloratoms geht leicht beim Rückflussieden während einer Zeitdauer,die von einigen Minuten bis zu einigen Stunden variiert, in Lösungen des am Stickstoff chlorierten Derivats in einem Lösungsmittel, das kein primärer oder sekundärer Alkohol ist, insbesondere in Isopropylather, Äthylacetat oder tertiär-Butylalkohol vor sich · Der Verlauf der Reaktion kann durch Prüfung mit einer Natriumjodid-Lösung in Aceton überwacht werden; unter diesen Bedingungen setzen die am Stickstoff chlorierten Derivate Jod aus dem Jodid frei,wodurch in der Acetonlösung eine Braunfärbung erscheint; während die Derivate mit verlagertem Chlor ohne Wirkung sind.

Wird als Reagens tertiär-Butylhypochlorit in einer Methylenchlorid-Lösung verwendet, ist es oft schwierig, die am Stickstoff chlorierten Derivate zu isolieren. Je nach der Dauer der Reaktion wird häufig eine mehr oder weniger fortgeschrittene Verlagerung festgestellt; von dieser leichten Verlagerbarkeit kann man Nutzen ziehen,wenn man direkt die Derivate mit einem, zwei oder drei verlagerten Chloratomen ohne Isolierung der am Stickstoff chlorierten Zwischen-

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BAD ORIGINAL

produkte gewinnen will» Es reicht dafür hin,wachsende geeignete Mengen des Chlorierungsmittels zu verwenden und die Kontaktzeit zu verlängern« In der Mehrzahl der Fälle fällt das gewünschte Produkt aus der Methylenchloridlösung aus,da die Derivate mit verlagertem Chlor im allgemeinen eine geringere Löslichkeit als die Auagangs-Verbindungen mit Chlor am Stickstoff aufweisen» Im Falle der Derivate mit Crichlormethyl in 5-Stellung ist es,da die Verlagerung des dritten Chloratoms verhältnismässig schwierig ist,von Vorteil,die Reaktion durch ein kurzes Erhitzen in A'thylacetat zu vollenden«

Die Infrarotspektren der am Stickstoff chlorierten Derivate,bestimmt in Methylenchlorid-Itöaung {UNICAM SP 200-Apparatur) zeigen unter anderem im Verhältnis zu den Ausgangsstoffen mit einem Yfasserstoffatom am Stickstoffatom eine hypeoohrome Verschiebung der Bande C * 0 von 20 cm im Mittel (C = O 1680-1690 für die Verbindungen N-H, 17OQ-171O für die Verbindungen N-Cl)* Im übrigen unterscheiden sich die am stickstoff chloriertön Produkte von ihren Ausgangsstoffen durch das Fehlen der N-H-Bande der Ausgangsstoffe bei 3400 cm . Die Verbindungen mit einem verlagerten Chlor zeigen eine Bande 0=0 bei 1680-1690 cm und sine Bande N-H bei 3400 cm"* «Die Verbindungen mit z.vei Chlor in Zwillingsstellung und die dreifach chlorierten

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BAD ORIGINAL

Verbindungen weisen unter anderen eine Bande C » O bei 1700 em und eine Bande N-H bei 3400 cm auf»

Das Chloratom der am Stickstoff chlorierten Yerbindüngen kann leicht durch Erhitzen dieser Verbindungen bis zum Siedepunkt in einem alkoholischen Lösungsmittel, zum Beispiel Äthylalkohol,freigesetzt werden,wobei das gebildete Chlor einen Teil des Lösungsmittels zu Acetaldehyd oxydiert· Im Gegensatz dazu zeigt das Chloratom nach der Verlagerung eine grössere Stabilität und besitzt im übrigen eine Eeaktivität, die etwa der des Chlor in einem Produkt wie Benzylchlorid entspricht«Piese !Reaktivität ist im übrigen hinreichend interessant,um aus diesen Benzodiazepinen mit einem Chloratom am Rest R₁ in #fc-Stellung bezüglich des heterotyclisehen Ringes wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neuer Derivate herzu8tellen,worauf sich die Erfindung ebenfalls bezieht^

1) Durch Austritt eines Moleküls Chlorwasserstoffsäure und Einführen einer Doppelbindung führen die monochlorierten Verbindungen zu Cycloalkeny!-Derivaten bzw. den entsprechenden Alkenylen.Man kann insbesondere in einem Milieu von Dimethyl-, formaldehyd unter Erhitzen mit Lithiumcarbonat in Gegenwart einer kleinen Menge von Lithiumhalogenid,insbesondere Bromid,

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BAD ORIGINAL

arbeiten* Die Reaktion zeigt sich durch Freisetzen von Kohlensäuregas,was die Feststellung des Verlaufs .der Reaktion und die V/ahl einer jedem Pail angepassten Erhitzungstemperatur gestattet} in der Praxis ist ee von Vorteil,auf eine Minimaltemperatur (80-120°) zu erhitzen,die ein gutes Freisetzen von Kohlensäure in Gasform ergibtj eine höhere Temperatur vermindert die Ausbeute.Für die Isolierung werden die Mineralsalze abgetrennt,es wird das Dimethy!formaldehyd im Vakuum abgedampft,der Rückstand mit Wasser verdünnt,der Feststoff gesammelt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert·

Diese Äthylen-Derivate weisen unter anderem in ihrem Infrarot-Spektren eine Bande N-H bei 3400 cm*" » eine Bande C * 0 bei 1690 und eine Bande,unter Umständen doppelt in der Gegend von 1600 cm aufj sie können gegebenenfalls zu einer N-Chlorierung führen (Bande G=O etwa bei 1710 cm" , Fehlen der N-H- Bande bei 3400 cm" ) und zu einer N-Alkylierung durch ein niederes Alkyl, insbesondere Methyl»(Bande C=O etwa bei 1680 cm"¹, Fehlen der N-H- Bande bei 3400 CnT¹J Für die N-Chlorierung wird irgendeine der oben aufgeführten Methoden benutzt (anorganisches oder organisches Hypochlorit); die N-Alkylierung geht am besten in Dimethylformamid vor sich, unter Benutzung eines Alkylhalogenids in Gegenwart von Nötriummethylat*

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Im Folgenden wird die Reihe der Reaktionen als Beispiel dargestellt,die sich bei T-Chlor-S-cyclohexyl—2-oxo-2,3-dihydro 1 H - benzo ffj*l,4-diazepin durchführen lässt:

R = Cl oder Alkyl

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2) Das Umsetzen mit einem Amin führt zu. Produkten,die weiter unten geprüft werden·

Werden Verbindungen,die nur ein Ghloratom tragen_tmit einem Überschuss eines aliphatischen oder araliphatischen primäre"n Amins oder von Dimethylamin oder einem cyclischen Amin, v/ie z«B«Pyrrolidin»Piperidin,Morpholin» N-Methylpiperazin oder N-Hydroxymethylpiperazin oder ihren Ester« oder Äther-Derivaten entweder ohne Lösungsmittel auf dem Wasserbad oder in alkolischer Lösung bei Baumtemperatur behandelt,so werden mit wechselnden Ausbeuten basische Verbindungen erhalten,die anstelle des Chloratoms eine Amino-(Jruppierung,die dem eingesetzten Amin entsprtollende Amino-Gruppe tragen^

Ihre Infrarotspektren in Methylenchlorid zeigen je nachdli unter anderem eine Bande.N - H bei 3400 em und eine Bande C = 0 bei 1670-1700 cm"*¹*

Wenn man Diäthylamin oder ein höheres Homologes wie zum Beispiel Dibutylamin verwendet,so verläuft,wenn R₁ ein l-Ghlor-cyclohexyl-Rest oder l-Chlor-cyqlopentyl-Rest ist, die Reaktion anders und führt in den meisten Fällen unter Dehydrohalogenierung zur Entstehung einer Doppelbindung; die erhaltenen Produkte von reingelber Farbe sind - ohne identisch zu sein - Isomeren der hellgelben Äthylen-Verbindungen,wie sie,ausgehend von den gleichen monochlorierten Derivaten, durch ein Verfahren,wie es oben unter 1) unter Verwendung von

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BAD ORIGINAL :

Iiithiumcarbonat und Lithiumhalogenid in Dimethylformamid beschrieben ist, hergestellt werden.

Die Struktur der beiden Klassen von isomeren Stoffen ist insbesondere bei Verbindungen studiert worden,bei denen der Substituent R-, des beiden gemeinsamen Ausgangsstoff es (4353 GB) l-Chlor-cyclohexyl ist: in diesem Falle führen die beiden ungesättigten Verbindungen 4260 CB und 4386 CB bei der Hydrierung mit Platin bei Raumtemperatur zu einem einzigen Produkt, nämlich zu 7-Chlor-5-oyclohexyl-2-oxo-2,3,4»5-tetrah.vdro-2_f %4_f 5-1. H -benzo * If)-I_t4-diazepin« das man auch unter anderem durch Reduzierung von 7~Chlor-5-cyeloiM«yl—2-oxo-2,3-dihydro-2,3-lh - benzo £fj -1,4-diazepin erhÜt* Dies zeigt,dass die Produkte 4260 CB und 4386 CB beide den Benzodiazepin-Ring aufweisen und sich lediglich durch die Stellung der Doppelbindung oder der Doppelbindungen unterscheiden·

Die Prüfung der magnetischen Eernresonnanzspektren gestattet es festzustellen,dass der Substituent R, in der Verbindung 4260 CB 1-Oyclohexenyl und in der Verbindung 4386 CB Cyclohexyliden mit entsprechender Verschiebung der /

Doppelbindung des heterocyclischen Teiles

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BAD ORIGINAL

4436 CB

4260 CB

Die Infrarot-Spektren der Verbindungen 4386 CB und 4436 CB unterscheiden sich von den Spektren der Verbindung

4260 CB durch das Pehlen der Bande in der Gegend von 1600 cm die Bande C=O liegt bei 1670 bis 1680 em und die Bande N-H bei 3400 cm · Die ultraviolettspektren des Stoffes 4386 CB (in Äthylalkohol) weisen zwei Maxima bei 235 mM. (C « 17500) und 368 mu (£ = 800) und des Stoffes 4260 CB zwei Maxima bei 227 mp, (6* 31300) und 312,5 m/t (6 =2300) auf*

Wenn man unter Bedingungen,die denen bei der Herstellung der monochlorierten Produkte entsprechen, die dichlorierten Ewillingsprodukte {gem-dichlorierten Produkte) gemäss der Formel I (in der H^ eine aliphatische lineare Trägergruppe, für zwei Chloratome inCt-Stellung des heterocyclischen Hinges bedeutet) mit einem Amin wie zum Beispiel Dimethylamin' oder

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Pyrrolidin behandelt,so tau*<äfat sich jedes der beiden Halogen- ' atome mit einem Aain-Rest aus,Die auf diese Weise erhaltenen diamierten Derivate,die wenig stabil sind, können - l/enn R₁ = CHCIo ist - isoliert werden. Im allgemeinen geben sie spontan ein JUninomolekül ab und führen zu ungesättigten Aminen;in diesen Aminen ist die Stellung' der Doppelbindung nicht mit Sicherheit ausgemacht worden,Diese ungesättigten Amine weisen hingegen untereinander eine auffallende Analogie in ihren Ultraviolettspektren (in Äthylalkohol) auf,die unter anderem zwei Maxima,das eine bei 263-265 mtf (£ = 16000 - 16800), das andere bei 227-228 m^* ( £=22600-22800) auf und in ihre.n Infrarotspektren auf;die insbesondere eine sehr intensive und konstante Bande bei 1580 cm zeigen· Diese Amine werden unabhängig von der Natur des verwendeten Restes R·^ gem-Dichloralkyl (zum Vergleich Formel I) einschliesslich des Falles, in dem R-. = CHCIp ist,erhalten. In diesem letzteren Falle kann man, v/enn ixx. als Amin Pyrrolidin verwendet v/ird, dem erhaltenen ungesättigten Amin nur eine einzige Struktur zuordnen, nämlich die der Formel II«mit R = H.Die oben aufgezeigten Analogien der Spektren machen es wahrscheinlich,dass diese Formel für alle Fälle gilt, in denen R (Formel II) ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist. Im folgenden werden drei Beispiele gegeben, um dieses Phänomen zu veranschaulichen, ©fene-dags darin . „„elne-Besehränkung uer Erfindung liegt.

00983S/2U2 . BAD ORIGINAL·

Formel XX

R * H

Π · CH,

4435 CB 4430 CB

R m CH₂-CfI₂-CH₅ 4385 CB

3) Me Behandlung der Monochlor-Verbindungen nit eine'.i »lkalicyanid in einem Lösungsmittel vie sum Beispiel Äthylalkohol unter HUckfluseernitsen fuhrt luicht zn den .Derivaten,in denen da« Chlorutom durch eine Gruppe CM ersetst ist·ließt Produkte,'le sum Beispiel die stoffe 44il und 4432 UB bieten die Sorjonüerhelt a<-ir₉d.^e »le ein Infrarotapektrum ergeben, in dem die· jamle C "A/in der Gegend von2250 ca fast fehlt·

In der i'ol^tm«ien Tabelle 1 'irdi eine Ansahl von Vsrbiniiuri;-en -iUi geführt ,ohne d ,mit die Erfindung *u beschränken«

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BAD ORfGINAt

1670535

- C

Nh - R,

Ν° CB

4254 4289

4252 4253 4427

441Θ

4419 4420

4265

4260

4310

HZLi

^C6^H5

Cl

CX

CK

H₃C-CHCl-H₃C-CH₂-CH₂-CHCl

Cl₂ CH-H₃O-C Cl₂-H₃O-CH₂-CH₂-C Cl₂-

Cl₃ C-

H^C-Qi=C-CH. 3 ι

Cl Cl

Cl

H H

H H

Cl

H H H H

H H H CH₂

H H H H

Cl Cl

Cl

Cl NO,

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

Cl Cl Cl Cl

Cl

NO

Cl Cl

Ql

009Q36/2U2 SAO 0RK3JNAL

?2

^R1

■-

N" CS 44*>	»1 O	!a H3C	H	NCH3	H	M	H	Cl
4434	O-	Cl		H	H	Cl
4267		H			H	Cl
4268	O > ' N(CH3)2	H		(H3C)J2H-CH-CH2-SH2-CH3 H	H	Cl
4274		H	[[^H-CH2-CH2-CH3 H	H	Cl
4380		H	[]^N-C(CH3)-CH2-CH3 H (H3C)2N-CH-H-(CH3)2 H	H	Cl
4379	OV^WH3	H	r>Wn	H	Cl
4458	\__/V VcK2-CH2-OH H	H	Cl
4402	/—v^—	H	Cl
4381	H	Cl
4403	H	Cl
4428	H	Cl
4280	H	Cl
4281	H	Ci
'4429 !4434	H H	Cl Cl
■4433	H	Cl

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BAD ORIGINAL

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren der Erfindung. Mit P^. ist der auf der Kofier-Bank gemessene Schmelzpunkt bezeichnet.

BEISPIEL 1:

l,5-Dichlor-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-_l_H- benzo ff] -1,4-diazepin (4254 CB)

A) Verfahren mit Natriumhypochlorit,

Zu ein-r Suspension von 5,4 g 7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-2,3-

dihydro-1 H -benzo ffl -1,4-diazepin in 80 ml Methylenchlorid 'UJ

werden 40 ml einer Natriumhypochlorit-Lösung von 45° (chlorometrisch bestimmt) zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt;der Feststoff löst sich raoCh.Die organische Schicht v/ird abgegossen, mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wird im Vakuum ohne die Temperatur von 30° zu überschreiten abgedampft.Man nimmt den Rückstand mit ein wenig Isopropyläther auf und sammelt die _b'ebildeten Kristalle .Man kristallisiert so ra„ch v/ie möglich in Äthylacetat um.Dae Ergebnis sind ungefärbte Kristalle * (3,9 g; Ausbeute 64 ^); F^ = 143-144° (Zers.)

B) Verfahren mit tertiär-Butylhypochlorit.

Zu einer Suspension von 2,7 g 7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-l· H -benzo (fl -1,4-äiazepin in 20 ml Methylenchlorid werden 1,2 g tertiär-Butyl-hypochlorit zugefügt;

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BAD ORIGINAL

unter Abkühlen im Wasserbad wird während 30 Minuten gerU.hrt.Der Feststoff löst ,sich in etwa 15 Minuten.Es wird im Vakuum bis zur Trockne abgedampft bei einer Temperatur unterhalb nur 40°.Der Rückstand wird mit Isopropyläther aufgenommen} die sich abtrennenden Kristalle werden gesammelt«Es ergeben sich ungefärbte Kristalle (2,8 gj Ausbeute 91 #) ; \ = 143-144° (Zers.)

BEISPIEL 2 s

l,7-Dichlor-3-methyl-5-phenyl-2-oxo-2_f3-dihydro-O__H benzo [f] -l,4~diazepin-l,4 (4289 CB)

Es wird wie im Beispiel 1 A unter Ersetzen der 7-Chlor-5-phenyl»2-»oxo-2|g5ih.Ydro~l H -benzo £fj -1,4-diazepin durch 7 Qhlor-3-methy1-5-ifatny1-2-0X0-2,3-dihydro-l H -benzo ^fQ -1,4-

diazepin in äquimolekularer ^enge gearbeitet.

Ungefärbte Kristalle; F^. = 185° (Zers.) (Benzol),Ausbeute 58 #·

BEISPIEL 3:

l_t7-Dichlor-5-oyclohexy 1-2-0X0-2,3-dih.ydro—l H — benzo Tf j -1,-4-diazepin (4252 CB)₀

Ss v/ird v/ie im Beispiel 1 A unter Ersetzen des 7-Chlor-5-phenyl-2—oxo-2,3-dihydro-1__H -benzo £fj -1,4-diazepin durch 7-Chlor-5-cyclohexyl-2-oxo-2j3-dihydro-0_H -benzo LfJ -1,4-diazepin in stöchiometrischer Menge gearbeitet*

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EAD ORIGINAL

Es werden wie oben ungefärbte Kristalle isoliert. P, = 163° (Zers.) .(Xthylacetat). Ausbeute 85 36.

B) Verfahren mit tertiär-Butyl-hypochlorit» Es wird wie im Beispiel 1 B unter Ersetzen des 7-Chlor-5-phenyl-2_oxo-2,3-dihydro-l_H -benzo £fj -1,4-diazepin durch 7-Chlor-5-oyclohexyl->2-oxo-2 ^-dihydro—I H - benzo 111 -1,4-diazepin in äquimolekularer Menge gearbeitet,Ohne Umkristallisation werden ungefärbte Kristalle isoliert. f_k = 161-162° (Zers.).Ausbeute 98 #.

BEISPIEL 4:

7-Chlor-5-(l-chlor-cyclohexyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l__H benzo [f] -1,4-diazepin (4253 CB).

Unter Rückflusserhitzen wird eine Lösung aus 117 g des Stoffes 4252 GB in 450 ml Ä'thylacetat bis zum Auftreten der Ausfällung in der Hitze erwärmt.Es wird dann die Hückflusserhitzung fortgeführt,bis zur Erhaltung einer negativen Reaktion mit Natrium-odid-Lösung in Aceton.Man lässt abkühlen und sammelt den abgetrennten Feststoff«Ungefärbte Kristalle (76 g). IV. = 194 - 195 (Zers.) «Durch Konzentrierung der Mutter lösung ν wird eine zweite Portion erhalten (14 g).F. * 194-195° (Zers«), Die Gesamtausbeute beträgt 77 ^.Durch Umkristallisieren in Äthylacetat wird der Schmelzpunkt auf 196-197° angehoben.

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BAD

BEISPIEL 5 J

5-Chlor-5-(l-chlor-cyclopentyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-JMEI benzo-ff! -1,4-diazepin (4418 CB)♦

3115 g 7-Chlor-5-cyclopentyl-2-oxo-2,3-dihydro-l_H - benzo' yrj -1,4-diazepin in 480 ml Methylenchlorid werden gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 A mit 240 aal Natriumhypochlorit-Lösung von 45° (chlorometrisch festgestellt) behandelt«

Das so erhaltene ölige Produkt wird in 250 ml Isopropyläther aufgenommen und unter Rückflusaieden bis zur negativen Reaktion mit acetonischer Lösung von Natriumiodid erhitzt.Man lässt abkühlen und sammelt die farblosen,sich abtrennenden Kristalle.(25 g;Ausbeute 7O^)#P_k*191 (Zera.).

BEISPIEL 6:

7-Nitro-5-(l-chlor-l-eyclohexyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l H benzo-ff]-1,4-diazepin (4427 CB)_#

Es wird wie im Beispiel 5 unter Ersetzen von 7-Chlor-5-cyolopenty1-2-0X0-2,3-dihydro-l H - benzo{ f] -1,4-diazepin durch 7-Hitro-5-cyolohexyl-2-oxo-2.3-dihydro-l H benzcrf fj -1,4-diazepin in stöchiometrischer Menge gearbeitet.Gelbliehe Kristalle.!^ « 247° (Zers.)-Ausbeute 87 %·

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BiAD ORfGfNAL

BEISPIEL· 7i

P-5-M-chlor-äthyl)-2-αχο-2,3-dihydro~l H - benzo [?\ -1,4-diazepin (4419 GB)*

A)

Es wird wie im Beispiel 5 gearbeitet,unter Ersetzen des 7-Chlor-5-oyclopentyl-»2-.QXo-2, 3"dihydro-»l H - benzo [iJ -1,4-diazepin dar eh 7-0hlor-5-äthyl-.2„oxo-2_f 3-dihydro-l__H —■ benzo [_ fj -1,4-diazepin in äquivalenter Menge. Gelbliche Kristalle P_k = 197° (2ers*).(lthylacetat}_eAusbeate 20%+

B) Mit tertiär-Butyl-hypoGhlorit,

Bei Raumtemperatur wird eine Suspension von 2,35 g 7-Chlor-5~äthyl-*2-oxo-2«3"dihydro~l E- benzo [ f] -1,4-dlazepin in 20 ml Methylenchlorid mit 1,2 g tert^Butyl^hypochlorit v/ährend 1 Stunde gerührt*Der feststoff löst sich rasch und es beginnt dann nach einigen Minuten ein farbloser PeBtstoff auszufallen.Bs wird im Vakuum bei einer lemper^tur_?die 30° nicht ü.berschrextet,zur Irockne abgedampftoDer Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert«Gelbliche Kristalle(1,6 §s Ausbeute 61-?& )jP_k = 197° (Zers.)* ^:

BEISPIEL 8i

7-Ghlor-5-(l-ohlor-butyl)-^-oxo-2₉3-dihydro-l__i_H -benzo ff] -l,4-diazep$n (4420 CB)*

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BAD ORlGiNAL

A) Mit Natriumhypochlorit_e .

Es wird wie im Beispiel 5 unter Ersetzen des 7-Chlor-5— cyclopentyl-2-oxo-2,3-dihydro—1_H_ - benzo j[fj -1,4-diazepin ;durch 7-Chlor-5-butyl-2-oxo-2_s3-dihydro-lJ| -> benzo £ fj -1,4-diazepin in äquimolekularer Menge gearbeitete für die Verschiebung wird Isopropylather ersetzt durch Äthylacetat (gleiches Volumen). Ungefärbte Kristalle l_fe = 128-129° (Zers*)· ("Isopropylather) Ausbeute 67 fo_o

B) Mit tertiär-Butylhypochlorit«

Es wird wie im Beispiel 7 B gearbeitet»,unter Ersetzen des 7-Chlor-5-^>äthyl-2-oxo-2 9 3~dihydro-l__H - benzo £fj -l_s4-*diazepin durch 7"Chlor-5-butyl-2-oxo-2■■»3-difaydro-»&g9~l H -benzo ff/- lj,4-diazepin in äq_uimolektilarer Menge»Farblose Kristalle F, = 128-129° (Zerse) β {.Iäopr-ppylather J"« . Ausbeute 81 <fo₉

BEISPIEL 98.

7-Chlor-=-5-^-^öchlor'=«l=methyl-propyl)-2'=OXo=»2,3-dihydro-l_H_- ■ benzo ^^ -l₉4-d'iazepin (4421 CB)₉ -

f-0hlor-5-(l-*methylpropyi-).=-2-oxo-2_a3°dihydro~l· H-benzo fJ ~l₉4~diazepin werden wie bei dem Verfahren des Beispiels 1 B mit tertiar-Butylhypoohlorit behandelt.Der ölige Eückstand wird mit Isopropyläther aufgenommen (8 Volumen)« Es wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt «Das Lösungsmittel wird im Vakuum" abge·=» dampft§ der Rückstand wird aus Äther kristallisiert_o Farblose. Kristalle _el_k = 141°.Ausbeute 50 °M

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■- 22- - ■ "

167O5$5

BEISPIEL lös . . ; ·

1,7-Diohlor-5-(l-ehlorcyelohexyl)—2-oxq-2 _s3-dihydro-l H benzo/V) -1,4-diazepin (4265 CB)> -

Es wird wie im Beispiel 1 A. gearbeitet,unter Ersetzen des 7-0hlor-5-phenyl-2-oxo-2«3-iäihydro-l H -v "benzo ff J -1,4-diazepin durch den Stoff 4253 CB in äqmmolekularer Menge« Gelbliche Kristalle* F_fc = 102° (isopropyläther)«, f_fe = 102° (Isopropylather)> Aftsbeate 62 5&*

BEISPIEL· Ils ^

7-Chlor-5-dichlormet!iyl-2-oxo--2_s3-äihjöro-a_;_H -benzo /fj

1,4-diazepin (4425 GB)»

Eine- Suspension Toa" 8>3 g 7-Gfelor-5-3aethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1 H- benzo ff] —1,4-diazepin in 80 ml Methylenchlorid, wird-.mit 9,6 g tertiär-Batyliiypociilorit bei Eamatemperatur ge-

* rührt,

Das Produkt löst sieh beim SrMtzsn, und es ergibt sich dann nach ungefähr einer Stande im allgemeinen eine neue Erwärmung mit Ausfällen von EristalleruBs -wird noch eine Stande gerührt und f ■■ dann im Vakuum bei einer Temperatur von 30 fels sw - f rockne ab·=· gedämpfte Zu dem Huckst and wird Isoprossrläther zugefügt <md es wirfi einige Minuten zum Sieden erhitzt.Ss mrd abgekühlt .,Ssr Pest stoff

BAD ORIGINAL

wird gesammelt und aus Xthylaikohol amkristallisiert,,

Gelbe Itristalle (6,2 g; Ausbeute 56 ■ ■#) W^ = 210? (Zers*)

BEISPIEL· 12ϊ .

Cit^lJ-a-oxö^ay^-di^r^^ - benzo (4-393 GB)_#

Is "v?ird wie im Beispiel 11 gearbeitet unter Ersetzen des

S-methyl-S-oxo-S,^&lh&^o^lJil^henZQ £ f J -l_f4-diazepin durfeh ^-OlLlor-S-athyl-2-oso-*2,3-dib^dro-l_-H - bena*-|"fj —1,4^dIaZepin in. ä^tai-molekiilarer M«nge_# Srelblionfe ICristalle (Methylalkohol) #Boppeltex· S#toelzpaakt f_fc 160°₉darauf Wieder-

and f^ * 190°

13t

)-l H - benao

A}"- Ausgehend vo».'4430'..'03B» ..■-■■

Es wird wie im Beispiel 5"gearbeitet" unter Ersetzen des

S-cyclopentyl^a-oxo-atS-difaydro^lJE^ - benzo [. f] 1,4-diazepin durch den Stdiff 4420■ ^:ÖB in stöchiometrischer Menge» fielbliche Kristalle*]^ = 208° (Ithylacetat)«Ausbeute 50

009816/2142

BADORfGlNAL

18-705&

Bj Ausgehend

■» ■ · i.

JSs wird wie im Beispiel 11 gearbeitet unter Ersetzen des· 7^Chlor-5-me th.yl~2-05to~-2,^.dihydro-^l E - benzo ££} -!,^ dureh 7-0ialor^5-l)Utyl-2*oxo-2,3-äibyäro^ i^H -benzo J₄f] -1,4« diazepin in äq.uimolefcu.larer Menge.G-elbliclie Kristalle» ■- |, I¹J₅. =- 208° (Ithyläoetat) _v Ausbeute 78 $, . /

BEISPIEL 14ϊ

7-Chlor-5-trichlQraiethyl-2-oxo-2,3-dih.vdro-l H -benzo [ff ' -- 1,4-diäzepin (4426 CB) -

Eine Suspension von 8,3 g 7-Cb.lor-5-iaethyi-2-oxo-2,3-dihydro-1 H - benzo [fj -1,4-diazepin in 80 ml Eethylencnlorid· wird während drei Stunden bei Raumtemperatur mit 19»2 g tertiar-ButylhypOchlorit gerührt,Beim Erhitzen löst sich der Feststoff; nach Beendigung der Reaktion wird im Vakuum bis zur Trockne bei 30° abgedampft.Der Rückstand wird in Xthylacetat aufgenommen; es wij?d 10 Minuten zum Rückflussieden erhitzte Man lässt abkühlen} es trennen sich Kristalle ab,die gesammelt und in Methylalkohol umkristallisiert werden^ Weisse filzige Kristalle 0,5 g) I^ = 185° (Zers,), Beim Konzentrieren der Mutterlauge wird.ein zweiter Anteil (1,5 g) erhalten.Der Schmelzpunkt ist iäentisch,die Ausbeute beträgt 40 $«

BAD ORiQtNAL

BElSPIlL 15ί ■

7-Chlor-5-( 1-cyclohexenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-l H -banzo * -1,4-diazepin-'(426O "X)B)* '

In einen tlreiiialsigen^mit mechanischem Rührwerk, einem eintauchenden Thermometer und' einem Rückflusskühler,verbunden mit einem ^ISlKjjaazähler, ausgerüsteten Kolben werden 68 g des Stoffes 4253.GB, 34 g Mthiumearbonat und 17 g Lithiumbromid in 340 ml wasserfreiem Dirne tiiy If ormamid eingefilllt_e

Man erhitzt nach und nach unter Rühren bis zum;Beginn des Ireisetzens von Kohlensäuregas (etwa bei 100°) und man hält die erreichte !Temperatur bis zum Aufhören der Reaktion.Die Temperatur wird auf 110° gesteigert und das (remisch' ·15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten^Man lässt abkühlen und sammelt die anorganischen Salze_eMah dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit ?/asser auf .Man lässt ihn kristallisieren, sammelt, trocknet und kristallisiert aus Ithylacetat um»

Gelbe Kristalle (47₉5 gf Ausbeute 80 $) j-'-F_fc = 207-208°«

BEISPIEL 16» . . .:

7™Witro-5-(l-cyclohexenyl)-2-0x0-2,3-dihydro-l^ - benzo- -!«,4-diazepin (4416 CB)i .

Es wird wie im Beispiel 15 unter Ersetzen des Stoffes 4253'CB durch den Stoff 4427 CB in äquivalenter Menge gearbeitet,

009036/2142

BAD ORlGJNAt.

1$70595

Gelbe Kristalle F_fc =.229° (Ätfaylacetai;)i4ttsbettte 70 ^. ,

BEISPIEL 17s ^ .^

7-Ghlor^-5-(l·^-c.γclo^^βnte]33rl)^-2~ox^Q-2^3-dihydΓo^^»l·, H -, benzo *, -£fj -1,4-diazepin (4310 GB}«.

Es wird wie im Beispiel 15 unter Ersetzen des Stoff es

M 4253 CB durch den Stoff 4418 GB in äquivalenter Menge gearbeitet, Gelbe Kristaile_eE_fc = 204-205° C^thylacetat)_βAusbeute 38 <fi_m

BEISPIEL 18»

7-ChIOr-S- (1-methy l-fjropenyl}-2-oxo-2,3-dihydro~l M - benzo-Lf] -1,4-diazepin (4422 CB)* " *

Es wird wie im Beispiel 15 unter Ersetzen des Stoffes CB durch den Stoff 4421 CB in stöchiometrisciier Menge gearbeitet.Hellgelbe Kristalle_e]?_fe = 168-® (Isopropylather)«

4 f%

BEISPIEL 19s

' 7-ChIQr-S-C 1-eyclohexenyl)—l-methyl-2-oxo-2 ₁ 3-dihydro-1 H- benzo-ff] -1,4-diazepin (4261

Zu einer Lösung von 16,5 g des Stoffes 426Q CB in 120 ml . ,· j trockenem Dimethylformamid werden 9>7 g Hatriuiaaethylat zagege- '-. i benj es wird während ,1/2 Stande gerührt «,Man Jfcuh.lt in einem

BAD OFilGiNÄL

Wäggr&rbaämä fügt l@ags^ ajrt#r Mli3?§a eine Sösang T<m-53_t€i g Ji Jn 35 ml wasseiifpgiem |5Imetfeyl-f©Ai8»i4

sieh j?8tliqJMbi^i«i «»ä es Wläei: siefo

weitern iswei gtaiaien|V-ßrä|iant äsan Pit eimern Volumen lassen? iiiiä extpaiii^rt mit Xtfeylö8etat*Man w^acht die Itösiing mit iaS0t3*,t3?<)ckÄet ilbsr.ÜFatriöwsu-lfst und !lösungsmittel im Vafcu.um.pei' HUekatand wird in, kXeisen Meiige Ättoylaeetat
Kristalle (S g|4nsbeote $2 ffit^ = 144°«

(4423

Ss wirö wie im Beispiel 39 unter Ersetzen des Stoffes 4260 GB durch ^ea Stoff 45Ϊ0 0B in. aqiaimolekuiarer %η§β gear beitet *&el1b>b2ra«iie Biristal.l.e+F^ = 150° ClsopropylätGer)· Äasbeute So ^. '

BEISfIEL 21$"' ;■ ; ... . : . - ;■■.

5-{l*Giyelohexei3yl)-2-oxQ-2_>3^M^ -

-l,4-diage|jia (4424 CB) i

wird 'wie im BeispJL«! 1" A unter Ersetzen 4es 7-Chlor-5 -oxo~Ä_f3-ail5yarO'-l_H - benzo £f] -l^-cliasiepin durch «Leu Stoff ^4260 OB ia Siiaiiiiolekularer Menge gearbeitet* ' larbiose Kristalle»^ ■« X34⁹ tlsopropyläther^ittsbeute 56 ?6_#

Y ; A ■_-

Iffi

SSflKEL

benzo

5 g des Stoffes 4253 OB und 5 inl l-Methyl^iperazin werden unter Rühren einige Minuten auf dem Wasserbad erhitztfder P feststoff iö'st sich rasch unter Erzeugen* einer braungelben IiÖsungeNach dem Abkühlen wird ¥asser und Äther zugefügt j es trennt sich ein farbloser feststoff ab.Es wird gesamaeltjgewaschen und aus Ithylacetat umkristallisiertiffarblose "Eristallö»(5 gi Ausbeute 83 #)? ^ =240°. ■

BEISPIEL 23i

T-Chlor-5-(1-dimethylaminocyclohexyl)-2-0X0-2,3-äihydro-IH-benzo ff/j -1,4-diazepin (4268 CB).Methode B#

Man rührt bei Ra unitempere tür 5 g des Stoffes 4253 CB in zerkleinerter Porm mit 50 ml einer 20 $igen Lösung von Dimethylamin in wasserfreiem MethylalkoholeBer feststoff löst sich rasch.Man lässt eine Nacht ruhen; es trennt sich nach und nach ein farbloser leststoff ab.Er wird gesammelt, in etwas Methyl* alkohol gewaschen und in absolutem Äthylalkohol umkristalli-. siert.farblose Kristalle (3 g? Ausbeute 58 fo).F_k = 222°_e■;. ·, ■. .,

9830/2142

BAD ORIGiISIAL

,BEiSPIBIt 24 ί '-..',-

T-Chlor-S-bis-dimethylamino-methyl-S-oxo-^,3-dihydro—l H-

/ -benzo.,£fj ^1,4-diazepin- (4-434' CB) Verfahren C«. ■'"■■' ' ' -..'""""'

Zu einer Suspension von 1,4 g des Stoffes 4425 CB (gepulvert) in 30 ml wasserfreiem Äther werden unter.Rühren 15 ml einer lO^igen Lösung von DimetJaylamin in Äther zugefügt.Es ergibt sich eine Erwärmung mit Ausfällung.Nach 2 Stunden.wird bis zur Trockne im Vakuum bei Raumtemperatur abgedampft,der Rückstand wird mit Wasser und Äther a,ufgenOmraen«>Es scheiden sich farblose Kristalle ab.Es wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert» Farblose Kristalle (Q, 15 gj Ausbeute 10 $); I_k = 188° dec« (2e{$ V

BEISPIEL 25: -

T-Chlor-S-L 1—(1-pyrolidinyl)—butylidenj -^-öxo-l^-dihydro-5 H - benzo ffj -1,4-diazepin (4385 CB):· Terfahren D:

Bei Raumtemperatur werden 5 g des Stoffes 4391 CB mit 7 g Pyrrolidin in 50 ml wasserfreiem Methylalkohol gerührt« Es entsteht eine ziemlieh intensive Erwärmung mit Lösen des Feststoff es.Man lässt 12 Stunden ruhen_eNaeh ungefähr einer Stunde, beginnt sich ein farbloser Feststoff abzutrennen,Er wird ge-.sammelt, mit Methylalkohol gewaschen und aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert «Farblose Kristalle (3 j 5 g| Ausbeute

BAD

1S70S9S

BEISPIEL· 26: " " " - . "

7*-Chlör-5-(l-cyan-cvclohexyl)-2-oxo-2,3-dihydro-J H — benzo ff] -1,4-diazepin (4431 CB). "

Verfahren E_f ^ V . '

Unter Rückflusseehitzen werden während 2 Stunden 4 g des Stoffes 4253 CB und 1 g Ealiumcyanid in 150 ml wasserfreiem Methylalkohol erhitzt.Der Feststoff löst sich nach und nach und ergibt eine braune Lösung« '

Das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft.Es wird mit Wasser und Äther aufgenommen.Die ätherische Schicht wird abgezogen,mit Wasser gewaschen,fiber Natrium sulfat getrocknet ι der Äther wird im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft .Der feste Rückstand wird aus Methylalkohol um-

Ew *u23€^flIIterpplatin)iAttsbeate 50 ^J

BEISPIEL 27ί

7-Chlor-5-cyclohe3yliden-2-oxo-l_t2-dihydro—5 H - benzo [fj -l_?4-diazepin (4386 CB)«Verfahren Fi

Bei Raumtemperatur werden 20 g des Stoffes 4253 CB und 75 ml Diäthylamin gerührt_eDer Feststoff löst sich rasch und ergibt eine gelbe Lösung ,währ end die temperatur spontan auf etwa 40° heraufgeht ,Man lässt-dann 2 Stunden _ rtshexuJDer Überschuss des Diäthylamins wird bei gewöhnlicher Temperatur

0098 38/2142

BAD ORIGINAL

auaktistiallisieiten fgitstöff anä Msefeit iliit iiit

Bit lÄböil« t seigt ~wtKe&L€HÜeae a&eii tea feifalirea A». B, 0 UÄd Ii B ö3^ ■> · in Φ&ϊΐ Itispifelea §& bis 2f

inii; itoeii

009830/2142

EAD OBtQiNAL

4385 CB

4431 CB

- 32 TABS i Ir E 2

	CB	Methode	gelbliche Kristalle 1, Saares Maleat F^	ι ■	Eigenschaften	(Methanol) (Isopropanol)	5° (Zerse) (Äther).	(Äthanol)
Nr.	CB	B"	Beispiel 23 . F Farblose Kristalle k	= 244° = 203°	(Äthanol	(Äthylacetat)
4267	CB	B	Farblose Kristalle F,	= 222°	(Äthylacetat)	(Äthylacetat)
4268	CB	B.	Farblose Kristalle F,	= 240°	(Äthylacetat) .	(Äthylacetat)
4274	CB	A ·	Beispiel 22 j, Farblose Kristalle k	= 228°	(Äthylacetat)	(Äthylacetat)
4380	CB	A	Farblose Kristalle F^.	= 240°	= Ö05-20b~tAthylacetatJ	(Äthanol)
4379	CB	A	Farblose Kristalle F,	= 143-5	(Äthylacetat)
4458	CB	A	Farblose Kristalle ;Fk	= 176°	(Äthylacetat)
4402	CB	A	Farblose Kristalle F^.	= 204°	(Aceton)
4381	CB	A	Farblose Plättchen F^.	= 212°	^ 260° (Aceton)
4403	CB	B	Farblose Plättchen F,	= 187°	= 258°
4428	CB	B	Farblose Kristalle F^	= 207°
4280	CB	B	Gelbliche Kristalle F^.	= 211°
4281	CB	B	Beispiel 24 ™ Farblose Kristalle k	= 188°
4429	CB	C	Farblose Kristalle F^	= 208°
4434	CB	C	Farblose Kristalle F^ J
4433	CB	D	'Farblose Kristalle F,
4435		D
4430

D.

Beispiel 25 Farblose Kristalle

F, = 241 (Äthanol)

Beisßiel 26, Gelbe Kristalle

= 236° (Mikroplatin) (Methanol).

4432 CB

Gelbe Kristalle

= 246-8 (Isopropanol)

4.386 CB

Beispiel 27 Gelbe Kristalle

= 218° (Aceton)

4436 CB

Gelbe Kristalle

F_k = 212° (Äthylacetat)»

009836/2U2

■ -- Die verschiedenen !"erBindungen' wurden zur ii ihrer physdLalogisehen Wirkungen untersue&t* ■ A ) Yiirkung auf das zentrale

Die VerbindUEigien wurden mit

Je zehn Tieren flatten bzw« Mäusen) verabreicht * die ihre Wirksamkeit auf das zentrale Hervensystem zeigenden Prüfungen unterworfen wurden* Die Reaktionen der behandelten Tiergruppen wurden verglichen mit denen unbehandelter Gruppen«, ^

Die angewendeten PriMiiJ£g#ffc waren folgende:

— "Ziehmethode lffiau.se);> die die Entspannuiigswiriiung auf die que^geatreiften (willkMrli&hen)^; Muskeln aufzeigt,;

- Methode der rO;tierenden Stange ^ME&ee^* die die Wirkung auf &as. Sleio-hgewioht- aufzeigt..

-* Erf ors&hungsprofee |.l|ä:Use} _t} die sieh an die natKrliohe $Reugier der fc^us. wendiet·*: -

.-.- Spontane Aktographie (Miuse); und S;p;on<ta>ne l^wegliehkeit (Satte) t die die Wirkung der ^&täämdbmg&& auf die psycho-motörisehe Sp-hSre auf zeigt ilföuse haben normaierweise' eine sehr groiss© Be^iegliGhkeit:^ doiei Hatte dage— . bewegt sieh- wem&&-fern itoem\ Wias&m«,

BAD OBlQlNAL

1670535

- Streitbarkeit (Hatte)

Diese Probe besteht darin, Gruppen von zwei männlichen Hatten gegeneinander agressiv zu. machen durch Einwirkung des Durehschickens eines elektrischen Stromes regelbarer Spannung

durch den Käfigbodeju

- Elektroschock (Masse),

Durch Regelung der Spannung und Stärke des angewendeten Stro- m me3 lässt sich der Prozentsatz der behandelten und geschützten Tiere im Vergleich zu unbehandelten Tieren feststellen.

- Durch Pentetrazol induzierte Konvulsionen (Mäuse)· Das in der Dosierung von 100 - 125 rag/kg der Maus intraperitoneal injizierte Pentetrazol ruft heftige und tötliche konvulsivische "^Tisen hervor,denen durch Verbindungen mit antikonvulsivischer Wirksamkeit begegnet werden kann.

Die erhaltenen Resultate sind in einer Tabelle (Tabelle ™ 3yniedergelegt, in der die von dem Minuszeichen (—} begleiteten Zahlen die Inhibitions-Prozentsätze im Vergleich mit nichtbehandelten Tieren bedeuten; P bedeutet den Schatz in Prozenten. Die verabreichten Dosen sind in Milligram» pro Kilogramm Tier ausgedrückt;die Art der Verabreichung war in jedem 3?alle die orale Verabreichung.

Die Gesamt-Prüfung der Resultate zeigt,dass alle Verbindungen eine mehr oder weniger erhebliche Wirksamkeit auf das

Q0&&38/2U2

BAD ORIGINAL

Zentralnervensystem ausüben, jedoch bei mehr oder weniger hohen Dosen.

1.) In der Gruppe der Η-chlorierten Verbindungen übt der Stoff 4254 CB eine auffallende tnyorelaxante Wirkung aus; er bringt eine erhöhte Zahl von Tieren aus dem Gleichgewicht, von Dosen von 5 mg/kg per os an ,wie das zahlreiche neuroleptisch oder beruhigend wirkende Verbindungen tun. Er vermindert die spontane Aktivität der Maus und fuhrt zu einem auffälligen Desinteressement gegen die Umgebung (bei der Erforschungsprobe)· Auch besitzt diese Verbindung ausgesprochene antikonvulsivische Eigenschaften sowohl hinsichtlich des Elektroschocks wie hinsichtlich der durch Pentetrazol verursachten Konvulsionen.

Die Sttbstituierung durch eine Methylgruppe in R, (Stoff 4289 CB) ändert die Eigenschaften des Stoffes 4254 CB nicht wesentlich.

Die Ersetzung der Pheny!gruppe in E, durch eine Cyclohexylgruppe vermindert die Wirksamkeit bei den meisten der Proben und insbesondere bezüglich der antikonvulsivischen Eigenschaften.

2.) In der Gruppe der Verbindungen mit verlagertem Chlor bemerkt man eine allgemeine Herabainderung der Wirksamkeit bei allen Proben im Vergleich mit den Verbindungen unter l.)_#

009836/2142 BAD ORIGINAL'

5.) In der Gruppe der Verbindungen, die eine Doppelbindung in dem Substituenten R, in^-Stellung bezüglich des 5-Kohlenstoffatoms des Diazepinringes aufweisen,erscheint eine neue Tatsache, nämlich die Vorherrschaft der myorelaxanten Wirkung bezüglich der anderen Wirkungen, die einigermassen vermindert sind und insbesondere bezüglich der antikonvulsivischen 7/irkungjdie bei geringen Dosen praktisch Null ist.

L· Biese vorherrschende myorelaxants ¥/irkung gestattet es, diese Verbindungen für spezielle therapeutische Anwendungen vorzusehen, insbesondere für das Behandeln von Myalgien. Die Ersetzung des Chlors in R, durch eine Stickstoff-Gruppe verstärkt die ,v'irksamkeit. Die Einführung einer Methylgruppe in Rp scheint die Wirksamkeit in gewissem Messe zu vermehren.

Die Ersetzung der Cyclohexenylgrappe in R^ durch Cyclopentenyl vermindert dagegen die Wirksamkeit»

4«) In der Gruppe der in R^ aminierten Verbindungen ist die Wirksamkeit auf «las zentrale Nervensystem vermindert und die sedativen Eigenschaften und an^ikonviusivischen Eigenschaften sind geringer,

In dieser Reihe übt εHein der Stoff 4379 OB eine verhältnismässig markante myoi-elaxante Wirkung aus and wirkt auf die psychomotorischen Zentren unter Verminderung der spontanen Ortsveränderungen bei Mäusen, jedoch airr.er Beibehaltung der antikcavulsivischen Eigenschaft«

009836/2U2

BAD ORIGINAL

b e

	4265	s ψ / t'i	C-	© r? η rv	■.-.■"yb.ex'j.iiö	-ίο Ι	)	^-20	Pharmakodynamische	Spontane	'aphxe	O	Mengen sind in	D !	W	Wirkung	auf	tiWi	das Zentralnervensystem	bar- katte	0	lek±ror scnock	10	W	angegeben	5	ί	V	Erforaehung	I	-35
	" 7·'.''ν,'*'"*'*'		V ',.J Kj ?J «.j	Btange ._	-60	»10	-20	die		W		Spontane Ratte			mg/kg (oral		verabreicht)		0		25			10					-40
				Ti W		»40 ί	-20			O	ByeweKXichkeit	50	-63		D	W			50	P 20				P 80	D		> -50
			i >·■/ J J	"■■"-η 2,5							T								100	P 10	Pentretrazol		P 90
	4391			5		D				O	•			I	50	0		2,5		p 40			P 90	2,5
i \			* j -50 ί			-10			-4;					100	0		5		p 45		20		5	-45
i			ä -BO		-30												p 50		50		10	: -57
ϊ '■		!		-20					10	/n.s.					5	P 10		100	P 0		i -61
\ '		I				O		25	-80				10			50	P 0		-100
		!	2,5	O	20						50	0				100		5	-20
	it	I J	5								100	0				5		10	-16
I ι	'? 9 5		10					100	θ					P 10		10	0	50
t4289 I	J		20	O									59	P 20			0	100
t S I *	ΊΟ		10	O							50	0	75					5
	2Ü		25	O							100	0	100					10	0
	10		50	-30									5Ö	8			8
■, ,-!	25		100	! 5 5-20									100	0			0
	50			10									5	ρ 40			0	r-—150——	0
\	100		100	20									10	P 60			0	100	0
	■■;;„"·« SJU3B SiSH:			50				100	0				10	P 20			P 20		0
ASW \	•jOü											P 20			P 20		-18
t			50	100					50			0			0	50	-19
Ϊ			100						100			0			0	100	-29
'"""30"""""			20								0				5
100	-40													10
	„90	10											5
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O
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O		2,5
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\ „/Q		10
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«50
.^-öo :

£8600

Tabelle 3 (Portsetzung)

drehende Stenge

Spontane Autographic

Spontane Bevreglichkei Ratte

Streifbarkei
Ratte

Elektroschock

Pentetrazol

Errors chuni

ϊδΊΓ

426?

4268

j
50

«15 -15 -30

-55

—55

50
100

•30

20 -10 =30

20

10

g'K

50

•20 »xo

«10

40 •20 »15 -20

50

100

100

»50 »45

50
100

h.i

n.s.

10

50
100

50

σ ο

25

50

100

P 2Q
P 0
P 0

10

25

50

100

P P P P

25 50. 100

10
25
50

P IC
P IC
P IC
P IC

10

1OO

P P P P P

10 20 10 70 100

5 10

25 50

25
50

P IC

ρ :

10 25 50

P

P

P

P

25 50

10

25

P 0
P 0
P 40

10 25 50

P P P P

25 50

0
0

50
100

P 2C
P 2G

50 100

O O

50 100

50
100

P 1
P 20

50 100

0 0

50 100

100

50 100

0 0

100

SaBO

50

50 P XO 100

5Q 100

009836/2U2

B) AntientZündungswirkung.

Unter den Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen einige eine entzündungshemmende Wirkung, die bei den Stoffen 4425 CB und 4426 CB besonders ausgesprochen ist.

Die entzündungshemmende Wirkung der beiden Verbindungen wurde bei Ratten mittelst mehrerer Teste untersucht:

Watte-Granulom-Test«,

Veränderungen des Gewichtes der Thymusdrüse der Tiere

" * " « Nebennieren Carragheenin-Ödem der Pfote

Diese vier Untersuchungen wurden bei den gleichen Ratten angestellt im Vergleich mit einer Gruppe von unbehandelten Ratten und mit einer Gruppe von mit einem Vergleichsstoff, nämlich Hydrocortison-Acetat,behandelten Ratten.

Die beiden Verbindungen 4425 und 4426 CB wurden oral während fünf aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 250 mg/kg/Tag verabreicht. Die erste Behandlung wurde durchgeführt an dem Tage der Einpflanzung von Kügelchen von Watte unter die Haut der Ratten.

Das Hydrocortison wurde gleichfalls per os verabreicht, jedoch in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag.Die Vergleichsratten

0 098 36/2142

BADORtQINAL

erhielten das für die Produkte verwendete Lösungsmittel, nämlich Gum-Wasser von 5 #·

Am Tag der letzten Behandlung erhielten die Hatten eine Injektion von Carragheenin unter die Sehnenhaut der Sohle der rechten Hinterpfote. Die Pfoten wurden vor der Injektion des Carragheenins gemessen,dann drei und vierondzwanzig Stunden nachher.

Am auf die letzte Behandlung folgenden Tag wurden die Ratten getötet; die Nebennieren,die Thymusdrüsen und die um die Wattekügelchen gebildeten Granulome (nacfe Trocknung) wurden gewogen.

Die Hesultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst; ausgedrückt sind sie in Prozent bezüglich der Vergleichstiere. Die Betrachtung des Koeffizienten ^Mt" genügt um festzustellen, ob die Zahlen signifikant sind«

0 0 9-838/21 4 2

T A ii ii L L E

I

4426

Erhaltene

G-ranulom^ewicht

"t"

Thymusgewicht

If-I-Il

Gewicht

"t"

Carragheenin-Odem

2,87

24 St.

t

0,9

Yer'bxnüunp:

Hj'ir oc or 11"» &on.~>■,<:<. bat

&esamtmenge

ρ,IQQ der

1,44

p.lÖQ d»

υ

Nebennieren

0,81

" ' 3 St·

2ii2

P.190

-

Vergleichs tiere

5,09

Vergl.T·

0,15

p.100 d,

1,92

P.100] t

3,46

- 6,8

5,72

- 1,5

3,12

Verglt,

13,8

9SSSS

-19,4

isaessc

1»25 s/kg

- 20,8

BSSSSSSi

- 31

8,64

+ 3,4

:ssssss:

-52,2

+25,8

1S25 g/kg

- 23,4

- 62,2

-T-- »im ι ■ IUI

+ 8,2

-44,6

-40,4

O825 g/kg

5SSS SC SS SS SS !SSSSSIiS SS SSi SS

- 15,4

-56,6

ssssssassi

e_.

SSSSSS

cn ^i ο cn

ti-

Zusammenfassung:

Von den beiden Verbindungen scheint die Verbindung 4426 CB die aktivere.Sie inhibiert in starkem Masse die Bildung des Gramuloms. Sie bewirkt eine beachtliche ThymusverflUssigung. Die Vermehrung des Gewichtes der Nebennieren ist beinahe signifikant (die Wahrscheinlichkeit liegt zwischen 90 und 95 pro 100)· Die Verbindung verhindert die Entwicklung des Carragheenin-Ödems während der ersten drei Stunden.

Die Verbindung 4425 CB wirkt im gleichen Sinne, jedoch in sehr viel geringerem Masse; lediglich die Wirkung auf das Carragheenin-Ödem ist am Ende von drei Stunden signifikant.

Besonders wichtige Verbindungen sind - wie die G-esamtbetrachtung zeigt - die folgenden:

4*54	QB	Beispiel	1
4289	Il	η	2
4260	It	It	15
4261	Il	Il	19
4416	Il	η	16
4379		η	22
4425	It	It	11
4426	ti	It	14

Die Verbindung 4253 CB (Beispiel 4) ist von wesentlicher Bedeutung als wertvolles Zwischenprodukt.

00S836/2U2

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von l-Chlor-benzodi&zepinen der allgemeinen Formel:

   Il

   in der

   R₁ ein . Phenyl-Rest,ein Alkyl-Rest mit gerader oder verzv/eigter Kette, ein Aralkyl-Rest oder ein
   C.ycloalkyl-Rest,

   H_x V/asserstoff oder ein niederes Alkyl und

   R. ..asserstoff , ein Halogen, insbesondere Chlor,

   ein Alkyl-,Alkoxy-,Trifluormethyl- oder Nitro-Rest ist, der in einer der freien Stellungen des Benzol kerns, insbesondere in 7-Stellung sitzt,

   dadurch gekennzeichnet,da.^s ein isenzodiazepin der allgemeinen Formelϊ

   4
   N-

   009836/2U2

   mit einem Hypochlorit behandelt wird,

   2* Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mit einem Alkalihypochlorit behandelt wird,

   3· Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Gemisch von V/asser und einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Methylenchlorid, Λ durchgeführt wird.

   4» Verfahren gemäss Anspruch l,dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit einem organischen Hypochlorit, insbesondere tertiär-Butyl-hypochlorit,vorgenommen v/ird.

   5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Methylenchlorid durchgeführt wird.

   6« Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die .organische Schicht abgetrennt und das Lösungsmittel abgedampft wird·

   7* Verfahren zur Herstellung von Chlorbenzodiasepinen der allgemeinen Formel:

   009836/2142 BAD ORIGINAL

   ¹CH - R,

   in der

   Η« Wasserstoff oder Chlor , R, Wasserstoff oder ein niederer Alkyl-Rest, R, Wasserstoff , ein Halogen,insbesondere Chlor,

   ein Alkyl-,Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitro-Rest ist, der eine der freien Stellungen des Benzolkerns,

   insbesondere die 7-Stellung einnimmt,

   eja
   Rc und Rg je Wasserstoff oder Chlor oder ein/ niederen.

   aliphatischen Rest oder Aralkyl,oder
   Er und Rg zusammen einen Cycloalkyl-Rest darstellen,

   dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Chlor-benzodiazepin der allgemeinen Formel:

   009836/2142

   BAD ORIGINAL

   CH - R,

   in einem Lösungsmittel,das kein primärer oder sekundärer

   Äthylacetat Alkohol ist, insbesondere in IsopropyläthefYoder tertiär-Butylalkohol sum Sieden erhitzt wird.

   8_# Verfahren zur Herstellung von" Benzodiazepinen der allgemeinen Formel:

   CH - R,

   in der R Wasserstoff, Chlor oder Alkyl und

   Y ein aliphatischer Rest, ein Aryl-aliphatischer Rest, dessen aliphatischer Teil mindestens zwei Kohlenstoffatome enthält, oder ein cycloaliphatischer Rest ist, der eine Doppelbindung in ^(-Stellung, bezogen auf das Kohlenstoffatom des Diasepin-Ringea, an den Y gebunden ist, besitzt.

   009836/2U2

   dadurch gekennzeichnet,dass zur Erhaltung von Benzodiazepinen _r in denen E=H ist, ein Chlordiazepin der allgemeinen Formel:

   E,

   - R,

   Η Γ

   h ei

   mit Lithiumcarbonat in Gegenwart von Lithiumhalogenid in Dimethylformamid erhitzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einem Alkylierungsmittel behandelt wird»

   9· Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen k Formel:

   in der

   IU und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Rf. und R^ die oben angerebenen Bedeutungen mit der

   Ausnahme des Chlor besitzen, und 0 09836/2142

   Am der Rest eines primären aliphatischen oder araliphatischen Amins , oder von Dimethylamin oder eines Cyeloamins,wie zum Beispiel Pyrrolidin,Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, oder N-Hydroxyäthyl-piperazin und seiner Ester oder Ä'ther-Derivate ist , dadurch gekennzeichnet, dass Chlorbenzodiazepi-i ne der allgemeinen Formel:

   mit einem primären aliphatischen oder araliphatischen Amin im Überschuss oder mit Dimethylamin oder mit einem Cycloamin,wie zum Beispiel Pyrrolidin,Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin, N-Hydroxyäthylpiperazin oder ihren Ester- oder Äther-Derivaten behandelt wird»

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelj

   009836/2U2 BAD ORIGINAL

   in der A eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen niederen aliphatischen Rest darstellt, dadnroh gekennzeichnet,dass Verbindungen der allgemeinen Formel:

   bei denen R,- und Rg eine Cycloalkyl-G-ruppe mit dem Kohlenstoffatom,an das sie gebunden sind,darstellen, mittelst eines Aralkylamine mit mindestens ^pwe:^r. Kohlenstoffatomen in ,jeder Alky!kette beLi. -'fielt wer

   009838/2142

   BAD ORIGINAL

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, der allgemeinen Formel:

   ·» C

   - N

   'GH

   -Π

   in der B Wasserstoff oder ein nliphatisches niederes Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chlorbenzodiazepin der allgemeinen Formel-

   Gi*-

   in der R_c ftilor und R₁- Wasserstoff oder ein niederes

   D D

   Alkyl ist, mit einem Amin , insbesondere Pyrrolidin, behandelt v/ird»

   009836/2142

   • Sr

   12· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

   in der R^ und R. die oben angegebene Bedeutung und Rc und Rg Wasserstoff, einen aliphatischen niederen Rest oder einen 4ralkyl-Rest oder zusammen einen Cycloalkyl-Rest darstellen, dadurch gekennzeichnet,dass Chlorbenzodiazepine der allgemeinen Formel:

   in der weder Bc noch Rg Chlor sind, mittelst eines Alkalicyanide behandelt werden«

   009836/2142